Производство стерильных лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Принципы

К производству стерильных ЛС предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

Примечание. Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах CEN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).

2. Общие положения

1. Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2. Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).

Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);

- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но Персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Чистые зоны при производстве стерильных лс подразделяются:

А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха.

В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.



3. Классификация чистых помещений и чистых зон при производстве стерильных лекарственных форм. Н Д

Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

1) 1 класс чистоты А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с (рекомендуемое значение).

2) 2 класс чистоты В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

3) 3 и 4 классы чистоты С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции

4. Что представляет собой изолирующая технология при производстве стерильных лекарственных форм

1) Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды.

Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие должны быть сконструированы т.о., чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха.

Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.

2) Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

3) Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды необходимо контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты D.

4) Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, в частности, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

5) Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов «перчатки -- рукава».

5. Что собой представляет технология «выдувание - наполнение - герметизация» при производстве стерильных лекарственных форм

(26) Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" - устройство спец.конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено и в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне класса D.

(27) Учитывая особенности указанной технологии, необходимо обращать особое внимание на:

конструкцию и квалификацию оборудования; валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте"; пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;

обучение операторов и их одежду; действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

6. Продукты подлежащие финишной стерилизации

ГОСТ ISO 11607-2011

Упаковка для медицинских изделий, подлежащих финишной стерилизации. Общие требования

· Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне C

· Существует 2 типа технологии производства инъекционных растворов:

- с финишной стерилизацией (как правило, термический способ). Это производство инъекционных растворов в ампулах и инфузионных растворов в бутылках;

· Производство препаратов с финишной стерилизацией.

Технология получения препаратов для инъекций, которые подвергаются финишной стерилизации состоит из следующих основных стадий:

Подготовка стерильного сжатого воздуха;

Подготовка оборудования к работе;

Подготовка помещения, соответствующего класса чистоты;

Подготовка персонала к работе;

Подготовка вспомогательных материалов;

Приготовление раствора;

Фильтрация раствора;

Дозирование и укупорка;

Стерилизация;

Упаковка, маркировка;

Стандартизация;

Хранение.

Подготовка компонентов и средств должна производиться, по крайней мере, в зоне класса D с тем, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При существовании повышенного риска контаминации микроорганизмами подготовка должна производиться в окружающей среде класса С, например:

- продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов;

- должен храниться в течение длительного времени до стерилизации;

- его необходимо изготавливать в открытых сосудах.

Наполнение продукцией перед окончательной стерилизацией должно производиться по крайней мере в окружающей среде класса С.

В случае, когда продукт подвергается повышенному риску от окружающей среды, наполнение должно производиться в зоне класса А, имеющей окружающую среду по крайней мере класса С, например:

- если операции наполнения проходят медленно;

- контейнеры имеют широкое горло;

- контейнеры необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации.

Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед стерилизацией на завершающей стадии, необходимо, как правило, осуществлять в окружающей среде класса С.

7. Характеристика асептического производства

Асептическое производство - асептическое изготовление медицинских изделий в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение материалами, воздухом, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загрязнение микроорганизмами и механическими частицами не выходило за установленные пределы.

Асептическое производство требует:

1. Предварительной стерилизации всех частей или компонентов продукции, которые находятся в прямом контакте с продуктом, упаковываемым в асептических условиях.

2. Продукт производится в контролируемой окружающей среде, в которой загрязнение частицами и микроорганизмами не должно превышать определенных уровней и участие человека сведено до минимума.

3. В производстве используются валидированные системы, персонал, обученный соответствующим образом, контролируемые окружающие среды и полностью документированные технологические процессы.

При асептическом производстве учитывают следующие основные факторы:

a) обучение персонала;

b) планировочные решения и характеристики здания, помещений, оборудования;

c) программу контроля загрязнений частицами и микроорганизмами;

d) системы подготовки воды, пара, воздуха и других технологических газов;

e) описание технологических операций и инструкции по их выполнению, включая персонал, материалы, потоки материалов, подготовку растворов и соответствующие критерии приемки;

f) использование и валидацию процессов стерилизации, включая методы дезинфекции;

g) методы валидации и требования к имитаторам наполнения и системам контейнер/укупорка;

h) эксплуатационные инструкции по критериям приемки, исследовательские отчеты и решения по выпуску/отзыву продукта.

ЛФ, изготавливаемые в асептических условиях: инъекции, инфузии, глазные ЛФ, ЛФ для лечения ожогов, ран, ЛФ для новорожденных, ЛФ с антибиотиками, импланты.

8. Требования к персоналу асептического производства

1. Минимум персонала.

2. Регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы по гигиене и микробиологии

3. Вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, допускается только в случае, если персонал соблюдает установленные процедуры в отношении входа.

4. Обязательное выполнение требований к личной гигиене. Должен быть человек, который контролирует персонал, который может стать источником контаминации.

5. Запрещено носить часы и украшения, использовать косметику в чистых зонах.

6. Переодеваться и мыться в соответствии с ТИ.

7. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны.

* Класс D- волосы, борода и усы (при наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы.

* Класс C: волосы, борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы.

* Класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии), и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску. Также необходимо носить простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела.

8. Запрещен вход в уличной одежде в чистые зоны и комнаты, ведущие в зоны В,С.

9. Одежду для чистых помещений необходимо очищать в соответствии с инструкций.

Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять каждую смену.



9. Требования к помещениям асептического производства

* Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным кол-вом выступающих частей. Должны быть непроницаемы для жидкостей и легкодоступны для мытья и обработки дезинфицирующими средствами

* Не должно быть деревянных поверхностей

* Стыки между стенами и потолком должны быть закругленной формы

* Подвесные потолки и фильтры должны быть герметизированы

* Между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства

* Вход персонала в чистые помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы

. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом

* Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 - 15 Па

* Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, в т.ч.патогенных, высокотоксичных, радиоактивных ит.д.

* Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.

* Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта,

Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции

* Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной между ними необходимо установить датчики перепада давления.

10. Требования к оборудованию асептического производства

(56) Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую класса A или B от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера

(57) Оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания рекомендуется проектировать т.o., чтобы работы с оборудованием, его ТО и ремонт можно было проводить снаружи

(58) Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и (или) простерилизована

(59) Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества.

Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов,

(60) Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию, а на их повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение лицом, имеющим соответствующие полномочия.

11. Требования к технологическому процессу асептического производства

Приложение N 1 к Правилам надлежащей производственной полномочи

XIII. Технологический процесс (сокр.)

71. На всех стадиях производства необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

72. Производство ЛС микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других ЛС, не допускается.

73. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).

74. Моделирование процесса должно точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии.

75. Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов.

Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

76. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом подлежат применению следующие нормы:

а) если наполняли менее 5000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы;

б) если наполняли от 5000 до 10000 единиц продукции, то: 1 контаминированная единица - расследования причин и повторной фасовки питательных сред; 2 контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация;

в) если наполняли свыше 10000 единиц, то: 1 контаминированная единица - для расследования причин; 2 контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация.

77. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что должно быть расследовано. (значительной микробной контаминации - рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний )

78. Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риск для технологических процессов.

79. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и в необходимых случаях на эндотоксины (документирование резульиспытани

80. В чистых зонах деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение должно быть размеренным и контролируемым. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими (с учетом свойств используемой одежды).

81. Микробная контаминация исходного сырья и материалов должна быть минимальной. (Спецификации -требования к микробиологической чистоте)

82. Минимум наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волоодежд

83. Необходимо принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.

84. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними необходимо обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

85. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

86. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным (вид продукции - максимально допустимое время-учет состава порядка хранения).

87. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. (рабочие границы контаминации перед стерилизацией) (Уровень микробной контаминации - для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации) (При необходимости должен осуществляться контроль уровня эндотоксинов)

88. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

89. Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при валидации (регулярно повторять в соответствии с планом, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании).

12. требования к процессу стерилизации асептического производства

Стерилизация - процесс умерщвления на изделиях или в изделиях или удаление из объекта микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития, включая споры (термические и химические методы и средства).

Помещения асептического блока должны размещаться в изолированном отсеке и исключать перекрещивание "чистых" и "грязных" потоков. Асептический блок должен иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами.

Для дезинфекции воздуха и различных поверхностей в асептических помещениях устанавливают бактерицидные лампы (стационарные и передвижные облучатели) с открытыми или экранированными лампами.

Уборку помещений асептического блока (полов и оборудования) проводят не реже одного раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств. Один раз в неделю проводят генеральную уборку, по возможности с освобождением от оборудования.

Необходимо строго соблюдать последовательность стадий при уборке асептического блока. Начинать следует с асептической. Вначале моют стены и двери от потолка к полу. Движения должны быть плавными, обязательно сверху вниз. Затем моют и дезинфицируют стационарное оборудование и, в последнюю очередь, полы. Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, предварительно обрабатывают дезинфицирующим раствором. Для уборки и дезинфекции поверхностей рекомендуются поролоновые губки, салфетки с заделанными краями из неволокнистых материалов. Для протирки полов можно использовать тряпки с заделанными краями из суровых тканей.

13. Требования к термической стерилизации асептического производства

Каждыи? цикл должен быть записан в виде диаграммы в координатах «время-температура» в достаточно большом масштабе или быть зарегистрирован с необходимой точностью с применением другого оборудования. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, должно быть определено во время валидации и проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерении?. Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимои? температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемои? загрузки.

После завершения высокотемпературнои? фазы цикла должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованнои? загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукциеи?, должны быть простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

14. Стерилизация паром (влажное тепло)

При стерилизации влажным теплом или паром необходимо контролировать температуру и давление. Средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устрои?ств. Автоматические системы управления и контроля должны гарантировать соответствие требованиям к критическому процессу (пройти валидацию). Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться и находиться под надзором оператора. Показания независимого датчика температуры необходимо постоянно сверять с данными диаграммы. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этои? точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, необходимо регулярно проводить проверки камеры на герметичность.

Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающии? воздух и пар, но предотвращающии? повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частеи? загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

Должен использоваться пар надлежащего качества, не содержащии? такого количества примесеи?, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

Сухожаровая стерилизация. (Сухое тепло)

При сухожаровои? стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любои? поступающии? внутрь воздух должен проходить через НЕРА-фильтр. Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то необходимо проводить проверку на наличие эндотоксинов.

15. Требования к использованию радиационной стерилизации при производстве стерильных лекарственных форм

Приказ 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» Приложение 1, ГОСТ 52249-2009 «Правила производства и контроля качества ЛС» Приложение 1.

105. (98) Используется для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. При отсутствии вредного влияние ионизирующего излучения на продукцию.

106. (99) Измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения при стерилизации (с помощью дозиметров). Располагать дозиметры таким образом, чтобы они были во всех местах, которые подвергаются стерилизации.

107. (100) Дополнительный контроль с помощью биологические индикаторы.

108. (101) Учитывать влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции при стерилизации.

109. (102) На упаковки наносить чувствительные к излучению цветовые индикаторы, чтобы предотвратить перепутывание облученные и необлученные материалы.



16. Требования к стерилизации оксидом этилена при производстве стерильных лекарственных форм

Приказ 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» Приложение 1, ГОСТ 52249-2009 «Правила производства и контроля качества ЛС» Приложение 1.

111. (104) Проводится тогда, когда невозможно использование другого способа. При отсутствии повреждающего влияния на продукцию. При проведении дегазации, после которой количество остаточного газа находится в допустимых пределах.

113. (106) Определенная влажность и температура материалов перед стерилизацией.

114. (107) Контроль с помощью биологических индикаторов, которые равномерно распределены по всей загрузке.

115. (108) Для каждого цикла стерилизации оформляются записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Регистрация температуры и давления во время стерилизации (эти данные вносятся в досье на серию готовой продукции).

116. (109) После стерилизации материалы хранить в условиях вентиляции для удаления остаточного газа и продуктов реакции до нормы.

17. Требования к завершающей операции по приготовлению стерильной продукции

Из ГОСТ Р 52249-2009 GMP Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств - Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции

116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне A до их полного укупоривания пробкой.

117. Единицы продукции должны укупориваться аттестованным методом. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами.

118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше.

119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество нежизнеспособных частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха (местными отсосами).

120. Установка и обжим колпачков могут проводиться как часть асептического процесса с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной A до границы асептической зоны. Затем укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне A, до обжима колпачка.

121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму возможность внесения микробных загрязнений.

122. Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.

123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.

124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.

18. Требования к контролю качества при производстве стерильных лф

(GMP, Приказ №916, ГОСТ 52249-2009)

Изготовление стерильных ЛФ должно производиться в “чистых” помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического процесса класс чистоты строго регламентируется.

Все чистые помещения в зависимости от содержания микроорганизмов и механических частиц подразделяются на 4 класса чистоты (A, B, C, D).

Класс чистоты помещения - степень чистоты воздуха, характеризуемая содержанием механических частиц определенного размера и микробных частиц в 1 м3 воздуха.

1-й класс чистоты А достигается установкой в помещениях 2-го класса «чистых» камер - локальных чистых зон с подачей ламинарного потока стерильного чистого воздуха (ламинарные боксы). В этих помещениях проводят асептическое приготовление растворов, розлив стерильных растворов, укупорку флаконов, выгрузку стерильных флаконов, пробок и другие операции, требующие особой чистоты воздуха.

2-й и 3-й классы чистоты В, С обеспечиваются стерильной приточной вентиляцией, увеличением кратности воздухообмена, специальной санитарной подготовкой помещения, оборудования и персонала, применением бактерицидных ламп, установкой рециркуляционных очистителей воздуха.

Общие требования

Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Необходимо проводить текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.

Требования к производственным помещениям

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования. Эти помещения должны быть:

* без деревянных поверхностей;

* стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы;

* подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы;

* между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства;

* вход персонала в "чистые" помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы.

* Система вентиляции должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемый диапазон). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.

* Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции

Требования к оборудованию

- его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла;

* доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

* оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

* должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:

* влажная уборка;

* дезинфекция;

* УФ-облучение.

Персонал

Следующий источник загрязнения лекарственных средств - персонал. ОСТ 42-510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала "чистых" помещений, например:

* ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;

* не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;

* не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;

* избегать разговоров на посторонние темы и т.д.

* головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

Технологический_процесс

На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.

Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть проведены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.

Стерилизация

Объекты стерилизации: воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт.

В условиях промышленного производствах и в аптеках используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением.

УРОВЕНЬ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ (УОС)

Для методов стерилизации по возможности указывают «уровень обеспечения стерильности» (УОС). Невозможно гарантировать или доказать что:

* Стерильность достигнута для каждой единицы продукции в серии.

* Количество микроорганизмов при стерилизации снижается по экспоненциальному закону, следовательно, всегда существует статистическая вероятность выживания микроорганизма в процессе стерилизации.

* В каждом конкретном случае вероятность выживания определяется количеством, видом и устойчивостью микроорганизмов, а также средой, в которой микроорганизмы находятся в процессе стерилизации.

УОС процесса стерилизации - это степень гарантии, с которой процесс обеспечивает стерильность всех единиц продукции в серии. Для конкретного процесса УОС определяется как вероятность наличия нестерильной единицы в серии. УОС процесса стерилизации для конкретного продукта устанавливают в процессе валидации.

19. Общие положения производства медицинских газов

медицинский стерильный лекарственный стерилизация

1. Приложение 6 (916 приказ) регулирует производство газов как фармацевтических субстанций и производство газов для медицинского применения.

3. Приложение 6 не распространяется на получение и обращение медицинских газов в медицинских организациях (если это не промышленное производство).

4. Разграничение между производством фарм субстанций и производством лекарственных препаратов определяется в регистрационном досье.

5. Стадии производства и очистки газов относятся к производству фарм субстанций.

6. Газы относятся к лекарственным препаратам с момента первого сохранения газа, предназначенного для такого использования.

7. В случае непрерывного процесса (где невозможно промежуточное хранение газа), этот процесс рассматривают как производство лекарственных препаратов.

8. Газы могут быть произведены путем химического синтеза или из натуральных источников (путем очистки)

9. Требования к исходному сырью для фарм субстанций не применимы к производству газов методом разделения воздуха (но производитель гарантирует, что качество используемого воздуха соответствует установленному)

10. Требования к непрерывному изучению стабильности газов как фармацевтических субстанций, осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности или даты повторного контроля, не применяются в случае, если для первичного изучения стабильности были использованы данные, содержащиеся в научной литературе;

11. Требования к контрольным и архивным образцам не применяются к газам как фармсубстанциям

12. Производитель должен проводить постоянный мониторинг качества газов, производимых непрерывным методом. Результаты необходимо хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций.

13. Условия транспортировки и доставки нерасфасованных газов как фармацевтических субстанций должны соответствовать требованиям, установленным для медицинских газов.

14. Операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как фарм субстанциями необходимо проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов.

15. Производство осуществляется в закрытом оборудовании (риск контаминации при этом минимальный).

16. Существует риск контаминации или перекрестной контаминации другими газами при повторном использовании емкостей.

16. Требования, применяемые к баллонам, распространяются и на группы баллонов (за исключением случаев хранения и транспортировки в специальных контейнерах).

Примечание - Требования промышленной безопасности приведены в других НД.

20. Требования к персоналу и помещениям при производстве медицинских газов

Требования к персоналу

12. (5) Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти обучение по организации производства и контроля качества лекарственных средств применительно к данному виду продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность лекарственных препаратов в виде медицинских газов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, также должны пройти соответствующее обучение.

13. (6) Персонал привлекаемых по договору исполнителей, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, персонал, осуществляющий техническое обслуживание баллонов или клапанов), должен пройти соответствующее обучение.

Требования к помещениям

14. (7) Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами и переносными криогенными емкостями между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускается контроль, подготовка, наполнение и хранение медицинских и немедицинских газов, если требования к немедицинским газам соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции с немедицинскими газами осуществляются в соответствии с требованиями настоящих Правил.

15. (8) Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения риска перепутывания. Планировка помещений должна обеспечивать:

а) (a) отдельные маркированные зоны для различных газов;

б) (b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, а также баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, находящихся на разных стадиях производства (например, "ожидает контроля", "ожидает наполнения", "карантин", "разрешен", "забракован", "готов к отправке").

16. Способы разделения зависят от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть зоны с разметками на полу, перегородки, барьеры, обозначения.

17. (9) Пустые баллоны и (или) переносные криогенные емкости после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, отвечающем условиям их использования.

18. (10) Производитель должен обеспечивать особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания).

21. Требования к оборудованию при производстве медицинских газов

По приказу МинПромТорга 916, приложение 6

1. Оборудование спроектировано, так что каждый газ наполняется в соответсвующий контейнер. Не должно быть соединений между трубопроводами, по которым проходят различные газы. Если такие соединения необходимы( оборудование для наполнения смесями газов), производитель должен провести соответствующую квалификацию для гарантии что отсутсвует перекрёстная контаминация разными газами.

2. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены только для одного вида газа определенного качества. Мед газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и не медицинские газы, при условии что качество последних эквивалентно качеству мед газов. Оформляется документально и осуществляется процедура управления рисками.

3. Производитель должен иметь коллекторы наполнения, предназначенные для одного медицинского газа или для определенной смеси.

4. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиятт на качество медицинских газов. производитель должен разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания, сопровождающихся разгерметизацией систем. Производитель должен гарантировать, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до его выпуска. Производитель должен хранить записи о проведенных работах.

5. Общая система распределения газа с коллекторами медицинского и немедицинского назначения допускается лишь при наличии валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую.

22.Требования к документации при производстве медицинских газов

Документация

Приказ Министерства промышленности и торговли от 14 июня 2013 г. № 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств"

25. (17) Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов (переносных криогенных емкостей), должны позволять проследить информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения для каждого наполненного баллона.

26. Досье на серию должно содержать следующую информацию (если это применимо):

а) (а) наименование продукции;

б) (b) номер серии;

в) (с) дату и время проведения операции по наполнению;

г) (d) персонал, выполнявший основные стадии процесса (например, очистку линий, приемку материалов, подготовку линий наполнения, проведение наполнения);

д) (е) ссылку на номер(а) серии(ий) газа(ов), который использовался для операций по наполнению согласно пункту 32 настоящего Приложения, включая его статус (разрешение к наполнению);

е) (f) используемое оборудование (например, коллектор наполнения);

ж) (g) количество баллонов и (или) переносных криогенных емкостей до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем;

з) (h) операции, выполненные до наполнения (пункт 41 настоящего Приложения);

и) (i) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях;

к) (j) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны и (или) переносные криогенные емкости были наполнены;

л) (k) образец этикетки серии;

м) (l) спецификацию лекарственного средства и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);

н) (m) количество забракованных баллонов и (или) переносных криогенных емкостей с приведением их индивидуальных идентификационных данных и причины забраковки;

о) (n) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

п) (о) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с проставленными датой и подписью.

27. (18) Производитель должен хранить досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских организациях. Досье должно включать следующую информацию (если это применимо):

а) (а) наименование продукции;

б) (b) номер серии;

в) (с) ссылку на идентификационный номер емкости (цистерны), в которой серия разрешена к реализации;

г) (d) дату и время операции по наполнению;

д) (е) персонал, выполнивший наполнение емкости (цистерны);

е) (f) информацию о емкости (цистерне), из которой производилось наполнение, информация о газе, использовавшемся для наполнения;

ж) (g) сведения обо всех существенных деталях наполнения;

з) (h) спецификацию на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);

и) (i) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

к) (j) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с проставленными датой и подписью.

28. Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования к содержанию указанного досье, такие требования должны соблюдаться.

23. Требования к производству нерасфасованной продукции (балк-продукта)

Приложение 6. Производство медицинских газов

5.2 Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)

5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с проведением последующей очистки (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства.

5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям.

5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность.

5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат аттестации (испытаниям) в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами аттестации (испытаний).

5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.

5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы.

5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.

5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.

5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.

5.2.10 Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, в т.ч. проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с инструкциями, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством.