Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний

Сильвия Марели

Ингибиторы протонной помпы широко применяются для лечения кислотозависимых заболеваний. Рабепразол является мощным и необратимым ингибитором Н+/ К+-АТФ-азы (т.е. протонного насоса), и он показан для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома Золлингера-Эллисона, язв двенадцатиперстной кишки и желудка, а также в сочетании с антибиотиками с целью эрадикации Helicobacter pylori. По результатам оценки фармакокинетики и фармакодинамики рабепразол обеспечивает выраженное подавление кислотности, начиная с первого приема, и его эффект сохраняется при многократном применении. Это приводит к более быстрому уменьшению симптомов у пациентов, что особенно удобно при долговременной поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с приемом препарата «по требованию». Вследствие преимущественно неферментативного метаболизма, рабепразол обладает низким потенциалом межлекарственных взаимодействий. Целью этой статьи является предоставление новых данных об эффективности и безопасности рабепразола при лечении кислотозависимых заболеваний в сравнении с предшествующим обзором от 2008 года.

Ключевые термины: кислотозависимые заболевания; секреция кислоты; гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь; эрадикация Helicobacter pylory; пептическая язва; ингибиторы протонной помпы; рабепразол; синдром Золлингера-Эллисона

Секреция желудочной кислоты является сложным процессом, на который влияют нервная и гуморальная системы. Стимуляция протонной помпы (Н+/ К+-АТФ-азы) в париетальных клетках желудка представляет собой заключительный этап секреции кислоты. Один из классов препаратов, ингибиторы протонной помпы (ИПП) блокирует данный фермент, таким образом, они стали препаратами выбора для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на снижение распространенности Helicobacter pylory в популяции стран запада, продолжается рост числа пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, в частности с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Следует также отметить, что это хронические рецидивирующие заболевания, и большинству больных требуется длительная поддерживающая терапия. Рабепразол относится к ИПП второго поколения. Данный препарат в результате ковалентного (необратимого) связывания с помпой инактивирует ее, приводя к быстрому и стойкому ингибированию образования желудочной кислоты с повышением рН в желудке [1,2]. Рабепразол используется для лечения эрозивной или язвенной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ), а также для эрадикации Н. pylory. Вследствие различий в параметрах фармакокинетики и фармакодинамики, рабепразол может обладать рядом преимуществ с клинической точки зрения в сравнении с другими, более старыми ИПП. В этом обзоре будут представлены новые сведения по фармакологическому и клиническому профилю рабепразола.

Обзор ситуации на рынке

На протяжении двух предшествующих десятилетий наблюдалось увеличение заболеваемости ГЭРБ на 5% в год [3]. Это заболевание значительно ухудшает качество жизни, им страдают пациенты трудоспособного возраста, и поэтому оно связано со значительными денежными затратами, вызванными снижением производительности труда и использованием медицинских ресурсов [4]. Значительная взаимосвязь с уменьшением продуктивности работы наблюдается для тяжести симптомов и ночной изжоги, в особенности если они нарушают сон [5, 6].

ИПП являются основой лекарственной терапии ГЭРБ, поскольку они представляют собой наиболее эффективные лекарственные препараты, снижающие секрецию кислоты. Таким образом, они являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов на рынке. В США тратится более 10 миллиардов долларов в год на ИПП; также этот класс представляет собой большую часть препаратов для лечения желудочно-кишечных заболеваний на рынке. С 1999 года в США удвоилось количество рецептов на ИПП в год [7]. После появления омепразола в 1989 году, в продажу в ЕС поступили и другие ИПП, например, лансопразол (1996 год), пантопразол (1997 год), рабепразол (1998 год) и эзомепразол (S-энантиомер омепразола) (2001 год).

Фармакокинетические и фармакодинамические различия между ИПП сказываются на скорости и степени кислотосупресии, что, в свою очередь, отражается на их клинической эффективности [8].

Вводная информация по препарату

Рабепразол имеется в продаже в различных странах мира под торговыми наименованиями Pariet / Париет®, Aciphex / Ацифекс® и Alfence / Алфенс® (Eisai Ltd, Хертфордшир, Великобритания; Janssen Pharmaceutocals Inc., Нью-Джерси, США). В Европе он появился с 1998 года (в Италии с 1999 года) в виде покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток с двумя дозировками: таблетки рабепразола натрия 10 мг (содержащие 9,42 мг рабепразола в виде свободной кислоты) и таблетки рабепразола натрия 20 мг (содержащие 18,85 мг рабепразола в виде свободной кислоты).

Это мощный необратимый ингибитор Н+/ К+-АТФ-азы (протонной помпы), и в Евросоюзе он применяется для лечения взрослых пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. Он показан для лечения язвы двенадцатиперстной кишки в активную фазу, доброкачественной язвы желудка, эрозивной или язвенной формы ГЭРБ, сопровождающейся симптоматикой НЭРБ, длительной терапии ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, включая СЗЭ. Он также показан для эрадикации Н. pylori (в сочетании с антибиотиками).

По результатам оценки фармакокинетики и фармакодинамики рабепразол обеспечивает выраженное подавление секреции соляной кислоты в желудке с первого приема, данный эффект сохраняется при многократном применении. Это обеспечивает более быстрое облегчение симптоматики у пациентов, что может быть удобно для применения «по требованию» (быстрое развитие действия, длительный эффект и хороший профиль безопасности с минимальным межлекарственным взаимодействием).

Биохимические и фармакологические свойства

Рабепразол натрия представляет собой натриевую соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]-метил] сульфинил]-1Н-бензимидазола (молекулярная формула C₁₈H₂₀N₃NaO₃S). Его структурная формула приведена на рисунке 1.

Рис. 1. Строение молекулы рабепразола натрия

Это белый или слегка желтоватый порошок с молекулярной массой 381,43 Да. Это рацемат (по хиральному сульфоксидному остатку), слабое основание, нестабильное при кислых значениях рН и в условиях повышенной влажности.

ИПП представляют собой пролекарства, которые превращаются в активные препараты в результате нескольких этапов. В начале препарат концентрируется в секреторных канальцах париетальных клеток желудка, где они преобразуются в активную сульфенамидную форму за счет протонирования и последующей спонтанной перестройки. Далее данное сульфенамидное соединение способно ковалентно связываться с выходящими на поверхность цистеиновыми остатками (дисульфидными связями) протонной помпы желудка, вызывая необратимое ингибирование данного белка. Протонные помпы за пределами желудка, например, в лизосомах, не содержат цистеиновых остатков на накапливающей кислоту стороне; ИПП не ингибируют секрецию протонов такими белками.

Скорость ингибирования Н+/К+-АТФ-азы под действием ИПП зависит от его способности к накоплению в секреторных канальцах, а также к протонированию по пиридиновому азоту (в некоторой степени это функция рКа 1, рН, при которой количество неактивных непротонированных форм и активных протонированных форм равно, другими словами, относительная кислотная стабильность) [9]. В зависимости от различных радикалов в двух циклических структурах, пять имеющихся на рынке ИПП различаются по своей кислотной стабильности (таблица 1).

Таблица 1. Значения рКа имеющихся на рынке ингибиторов протонного насоса

Например, пантопразол, вследствие наличия дифторметоксильного радикала в бензимидазольном кольце, обладает минимальным значением рКа 1, что, вероятно, является причиной его более медленной активации и ингибирования активности АТФ-азы [1]. Рабепразол обладает максимальным значением pKal (?5,0), что обеспечивая возможность более быстрого преобразования в сульфенамид, может объяснить более высокое накопление рабепразола в канальцах (в 10 выше в сравнении с омепразолом), даже в слабокислой среде старых париетальных клеток, более быстрое и стойкое ингибирование секреции кислоты (в течение 5 минут рабепразол ингибирует 100% протонных насосов) и более высокую клиническую активность, определяемую по комплексной оценке дозозависимых эффектов в отношении внутрижелудочного рН [1, 2, 10-12].

Кроме того, более высокие значения рКа 1 рабепразола обладают особенно высокой значимостью при многократном приеме ИПП: в этой ситуации значения внутрижелудочного рН меняются с сильно- на слабокислые, тем не менее, рабепразол по-прежнему более эффективно преобразуется в свою активную форму по сравнению с другими ИПП.

ФК, ФД и метаболизм

Рабепразол выпускают в виде пероральной, покрытой кишечнорастворимой оболочкой лекарственной формы, поскольку ИПП нестабильны в кислой среде. Этот препарат характеризуется быстрой абсорбцией, время достижения максимальной концентрации в плазме после однократного приема составляет примерно 3,5 часа. При оценке диапазона доз от 10 до 80 мг наблюдалось линейное увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой, что указывает на ненасыщаемый метаболизм первого прохождения через печень. После перорального приема таблетированной формы рабепразола 20 мг, биодоступность составляет примерно 52% (в сравнении с внутривенным введением) и, при многократном приеме, в отличие от других ИПП, не наблюдается увеличения данного показателя (например, это касается омепразола/ эзомепразола, сульфоновый метаболит которого ингибирует активность CYP2C19). На фармакокинетику данного препарата не влияет совместное применение антацидных средств и пищи. В плазме 97% рабепразола связано с белками, и его период полувыведения из плазмы (t) равен примерно 1 часу. Практически 90% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде конъюгата с меркаптуровой кислотой и карбоновой кислоты, 10% от дозы выводится с фекалиями. В особых популяциях, например, у пожилых пациентов, подростков в возрасте от 12 до 16 лет, при терминальной стадии почечной недостаточности и при хроническом компенсированном циррозе от легкой до умеренной степени тяжести, коррекция дозы не требуется, поскольку в этих популяциях не наблюдалось клинически значимого накопления препарата [13,16]. По своему метаболизму рабепразол отличается от других ИПП, поскольку его преобразование происходит преимущественно путем неферментативного восстановления в тиоэфирный метаболит без значимого влияния CYP3A4 и CYP2C19 (Рисунок 2).

Рис. 2. Метаболизм пяти ингибиторов протонного насоса. Более темные стрелки обозначают более значимые пути метаболизма

Таким образом, на рабепразол в меньшей степени влияет генетический полиморфизм CYP2C19 («быстрые», «промежуточные» и «медленные» метаболизаторы), в частности, это касается его биодоступности (Рисунок 3) [17-19] и предсказуемости антисекреторного/клинического эффекта [20-26]. Например, в исследовании у 103 японских пациентов с рефлюксным эзофагитом, получавших рабепразол в течение 8 недель, частота заживления составляла 86,1,92 и 82,4% у «быстрых», «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов соответственно. При использовании критерия Mantel Haenszel значимых различий в частоте заживления между тремя, выделенными на основании генотипа, группами не зафиксировано [24]. При сравнении результатов этого исследования с аналогичным исследованием [27] у 65 пациентов с эрозивным эзофагитом, получавших 8-недельную терапию лансопразолом, в котором минимальная частота заживления наблюдалась у «быстрых» метаболизаторов (45,8 в сравнении с 67,9% у «промежуточных» и 84,6% у «медленных» метаболизаторов), можно сделать вывод о значимой взаимосвязи статуса генотипа CYP2C19 с успехом или неудачей в терапии ГЭРБ при применении лансопразола, но не рабепразола. В ранее предоставленном исследовании, низкая частота заживления при применении лансопразола у «быстрых» метаболизаторов, по-видимому, является результатом наименьшего уровня лансопразола в плазме у этих пациентов среди трех групп, выделенных на основании генотипа. Согласно материалам из недавней статьи, рабепразол позволяет преодолеть влияние полиморфизма CYP2C19 на четырехкомпонентную эрадикационную терапию Н. pylori, и, основанные на рабепразоле режимы, обладают большей эффективностью в сравнении с режимами на основе эзомепразола [28].

Рис. 3. Сравнение средних значений площади под кривой зависимости концентрации от времени после однократного перорального приема омепразола, рабепразола, лансопразола и пантопразола у быстрых и медленных «метаболизаторов»

Кроме того, в недавно опубликованном исследовании оценивалось влияние различных ИПП на активность CYP (цитохрома) с использованием анализа содержания [¹³С] -аминопирина в выдыхаемом воздухе. По данным этого исследования омепразол и лансопразол в стандартных дозах ингибировали активность CYP, в то время как рабепразол не оказывал этого эффекта. Эта его особенность в дополнение к свойственному только этому препарату метаболизму, является очень полезной у пациентов с полипрагмазией/пожилых 6ольных, поскольку, в результате уменьшается потенциальная возможность взаимодействия рабепразола с другими препаратами [29].

С фармакокинетической точки зрения рабепразол быстро и в значительной степени снижает секрецию желудочной кислоты [30-32].

Авторами Kirchheiner и др. был недавно проведен систематический анализ всех имеющихся клинических исследований по оценке эффекта ИПП на среднее значение 24-часового внутрижелудочного рН. Для уменьшения эффекта генетического полиморфизма они ограничили отбор пациентами европеоидной расы (это касалось как здоровых добровольцев, так и больных с ГЭРБ). На основании данных по рН из 57 исследований была проведена количественная оценка относительной активности пяти ИПП. Рабепразол вышел на первое место как наиболее активный ИПП: в сравнении с омепразолом относительная антисекреторная активность пантопразола, лансопразола, омепразола, эзомепразола и рабепразола составила соответственно 0.23, 0.90, 1.00, 1.60 и 1.82 (Рисунок 4) [12]. К сожалению, в настоящее время отсутствуют результаты сравнительных исследований с клиническими исходами, позволяющими подтвердить превосходство рабепразола над всеми остальными ИПП. В недавнем исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом, в котором сравнивалось исчезновение изжоги и регургитации у необследованных больных ГЭРБ при применении рабепразола и эзомепразола в рамках первичной медицинской помощи, терапия рабепразолом в дозе 20 мг и эзомепразолом в дозе 40 мг обладает схожей эффективностью в отношении контроля симптоматики [33].

Рис. 4. Относительная активность пяти ингибиторов протонной помпы по результатам мета-анализа 57 исследований с измерением среднего значения 24-часового внутрижелудочного рН

Клинический профиль эффективности

Показания к применению рабепразола представляют собой кислотозависимые заболевания: ГЭРБ, терапия язв двенадцатиперстной киши и желудка и их осложнений, эрадикация Н. pylori и СЗЭ. В новых литературных источниках появляются сведения о внепищеводных проявлениях ГЭРБ, в частности, нарушениях сна.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ГЭРБ представляет собой широко распространенное заболевание, которым страдает значительная часть населения западных стран, кроме того, заболеваемость им растет и в восточных странах. Появляется все больше сведений о том, что избыточная масса тела и ожирение являются важными факторами риска развития ГЭРБ, поскольку у таких людей чаще встречаются и/или характеризуются большей тяжестью патофизиологические факторы, приводящие к развитию ГЭРБ [34]. ГЭРБ представляет собой гетерогенное заболевание с множеством проявлений, варьирующих от так называемого типичного эзофагеального синдрома без повреждения пищевода до эзофагита или его осложнений, например, стриктуры или пищевода Барретта. В заключение следует отметить, что было зафиксировано множество атипичных или внепищеводных проявлений, некоторые из них с установленной патогенетической взаимосвязью с ГЭРБ, в других взаимосвязь предполагается, но достоверно не установлена (например, фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких и средний отит) [35]. ИПП являются основой терапии типичного эзофагеального синдрома (также называемого НЭРБ) и эзофагита как в острую, так и в хроническую фазу, в то время как при пищеводе Барретта и внепищеводной симптоматике их роль заметно меньше. В предшествующем обзоре эти темы охватывались до 2007 года [36].

НЭРБ

Это наиболее частое клиническое проявление ГЭРБ [37]. В предшествующем обзоре представлены данные по превосходству рабепразола над плацебо при лечении неэрозивной формы ГЭРБ у пациентов [36]. В недавно выпущенной статье освещалась проблема различий в эффективности доз 5 или 10 мг у пациентов с НЭРБ [38]. В этом исследовании участвовали 288 пациентов без ответа на предшествующую открытую антисекреторную терапию; у этих больных проводилась 4-недельная двойная слепая терапия плацебо или рабепразолом в дозе 5 или 10 мг/ сут. После этого периода полное исчезновение изжоги было отмечено у 21 % больных из группы плацебо в сравнении с 34% из группы рабепразола 5 мг и 44% из группы рабепразола 10 мг. Только максимальная доза рабепразола обладала статистически значимым превосходством над плацебо. Была проведена оценка прогностических факторов, способных повлиять на эффективность дозы 10 мг; тем не менее, на результаты лечения не влиял возраст пациентов, ИМТ, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, инфекция H. pylori, частота и тяжесть изжоги или генотип CYP2C19. По данным этого исследования рабепразол в дозе 10 мг, но не 5 мг, обеспечивал значимо более выраженное уменьшение изжоги в сравнении с плацебо, при этом терапия в данной дозе в меньшей степени зависела от исходных характеристик больных. ингибитор протонный насос гастроэзофагеальный

Несмотря на эти косвенные данные о большей эффективности дозы 10 мг, в другом исследовании той же группы японских авторов у пациентов с НЭРБ не было выявлено значимых различий в уменьшении экспозиции кислоты в пищеводе (ЭКП) между двумя дозами [39]. В этом многоцентровом, рандомизированном, проводимом в параллельных группах двойном слепом исследовании фармакодинамики, 22 пациента с изжогой, которая не устранялась при приеме антацидов, были случайным образом распределены для двойной слепой терапии рабепразолом в дозе 5 или 10 мг/сут. в течение 4 недель. У пациентов до начала лечения и во время него (на Неделе 4) проводили 24-часовой мониторинг рН в пищеводе с целью оценки изменений ЭКП при применении рабепразола. Согласно полученным результатам медиана ЭКП, выраженная в виде процента времени рН <4, снизилась с 4,3% до начал а терапии до 1,1 % во время терапии рабепразолом 5 мг (изменение от исходного уровня: - 2,5%), в то время как в группе рабепразола 10 мг соответствующие значения составили 7,4 и 0,5% (изменение от исходного уровня: - 6,6%). Аналогично, при терапии рабепразолом в дозе 5 и 10 мг снижение медианы количества эпизодов рефлюкса от исходного уровня составило -18,0 и -44,0 соответственно. Авторы данного исследования пришли к выводу, что терапия рабепразолом в дозе 5 и 10 мг обеспечивала схожую степень снижения ЭКП и уменьшения частоты эпизодов изжоги у пациентов с НЭРБ, у которых ранее наблюдалась рефрактерность к антацидной терапии. Отсутствие различий между двумя дозами может быть обусловлено недостаточной мощностью этого исследования. В повседневной клинической практике диагноз НЭРБ не требует выявления макроскопического поражения пищевода по результатам эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов с имеющейся симптоматикой. В настоящее время НЭРБ является собирательным диагнозом [40], покрывающим различные нозологии от «истинной» НЭРБ до функциональной изжоги. Более точный диагноз требует дальнейшего обследования, например, рН-метрии или импеданс-рН-метрии. Вместо инвазивного обследования было предложено проведение рабепразолового теста для дифференцировки различных подгрупп пациентов с НЭРБ [41]. Авторы этого исследования изучили возможность подразделения пациентов с НЭРБ на категории в зависимости от типа симптоматики и ответа на рабепразол 10 мг/сут. Пациентов с НЭРБ подразделяли на степень N (эндоскопически нормальная картина), М (минимальные изменения) или эрозивная ГЭРБ, кроме того, до и после лечения они отвечали на состоящий из 51 пункта опросник с ответами типа «Да»/«Нет». Авторы пришли к выводу, что существуют четкие различия в распространенности симптоматики до начала терапии и ответе на рабепразол у пациентов со степенями N и М в сравнении с эрозивной формой ГЭРБ. Тем не менее, существует значимое наложение между двумя подгруппами N и М, таким образом, клинический ответ на ИПП не может использоваться в клинической практике в качестве достоверного критерия дифференцировки различных подгрупп НЭРБ.

Эрозивный эзофагит

В проведенном 5 лет назад обзоре по сравнительной эффективности имеющихся в тот момент на рынке ИПП, был сделан вывод о том, что эзомепразол характеризовался более высокой частотой заживления при сравнении с оставшимися ИПП в стандартных дозах [42]. Ограничения этой статьи включают тот факт, что это не был метаанализ, и что отсутствовали результаты сравнительных клинических исследований между эзомепразолом и рабепразолом замедленного высвобождения. В предшествующем обзоре были представлены результаты регистрационных исследований III фазы по оценке применения рабепразола при эзофагите [36]. В этом разделе основное внимание уделяется новым публикациям. Группа исследователей из Оклахомы недавно провела пострегистрационные исследования [43], в которых были получены обновления результатов ранее опубликованного обширного открытого исследования [32], выполненного в условиях, в значительной степени схожих с рутинной клинической практикой. Задачи этих исследований заключались в оценке времени до устранения симптомов и изменений тяжести симптомов при терапии рабепразолом у пациентов с подтвержденной эрозивной формой ГЭРБ. Также проводилась оценка безопасности, при этом особое внимание уделялось вопросам качества жизни. Согласно полученным результатам, у участников этого исследования (n = 2449) зафиксировано значимое общее улучшение от исходного уровня (р < 0,001), значимое улучшение симптоматики наблюдалось на всем протяжении 8-недельной терапии. К Неделе 4 полное исчезновение изжоги в дневное и ночное время, отрыжки, регургитации и дисфагии было зафиксировано у 87,5, 90,7, 50,7, 77,6 и 75,1% пациентов соответственно. Процент больных с улучшением симптоматики на Неделе 8 был, хотя и несколько ниже, но сопоставим с соответствующими результатами на Неделе 4 (изжога в дневное время: 77,4%, в ночное время: 73,2%, отрыжка: 55,0% и регургитация: 5 2,4%). Улучшение наблюдалось у всех получавших рабепразол больных (< 65 лет или > 65 лет) при всем диапазоне исходной тяжести симптоматики и в различных расовых группах. Терапия рабепразолом хорошо переносилась у подавляющего большинства больных. Авторы пришли к выводу, что результаты этого открытого, крупномасштабного, проводимого в условиях обычной амбулаторной практики исследования рабепразола, в котором участвовал широкий диапазон пациентов с эрозивной формой ГЭРБ и использовались условия реальной клинической практики, подтверждают быстрое и стойкое устранение типичных симптомов ГЭРБ при применении рабепразола (включая изжогу в дневное и ночное время, отрыжку, регургитацию и дисфагию). В целом, примерно у 90% больных отсутствовала какая-либо симптоматика на Неделе 4. Кроме того, в одном исследовании изучалось влияние полиморфизма CYP2C19 на частоту рецидивов во время поддерживающей терапии ИПП в популяции японских пациентов с эрозивным эзофагитом [44]. 99 пациентов после первоначального заживления ГЭРБ (поданным эндоскопии) после 8 недель лечения ИПП были включены для проведения 6-месячной поддерживающей терапии рабепразолом (10 мг/сут.), омепразолом (20 мг/сут.) или лансопразолом (15 мг/сут.). Рецидив симптоматики ГЭРБ в ходе поддерживающей терапии оценивали при помощи ранее валидизированного опросника QUEST 1 [45]. В целом, частота рецидивов симптомов ГЭРБ в группе «быстрых метаболизаторов» CYP2C19 (т.е. гомозиготных пациентов) (38,5%) была значимо выше в сравнении с частотой в группах гетерозиготных «быстрых метаболизаторов» (10,9%) и «медленных метаболизаторов» (5.6%). Вызывает интерес тот факт, что частота рецидивов у больных, получавших омепразол (25%) и лансопразол (30,8%) значимо выше в сравнении с рабепразолом (4,4%). Пол, возраст и наличие Н. pylori не оказывали значимого влияния на данную частоту. Авторы этого исследования пришли к выводу, что полученные результаты подтвердили способность генотипа CYP2C19 влиять на частоту рецидивов симптоматики ГЭРБ во время поддерживающей терапии ИПП. Кроме того, согласно полученным результатам у пациентов, получающих рабепразол в дозе 10 мг/сут., наблюдалась меньшая частота рецидивов, возможно, в результате достаточной супрессии кислотности, не зависящей от генотипа CYP2C19 у японских больных.

Внепищеводные проявления (нарушения сна)

На протяжении последних лет появляется все больше сведений о том, что ГЭРБ является значимой причиной нарушений сна. В опубликованной литературе примерно у 75% больных с изжогой наблюдается ночная симптоматика ГЭРБ [5]. Ночная симптоматика ГЭРБ также оказывает значимое влияние на сон, включая затрудненное засыпание и поддержание сна, ухудшение его качества, а также большую сонливость и усталость в дневное время [46, 47].

По крайней мере в трех исследованиях изучалась роль терапии рабепразолом у пациентов с ГЭРБ, у которых преобладали нарушения сна. В первом открытом исследовании изучалась распространенность и факторы риска нарушений сна, а также влияние рабепразола на рефлюксную симптоматику и нарушения сна у японских больных ГЭРБ [48]. В это исследование было включено 134 пациента с ГЭРБ, включая 82 больных НЭРБ; участники исследования получали открытую терапию рабепразолом в дозе 10 мг в сутки в течение 8 недель. Пациенты заполняли шкалу оценки частоты симптомов ГЭРБ (FSSG), а также Питсбургский опросник по оценке качества сна (PSQI) исходно и через 8 недель после начала терапии. В этом исследовании нарушения сна априори определялись как значение PSQI > 5,5 баллов; у 52,2% включенных в исследование пациентов с ГЭРБ наблюдалась данная патология. Следует отметить, что у пациентов с НЭРБ нарушения сна встречались значимо чаще, чем у пациентов с эрозивной формой рефлюксной болезни (отношение шансов [ОШ] = 2,18; 95% ДИ = 1,05-4,53). Тем не менее, для других факторов, включая ночную изжогу, не отмечено взаимосвязи с нарушениями сна. В этом открытом исследовании терапия рабепразолом значимо снижала оценки FSSG и PSQI. Авторы пришли к выводу, что в этой группе японских пациентов с ГЭРБ наблюдалась высокая распространенность нарушений сна, фактором риска для этих симптомов являлось наличие НЭРБ, в то время как терапия рабепразолом приводила к значительному уменьшению соответствующих симптомов. Вследствие отсутствия взаимосвязи между изжогой в ночное время и нарушениями сна, авторы предполагают, что у японских пациентов с ГЭРБ нарушения сна характеризуются другим патогенезом в сравнении с пациентами из западных стран, что требует дальнейших доказательств.

Второе исследование было проведено в особой группе пациентов с ГЭРБ, у которых одновременно присутствовал синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) и ГЭРБ, которая была документирована при помощи патологических результатов мониторинга рН [49]. В этом исследовании с одноцентровым дизайном определялся эффект кислотосупрессии, который удавалось достичь при приеме рабепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, на структуру и функцию верхних дыхательных путей. В это исследование было включено 25 пациентов с документированным СОАС легкой степени тяжести и объективным диагнозом ГЭРБ, поставленном на основании 24-часового измерения рН. У пациентов до и после 8-недельной терапии рабепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в открытом режиме проводили ларингоскопию, полисомнографию и 24-часовой мониторинг рН. При помощи опросников PSQI и шкалы сонливости Epworth (ESS) определяли субъективную оценку качества сна. Результаты этого комплексного точного исследования были двоякими: после терапии наблюдалось значимое уменьшение отека задней комиссуры (р < 0.05), кроме того, отмечено выраженное, хотя и статистически не значимое (р < 0,07) улучшение ларингоскопической картины, определяемой по Оценке выявления рефлюкса (Reflux Finding Score). Кроме того, после терапии наблюдалось значимое улучшение некоторых объективных параметров сна в сравнении с исходным уровнем; например, отмечено значимое снижение времени засыпания (26,2 и 11.2; р < 0,05). С другой стороны, значимых изменений общего времени сна и других стадий сна и пробуждения при применении терапии не выявлено. Пациенты сообщали о значимом уменьшении сонливости в дневное время после терапии, что отражалось значимым снижением оценки ESS, кроме того, после терапии зафиксировано значимое улучшение оценки PSQI. В заключение следует отметить, что у пациентов наблюдалось значительное уменьшение связанного со сном времени контакта с кислотой (8% и 1.7%; р < 0,001). Значимых изменений индекса апноэ-гипопноэ не зафиксировано. Авторы пришли к выводу, что у выбранных пациентов с легкой степенью тяжести СОАС и документированной ГЭРБ, супрессия кислотности, достигаемая при приеме рабепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, улучшает отклонения со стороны верхних дыхательных путей, а также объективные и субъективные параметры качества сна. Тем не менее, это исследование обладает рядом ограничений, поскольку в нем не использовался контроль плацебо, и было включено небольшое количество больных. В третьем исследовании оценивалась совершенно другая популяция больных, а именно пациенты с зафиксированной инсомнией на фоне сопровождающейся минимальной симптоматикой ГЭРБ. Его задача заключалась в оценке распространенности связанных с ГЭРБ нарушений сна, а также в оценке изменений эффективности сна у этих больных после интенсивной супрессии кислотности при приеме рабепразола 20 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней [50]. Включаемая в это исследование популяция состояла из пациентов в возрасте от 18 до 7 5 лет, длительность инсомнии у которых составляла не менее б месяцев, и наблюдались проблемы со сном по крайней мере 3 ночи в неделю до включения. Критерии исключения включали ИМТ > 30, храп в анамнезе или текущее применение ИПП, либо антагонистов Н2-рецепторов. Пациентов обследовали при помощи двухканального суточного измерения рН. Представляющие интерес расчетные параметры включали эффективность сна, определяемую как процент времени после засыпания, когда пациент фактически спал, а также индекс спонтанного пробуждения, определяемый как количество пробуждений в час. После исследования сна, в котором было зафиксировано его ненадлежащее качество (эффективность сна < 83%, более 10 пробуждений в час у пациентов в возрасте младше 45 лет и более 15 у пациентов в возрасте 45 лет или старше), а также отсутствия обструктивного апноэ во сне, у пациентов проводилась открытая терапия рабепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. На протяжении этого периода их обследовали при помощи мониторинга рН. Кроме того, пациенты заполняли 3 опросника (шкала оценки симптоматики ГЭРБ (GSAS), ESS и опросник функциональных исходов сна) до начала лечения и через 2 недели терапии. 24 пациента сообщили об инсомнии, из них 20 соответствовали критериям нарушений сна без обструктивного апноэ во сне. 17 из этих больных завершили участие в первом и во втором исследованиях, при этом возможен успешный анализ данных по 16 пациентам. Исходная оценка рефлюксной симптоматики по данным GSAS свидетельствовала о наличии минимальной рефлюксной симптоматики или о полном ее отсутствии в выборке из 16 больных. В частности, ни у одного из больных не наблюдалась оценка выше 8 из 45 баллов GSAS, что соответствует медиане оценки рефлюксной симптоматики как «полное отсутствие». Патологический рефлюкс выявлялся по результатам мониторинга рН у 4 из 16 пациентов (25%) при исходной оценке; в дальнейшем у всех 4 больных произошла нормализация рН в пищеводе на фоне терапии ИПП. Кроме того, у 3 из 4 больных полностью нормализовалась эффективность сна после двух недель терапии, в сравнении с 4 из 12 участников с нормальной оценкой Johnson-DeMeester. По данным полисомнографического анализа выявлено значительное улучшение индекса спонтанных пробуждений в сравнении с исходным уровнем во всей группе (р < 0,0035), в то время как при сравнении результатов ESS и Опросника по оценке функциональных исходов сна до и после начала терапии не было выявлено никаких различий. Согласно выводам авторов, несмотря на отсутствие симптоматики ГЭРБ, у относительно меньшей части пациентов с нарушениями сна в действительности имеется патологический ГЭР, и терапия ИПП по поводу ГЭРБ у таких больных может привести к улучшению эффективности сна. Основное ограничение этого исследования заключается в относительно небольшом числе обследованных пациентов.

Особые популяции ГЭРБ

В предшествующем обзоре авторы уделяли особое внимание уникальным характеристикам рабепразола при терапии трудно поддающихся лечению популяций, например, пациентов с избыточным весом/ожирением и азиатов (вследствие высокой распространенности полиморфизма CYP2C19 в этой группе). В недавней статье были подтверждены предварительные результаты [51], согласно которым рабепразол может отличаться по своей эффективности у пациентов с повышенным ИМТ от других ИПП [52].

Был проведен апостериорный анализ частоты заживления эрозивного эзофагита и ответа со стороны симптоматики со стратификацией по ИМТ пациентов, участвующих в многоцентровом двойном слепом рандомизированном 4-8-недельном исследовании, в котором сравнивалась частота заживления эрозивного эзофагита (ЭЭ) при применении рабепразола (20 мг/сут.) и омепразола (20 мг/сут.). Для анализа результатов сравнения использовался дисперсионный анализ, критерий Стьюдента для двух выборок, критерий эквивалентности Blackwelder, логарифмический ранговый критерий и критерий Cochran-Mantel-Haenszel. Согласно полученным результатам в двух группах ИМТ (< 25 и > 25 кг/м²), терапия рабепразолом и омепразолом обладала равной эффективностью в отношении заживления слизистой оболочки, независимо от ИМТ пациента (N = 542, р > 0.05). Тем не менее, у пациентов с избыточным весом/ожирением рабепразол значимо быстрее уменьшал изжогу на протяжении первой недели терапии в сравнении с омепразолом (р < 0,0001). В действительности, у пациентов с ИМТ >25 кг/м² среднее время до первого дня удовлетворительного уменьшения изжоги при применении рабепразола 20 мг (2,6 ± 0,3 дня) было значимо короче в сравнении с омепразолом 20 мг (3,8 ± 0,4 дня; р = 0,0113). Аналогично, у значимо большего числа получавших рабепразол больных из категории избыточного веса/ожирения (по ИМТ), было достигнуто удовлетворительное уменьшение изжоги в каждый из первых трех дней терапии в сравнении с больными, принимавшими омепразол (59,2 и 46,6%; р = 0,0256). Значимое различие между рабепразолом и омепразолом также было зафиксировано для процента больных в группе с избыточным весом/ожирением, у которых был достигнут полный контроль изжоги в ночное время в течение первых 3 дней терапии (61,2% для рабепразола и 47,9% для омепразола; р = 0,0178). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с избыточным весом/ожирением и ГЭРБ не только сохранялась клиническая эффективность рабепразола, но в этой подгруппе данный препарат может оказывать даже более выраженный положительный эффект в сравнении с пациентами с нормальной массой. В вышеупомянутом исследовании, проведенном Kinoshita и соавт. у японских пациентов, использовались очень низкие дозы рабепразола (5 и 10 мг/сут.), при этом генотип CYP2C19 не влиял на результаты лечения в обеих дозах.

В заключение следует отметить, что проведено изучение рабепразола в исследовании с повышающимися дозами у пациентов с ГЭРБ, «рефрактерных» к начальной низкой дозе (10 мг/сут.). Это исследование под названием ТОРНАДО (TORNADO) было проведено примерно у 100 пациентов с симптоматикой ГЭРБ, большинство из которых страдали НЭРБ [53]. Все пациенты получали лечение рабепразолом в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель, после чего допускалось повышение дозы до 10 мг 2 раза в сутки на протяжении еще 2 недель, и далее 20 мг 2 раза в сутки на протяжении еще 2 недель при отсутствии полного устранения изжоги. Клинические характеристики больных и эффективность препарата оценивали на основе дневника регистрации изжоги и опросника FSSG. В конце 4-недельной терапии у 42,5% (31 /7 3) и у 67,9% (19/28) пациентов с НЭРБ и ЭЭ было зафиксировано полное исчезновение изжоги. После повышения дозы данные проценты выросли до 68,9 и 91,7% соответственно. Идентифицированные в ходе многомерного анализа параметры, связанные с резистентностью к рабепразолу 10 мг 1 раз в сутки, включали женский пол, некурящих больных, частую изжогу, низкую оценку на вопрос 4 (Q4) опросника FSSG (неосознанное потирание грудной клетки) и высокие оценки на вопросы Q3 (тяжесть в животе после еды) и Q7 (необычное чувство в глотке).

Параметры, связанные с резистентностью к рабепразолу в дозе 20 мг 2 раза в сутки, включали частую изжогу и высокую оценку на вопрос Q7. Следует отметить, что оценки FSSG у пациентов с резистентностью к рабепразолу были значимо выше в сравнении с больными, у которых наблюдался ответ до лечения и во время него. В этом исследовании был сделан вывод, что результаты опросника FSSG позволяют прогнозировать ответ на ИПП при сопровождающейся симптоматикой ГЭРБ, кроме того, удвоение дозы рабепразола может быть эффективно при лечении ГЭРБ с рефрактерностью к стандартной дозе.

Пептическая язва

Вторым основным показанием рабепразола является терапия пептической язвенной болезни и ее осложнений, в частности острого кровотечения. Этот раздел будет включать терапию и профилактику индуцированного нестероидными противовоспалительными препаратами поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других ятрогенных поражений, например, индуцированных эндоскопическим рассечением слизистой оболочки.

Эрадикация Н. pylori

В настоящее время стандартом первой линии эрадикационной терапии Н. pylori является так называемая трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол [54]. Тем не менее, даже при использовании наиболее эффективных режимов лечения, эрадикация Н. pylori не достигается примерно у 10-20% больных. Это обусловлено такими факторами как курение, несоблюдение режима терапии, выбор режима и антимикробная резистентность. Кроме того, в качестве основного фактора, определяющего результаты трехкомпонентной терапии на основе ИПП, считался статус метаболизма CYP2C19 [55]. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что одну из ключевых ролей в развитии Н. pylori-ассоциированных заболеваний также играет провоспалительный цитокин IL-1. IL-1 представляет собой семейство из трех белков: две формы-агониста, (IL-1б и IL-1в), а также антагонист (антагонист рецепторов IL-1 и IL-1 ra). Согласно недавно полученным сведениям в ответ на инфекцию Н. pylori происходит активация IL-1в, который действует на эпителий желудка, где ингибирует образование желудочной кислоты [56]. Два ИПП, а именно рабепразол 10 мг 2 раза в сутки и омепразол 20 мг 2 раза в сутки сравнивали друг с другом в рамках трехкомпонентной терапии с амоксициллином и кларитромицином в целях эрадикации Н. pylori в недавнем проспективном рандомизированном исследовании, проведенном в Китае. Эффективность терапии оценивали с учетом генетического полиморфизма CYP2C19, IL-1в и IL-1 ra [57]. В исследовании участвовали 240 китайских пациентов с пептической язвенной болезнью, все из которых были рандомизированы для терапии амоксициллином и кларитромицином в сочетании с омепразолом или рабепразолом. При помощи ПЦР полиморфизма длин рестрикционных фрагментов определяли статус метаболизма СУР2С19*2 и *3, а также генотипы IL-1в-511,IL-1в-31,IL-1в+3954 и интрона 2 IL-1 ra. По данным этого исследования в анализе, проведенном в соответствие с назначенной терапией, у гомозиготных пациентов с немутантным (диким) типом CYP2C19 частота эрадикации при использовании режима с рабепразолом была значимо выше в сравнении с режимом с омепразолом (р = 0,014). Значимых различий в частоте эрадикации между выделенными на основании генотипа группами не обнаружено. Кроме того, во всех группах, выделенных на основании генотипов IL-1 ra и IL-1в, отмечалась схожая частота эрадикации.

В заключение следует отметить, что, хотя у китайских пациентов с пептическими язвами эффективность недельной терапии ИПП/ амоксициллином с кларитромицином (АК) была одинакова при использовании рабепразола 10 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг 2 раза в сутки, режим рабепразол + АК, по-видимому, обладал преимуществом у «быстрых метаболизаторов» CYP2C19. Зависимости эрадикационной эффективности рабепразола или омепразола в составе трехкомпонентной терапии от генетических полиморфизмов IL-1в и IL-1 га не отмечено.

Кровотечение из пептической язвы

При язвенном кровотечении первый этап терапии заключается в достижении гемостаза при помощи эндоскопических, механических или термических методов. После успешного эндоскопического гемостаза добавление ИПП снижает частоту рецидивов кровотечения за счет поддержания внутрижелудочного рН на нейтральном уровне. В недавнем исследовании оценивался эффект различных ИПП, применяемых при помощи различных способов введения, на значение внутрижелудочного рН в течение 72 часов после эндоскопического гемостаза по поводу язвенного кровотечения [58]. В этом проведенном в Индии исследовании 90 последовательных пациентов с язвенным кровотечением после успешного эндоскопического гемостаза выполнялось 72-часовое непрерывное амбулаторного измерение внутрижелудочного рН после рандомизации для проведения трех различных режимов терапии: омепразол перорально болюсно в дозе 80 мг, далее по 40 мг каждые 12 часов в течение 7 2 часов или омепразол в дозе 80 мг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов; пантопразол перорально болюсно в дозе 80 мг с последующим приемом по 80 мг каждые 12 часов в течение 72 часов или пантопразол в дозе 80 мг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов; и рабепразол перорально болюсно в дозе 80 мг с последующим приемом по 40 мг каждые 12 часов в течение 72 часов или рабепразол внутривенно в дозе 80 мг с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов. Пять пациентов после успешного эндоскопического гемостаза не получали никакого лечения, и у них выполнялось 72-часовое исследование рН без терапии. Результаты внутрижелудочного мониторинга рН, оцениваемые как среднее значение рН желудка за 72 часа, составляли 6,56 для перорального приема омепразола, 6,93 для инфузии омепразола (р = 0,48); 6,34 для перорального приема пантопразола и 6,32 для инфузии пантопразола (р = 0,62), 6,11 для перорального приема рабепразола и 6,18 для инфузии рабепразола (р = 0,55). В группе без ИПП среднее значение рН за 72 часа составило 2,04. Авторы пришли к выводу, что высокие дозы различных групп ИПП (омепразол, рабепразол и пантопразол) при применении в различных формах (перорально или при помощи инфузии) после успешного эндоскопического гемостаза позволяли достичь значения внутрижелудочного рН 6 и выше в течение 1 часа после приема, при этом рН поддерживалось на уровне выше 6 в течение более 98% времени. Зафиксировано незначимое различие 72-часового внутрижелудочного рН между различными ИПП; тем не менее, зафиксировано значимое различие между группой ИПП и группой, не получавшей ИПП. Таким образом, высокая доза ИПП позволяла поддерживать значение внутрижелудочного рН на уровне выше 6 независимо от способа применения.

Профилактика и терапия поражений желудочно-кишечного тракта

Аспирин снижает частоту сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных осложнений и смертность вследствие этих заболеваний в результате ингибирования ЦОГ-1 и синтеза тромбоксанов [59]. Основное ограничение использования аспирина заключается в развитии пептических язв, в том числе с язвенным кровотечением, в результате ингибирования образования простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [60]. ИПП ингибируют секрецию кислоты, таким образом, они являются эффективным средством лечения и профилактики связанных с аспирином пептических язв (ПЯ) [61]. Клопидогрел является альтернативным антитромбоцитарным препаратом, ингибирующим индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов при помощи необратимого ингибирования нуклеотидных рецепторов Р2 на поверхности тромбоцитов [62]. Клопидогрел не ингибирует ЦОГ-1 и образование простагландинов. Кроме того, клопидогрел не индуцирует видимое на эндоскопии повреждение слизистой оболочки у здоровых добровольцев. Одна из стратегий защиты слизистой оболочки желудка заключается в использовании клопидогрела вместо аспирина; тем не менее, у получающих клопидогрел пациентов со связанной с аспирином язвой или язвенным кровотечением в анамнезе наблюдается повышенный риск кровотечений. ИПП с аспирином превосходят один клопидогрел при оценке профилактики рецидивирующих язвенных кровотечений у таких больных [63]. В Тайване было проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование с целью сравнения скорости заживления язв после 12 недель у пациентов со связанной с аспирином ПЯ после терапии рабепразолом по поводу ПЯ и одновременным применением аспирина или клопидогрела для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [64]. В это исследование включали пациентов со связанными с аспирином сопровождающимися симптоматикой язвами без кровотечения, после чего их рандомизировали для получения двух режимов терапии рабепразолом: рабепразол (20 мг/сут.) с аспирином (100 мг/сут.) или рабепразол (20 мг/сут.) с клопидогрелом (75 мг/сут.) в течение 12 недель. Первичная конечная точка представляла собой полное заживление язвы при анализе в соответствии с назначенным лечением в конце терапии. Дополнительная цель исследования заключалась в идентификации факторов риска без успешной терапии. Популяция больных включала 218 пациентов (109 в группе аспирина и 109 в группе клопидогрела).

Статистически значимых демографических различий между группами не выявлено. Частота успешного лечения в группах рабепразола с клопидогрелом и рабепразола с аспирином была схожа (86,2 и 90,0%; р = 0,531), при этом ни в одной из групп не отмечено язвенных кровотечений. При многомерном анализе логистической регрессии были зафиксированы факторы, неблагоприятно влияющие на заживление связанных с аспирином ПЯ: большой размер язвы (> 10 мм; ОШ = 6,29; 95% ДИ = 2,58-15,37) и наличие ПЯ в анамнезе (ОШ = 3,69; 95% ДИ = 1,24-10,97). Таким образом, можно сделать вывод о, по крайней мере, равной эффективности рабепразола с аспирином и рабепразола с клопидогрелом при терапии индуцированных аспирином сопровождающихся симптоматикой ПЯ; кроме того, большой размер язвы (> 10 мм) и наличие ПЯ в анамнезе негативно влияли на заживление.

Язва в области эндоскопической диссекции в подслизистом слое

Эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ЭДПС) стала считаться разумной альтернативой хирургическому вмешательству при лечении раннего рака желудка (РРЖ). Основные преимущества ЭДПС включают возможность резекции очагов в желудке одним блоком (еn bloc), а также лучшее качество жизни после резекции опухоли в сравнении с традиционным хирургическим вмешательством. Тем не менее, в особенности в случае большой площади ЭДПС, как осложнение этой процедуры могут возникать очень крупные ятрогенные язвы. Тем не менее, опубликовано очень немного сообщений о терапии таких язв [65]. Согласно эпизодическим сообщениям у большинства пациентов с обусловленными ЭДПС ятрогенными язвами, заживление происходит в течение 8 недель терапии ИПП, тем не менее, отсутствуют данные по больным с такими очагами на фоне тяжелого атрофического гастрита. После получения предварительных данных [66], японская группа эндоскопистов провела исследование, в котором изучалась возможность улучшения скорости заживления обусловленных ЭДПС ятрогенных язв при добавлении не относящегося к ИПП стимулятора заживления слизистой оболочки ребамипида, который применялся после ЭДПС [67]. После этой процедуры пациентов рандомизировали для проведения 8-недельной терапии двумя различными методами: одна группа получала только ИПП (рабепразол в дозе 20 мг в сутки), в то время как в другой группе проводилась комбинированная терапия рабепразолом в дозе 20 мг и ребамипидом 300 мг в сутки. Первичная конечная точка представляла собой процент больных с полным заживлением до стадии рубцевания через 56 дней после ЭДПС. Вторичные конечные точки включали скорость заживления в субпопуляции пациентов с тяжелым атрофическим гастритом. В этом исследовании участвовали 64 последовательно включаемых пациента с ЭДПС, проведенной по поводу РРЖ. В целом, полное заживление, определяемое как переход в рубцовую стадию, было зафиксировано у 54,8% больных в группе ИПП, и у 86,7% больных в группе комбинированной терапии (ОШ = 5,3; 95% ДИ = 1,50-19,02; р = 0,006). В подгруппе пациентов с тяжелым атрофическим гастритом полное заживление наблюдалось у 30% больных из группы ИПП и 92,9% больных в группе комбинированной терапии (ОШ = 30,3; 95% ДИ = 2.63-348,91; р = 0,0023). По данным этого исследования комбинация ИПП с ребамипидом улучшает частоту заживления через 8 недель у пациентов с возникшими в результате ЭДПС ятрогенными язвами, в особенности у больных с тяжелым атрофическим гастритом.