Индукторы и ингибиторы микросомального окисления

Размещено на http://www.allbest.ru/

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления

Введение

микросомальный ингибирование гепатоцит окисление

Микросомальное окисление - это каскад реакций, проходящих на эндоплазматическом ретикуле гепатоцитов, входящих в первую фазу преобразования ксенобиотиков. Суть процесса заключается в гидроксилировании веществ с использованием атомов кислорода и образованием воды при участии гемопротеина Цитохрома P-450 , содержащего в себе гемное железо, (способно связывать кислород), который и связывается с субстратом, и множества его изоферментов, (основной изофермент для детоксикации ксенобиотиков - IID6) являющихся универсальными ферментами детоксикации, способными взаимодействовать почти с любыми соединениями, если они неполярны (т.е. липофильны, т.к. Цитохром P-450 находится в липидном слое мембраны, некоторые изоформы находятся на мембране митохондрий.) Эти ферменты с участием аскорбиновой кислоты в качестве донора водорода осуществляют синтез адреналина и норадреналина в хромаффинной ткани; пигмента меланина из тирозина в коже, радужке и сетчатке глаза; основного белка соединительной ткани - коллагена. Ферменты микросом участвуют в образовании ненасыщенных жирных кислот; желчных кислот и стероидных гормонов надпочечников из холестерина, лейкотриенов из арахидоновой кислоты. При микросомальном окислении токсические вещества становятся водорастворимыми, в результате они не накапливаются в клетке, а легко выводятся с мочой. Изоформы, имеющие более 40% общего аминокислотного состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 и т. д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D, CYP3A и т.д.) Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами, следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы.

Общую реакцию микросомального окисления можно представить следующим образом:

SН + О₂ + А•Н₂ > S-ОН + Н₂О + А

где SН - окисляемый субстрат; А•Н₂ - донор водорода (в случае синтезов - как правило аскорбиновая кислота, в случае детоксикации ксенобиотиков - НАДФ•Н_2, взаимодействует с Цитохромом Р-450 через флавопротеин-НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу.).

Лекарственные средства могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих (индукторы микросомального окисления), подавляющих и даже разрушающих (ингибиторы микросомального окисления) Цитохром Р-450

1.Индукторы микросомального окисления

Известно более 250 веществ, индуцирующих микросомальное окисление, и их всех можно объединить по общим признакам - они все липофильны и все они служат в качестве субстрата для Цитохрома Р-450, однако для успешного протекания реакций этим веществам как правило требуются, помимо Цитохрома Р-450, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+, Са2+, Mn2+. К этим вешествам относятся: гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и многие другие. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов. Механизм действия индукторов рассмотрим на примере фенобарбитала - при попадании в гепатоцит он активирует синтез цитохрома Р-450, УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксид гидролазы. Например, у животных, которым вводили индуктор фенобарбитал, увеличивается площадь мембран эндоплазматического ретикула, которая достигает 90% всех мембранных структур клетки, и, как следствие, - увеличение количества ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков или токсических веществ эндогенного происхождения.

При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает. Более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, т.е. устойчивость не только к этому лечебному препарату, но и целому ряду других лекарств. Это происходит потому, что противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-гликопротеина, глутатионтрансферазы и глутатиона. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Р-гликопротеина, а также ферменты синтеза глутатиона, повышает эффективность химиотерапии. Значение глутатиона в клетке определяется его антиоксидантными свойствами. Фактически глутатион не только защищает клетку от токсичных свободных радикалов, но и в целом определяет окислиительно-восстановительную характеристики внутриклеточной среды, Он также выступает в качестве гидрофильной молекулы, которая присоединяется ферментами печени к липофильным токсичным веществам в процессе их биотрансформации с целью выведения из организма в составе желчи.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка металлотионеина, имеющих SH-группы, способные связывать их. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

Повышение количества глутатионтрансфераз увеличивает способность организма приспосабливаться к возрастающему загрязнению внешней среды. Индукцией фермента объясняют отсутствие антиканцерогенного эффекта при применении ряда лекарственных веществ. Кроме того, индукторы синтеза глутатионтрансферазы - нормальные метаболиты - половые гормоны, йодтиронины и кортизол. Катехоламины через аденилатциклазную систему фосфорилируют глутатионтрансферазу и повышают её активность.

Для каждого изофермента Цитохрома Р-450 существуют специфические субстраты, индукторы и ингибиторы. Для примера рассмотрим три изофермента:

1. CYP1A2, его субстраты - кофеин, теофиллин, парацетамол, варфарин, тамоксифен, кломипрамин, а индукторами являются фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, содержащиеся в сигаретном дыме и жареной пище (бензопирены, метилхолантрены), броколли, брюссельская капуста.

2. CYP2C9, его субстраты - ибупрофен, фенитоин, толбутамид, варфарин, а индукторы - рифампицин и фенобарбитал.

3. CYP2E1, его субстраты - этанол, парацетамол, галотан, энфлуран, а индукторы - этанол (при хроническом алкоголизме) и изониазид

2.Ингибиторы микросомального окисления

Печеночные микросомальные ферменты могут быть также замедлены лекарственными средствами, которые воздействуют непосредственно на сам фермент.

Процесс ингибирования может работать либо путем конкурентного ингибирования лекарственных средств, вводимых вместе, либо посредством процесса необратимого ингибирования. В случае конкурентного ингибирования, лекарства связываются с Цитохромом P-450 и конкурентно ингибируют метаболизм лекарств, вводимых вместе. В случае необратимого ингибирования, лекарство метаболизируется Цитохромом P-450, и образующийся промежуточный продукт реакции взаимодействует с гемовым фрагментом. Это приводит к ингибированию метаболизирующего эффекта Цитохрома Р-450. К ингибиторам микросомального окисления относятся относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин, кетоконазол, метронидазол, омепразол, циметидин, хинидин, ципрофлоксацин, эритромицин, кларитромицин, хинидин, фуранокумарины сока грейпфрута и многие другие.

Как и в случае с индукцией, каждый ингибитор также специфичен для каждого изофермента и субстрата, пример приведен ниже.

1. CYP1A2, ингибиторы - ципрофлоксацин, циметидин, кларитромицин, эритромицин

2. CYP2C9, ингибиторы - диклофенак, сульфаниламиды циметидин, этанол (при однократном применении)

3. CYP2E1, ингибиторы - дисульфирам, ритонавир

Заключение

Микросомальное окисление - важнейший метаболический процесс, протекающий в гепатоцитах, несущий две основные функции - синтез природных, необходимых человеку веществ (катехоламины, тирозина, коллагена) и детоксикация (обезвреживание) ксенобиотиков (то есть большинства лекарственных средств, подвергающихся этапу первичного прохождения через печень и ядов.) Процесс происходит с непосредственным участием гликопротеина Цитохрома Р-450 и многообразия его изоферментов, роль которых заключается в связывании молекулярного кислорода. Для каждого изофермента имеются вещества, индуцирующие процесс окисления - то есть, активирующие и ускоряющие данный процесс, и ингибиторы - работающие с точностью, да наоборот. Зная ингибиторов и индукторов микросомального окисления конкретных субстратов можно пролонгировать (в случае с ингибиторами) и ускорить (в случае с индукторами) процесс элиминации ксенобиотиков. Прикрепляю очень занятную таблицу, которую нашел в процессе написания реферата.

Список литературы

микросомальный ингибирование гепатоцит окисление

1. Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин - «Биохимия»

2. И. В. Нековаль, Т. З. Казанюк - «Фармакология

3. https://studfile.net/preview/5792046/page:5/

4. Students_library.com

Приложение

Размещено на Allbest.ru