Новые и перспективные методы лечения дислипидемий у больных с неалкогольной жировой болезнью печени

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБУЗ Московский клинический научный центр

им А.С. Логинова Департамента здравоохранения

Новые и перспективные методы лечения дислипидемий у больных с

НАЖБП

Л.А.Звенигородская

А.Э Лычкова

С.В. Родионова

г. Москвы

Гиперлипидемия (повышенное содержание холестерина) - это хорошо известный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Текущие руководства для врачей подчеркивают необходимость лечения таких пациентов с использованием статинов в дозах, доказавших свою эффективность для снижения риска. Тем не менее, существуют ограничения для пациентов, которые либо не переносят терапию статинами, либо сохраняют гиперхолестеринемию на фоне максимально возможных доз этих лекарственных средств. По современным представлениям, НАЖБП представляет собой поражение печени, включающее жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный/метаболический стеатогепатит) и фиброзом (с возможностью исхода в цирроз). Новым , высокоэффективным методом лечения и профилактики СД 2типа , НАЖБП И ССЗ может являться применение моноклональных антител.

Ингибиторы пропротеин ковертазы субтилин/кексина типа 9 (PCSK9) - регуляторы экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности Что такое PCSK9 ?

В 2003 г. был открыт ген, мутации которого могли приводить как к семейной гиперхолестеринемии с ранним возникновением сердечно-сосудистых заболеваний, так и к сниженному содержанию атерогенных липопротеидов. Генетическая программа реализовывалась через уменьшение или увеличение активности пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), печеночного фермента, играющего важную роль в обмене холестерина. Это открытие обусловило высокий интерес к разработке способов воздействия на PCSK9. Были использованы различные подходы к блокированию PCSK9, наиболее эффективным оказалось применение моноклональных антител. В настоящее время разработаны или разрабатываются по меньшей мере шесть моноклональных антител алирокумаб (ранее называемый SAR236553 / REGN727), эволокумаб (ранее называвшийся AMG145), RG7 652, LGT209 (NCT01979601, NCT01859455), 1B20 и бококизумаб (ранее называвшийся RN316 / PF-049 50615).
В 2015 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило два новых лекарственных средства для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, демонстрирующих высокие уровни ЛПНП, несмотря на соблюдение диеты и назначение максимально возможных доз статинов: эволокумаб (Репата, Repatha) и алирокумаб (Пралуент, Praluent) из класса ингибиторов PCSK9((48-50). Под воздействием ингибиторов PCSK9 уровни ЛПНП могут быть на 50-60% ниже, чем при терапии статинами [1-7] (Рис.1-3).

Особенности применения ингибиторов PCSK9

Алирокумаб (Пралуент) применяется путем подкожных инъекций и достигает достигает максимальных концентраций независимо от места введения (живот, руки или бедра). Стабильная концентрация в крови достигается после введения 3 - 4 доз (75 - 150 мг каждая). Интервал между уколами - 2 недели. Максимальное снижение ЛПНП регистрируется в срок от 3 до 15 дней. Легкое или среднее нарушение функции почек или печени не препятствует использованию лекарства и не требует изменения дозы. Данные об использовании алирокумаба у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют. Еврокомиссия одобрила препарат Пралуент / Praluent (алирокумаб alirocumab), разработанный французской фармацевтической компанией Sanofi и американской биофармацевтической компанией Regeneron Pharmaceuticals. Лекарственное средство предназначено для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или «плохого» холестерина у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией.

Эффективность препарата в снижении ЛПНП была доказана в нескольких клинических исследованиях. Использование препарата Пралуент (алирокумаб) в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения гиперхолестеринемии, в том числе и со статинами, позволяет снизить показатели «плохого» холестерина на 24 неделе терапии более эффективно, чем при приеме эзетимиба (ezetimibe) или плацебо. Исследователи отмечают, что алирокумаб обладает благоприятным профилем безопасности и эффективности.

Средство будет выпускаться в двух дозировках по 75 мг и 150 мг для самостоятельных инъекций один раз в две недели, а также в виде одноразовых предварительно заполненных шприц-ручек.

Препарат Пралуент (алирокумаб) получил одобрение FDA для лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеренимии в дополнение к диете и терапии статинами в максимально переносимых дозах.

Фармакодинамика

Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом (изотип IgG1), мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.

Механизм действия. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая таким образом концентрации Хс-ЛПНП в крови. Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (Апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов-а (Лп(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с Апо А. Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к Лп(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает Лп(а), полностью не установлен.

Генетические исследования

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (продолжительностью 14 нед) 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо.

Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.

Фармакодинамические свойства

Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro, так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и Лп(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследованиях in vitro, алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточноопосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Клиническая эффективность/клинические исследования

Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперхолестеринемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов в программе клинических исследований III фазы принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.

Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед, на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й неделе лечения.

Исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированными между группами алирокумаба и контроля. Возраст пациентов во всех исследованиях находился в диапазоне от 18 до 89 лет (средний возраст составлял 60 лет); 38% пациентов были женского пола, большинство пациентов -- белой расы, 5% -- негроидной расы, 2% -- представители азиатской расы; среднее значение ИМТ составляло 30 кг/м2. В клинических исследованиях III фазы 31% пациентов имели сахарный диабет типа 2, и 64% пациентов имели в анамнезе ИБС.

Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все исследования соответствовали их главной конечной точке (рис. )

В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентрации общего Хс (ОХ), Хс-ЛПнеВП, Апо B и Лп(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрацию ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и Апо А-1 по сравнению с плацебо.

Снижение концентрации Хс-ЛПНП в крови наблюдалось во всех возрастных группах, у лиц обоего пола, при разных показателях ИМТ, у лиц разных рас и с разными исходными концентрациями Хс-ЛПНП в крови.

Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентрации Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.

В группе алирокумаба по сравнению с группами плацебо или эзетимиба на 12-й и 24-й нед статистически значимо у более высокого процента пациентов была достигнута концентрация Хс-ЛПНП в крови, составившая <70 мг/дл.

В исследованиях с использованием схем титрования дозы, основанных на соответствующих критериях, большинство пациентов достигали целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови (основанного на их степени сердечно-сосудистого риска) на дозе 75 мг 1 раз в 2 нед, и большинство пациентов продолжали лечение в дозе алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 нед. Липидоcнижающий эффект алирокумаба наблюдался в пределах 15 дней после введения первой дозы, достижение максимального эффекта наблюдалось приблизительно на 4-й нед. Эффективность сохранялась на

протяжении всей продолжительности исследуемого лечения (до 78 нед в исследовании LONG TERM).

После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены, и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.

Фармакокинетика

Абсорбция. После п/к введения препарата Пралуэнт в дозе от 50 до 300 мг среднее время достижения Cmaxалирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была сходной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2,1-2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.

Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.

Распределение. После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0,04-0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.

Метаболизм. Специальные исследования метаболизма не проводились, так как алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение. У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний T1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний T1/2алирокумаба составлял 12 дней.

Особые группы пациентов:

Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.

Пациенты с нарушением функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном п/к введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. Так как нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. печень дистрофия фиброз диабет

Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Показания к применению препарата Пралуэнт

Препарат Пралуэнт показан для длительного лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом типа 2, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛПнеВП, Апо B, ТГ и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и Апо А-1 [47-50].

Препарат Пралуэнт показан:

- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;

- в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Влияние препарата Пралуэнт на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в настоящее время не установлено.

Противопоказания

повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;

беременность (эффективность и безопасность не установлены);

период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.

Побочные действия

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины), и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>1% пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях возраст 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, составлял >65 лет, и возраст 241 пациента (7,2%), получавшищего препарат Пралуэнт, составлял >75 лет.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1 000 до <1/100); редко (от ?1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Способ применения и дозы

Начальная доза препарата Пралуэнт составляла 75 мг, которую вводили 1 раз в 2 нед. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации Хс-ЛПНП (>60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз/нед.

Взаимодействие с другими препаратами

Влияние алирокумаба на другие ЛС.

Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты.

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-gp и OATP (белок транспортер органических анионов).

Влияние других ЛС на алирокумаб

. Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия препарата при применении алирокумаба 1 раз в 2 нед.

Заключение

Таким образом, СД 2 типа и НАЖБП - метаболический тандем аккордно развивающихся событий, имеют однотипные патогенетические корни. Метаболические эффекты этого тандема являются причиной развития тяжелого течения ССЗ и их осложнений.

Новым , высокоэффективным методом лечения и профилактики СД 2типа, НАЖБП И ССЗ является применение моноклональных антител, открывающих новую эру в лечении этих заболеваний.

Список литературы

1Konrad R.J, Troutt J.S., Cao G. Effects of currently prescribed LDL-Clowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDLC-lowering agents. // Lipids Health Dis. - 2011. - №10. - P.38. 87.

2 Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J., et al. Efficacy and safety of longerterm administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the open-label study of longterm evaluation against LDL-C (OSLER) randomized trial // Circulation. - 2014. - Vol.129. - №2. - P. 234-43

3. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia--the MENDEL-2 randomized,controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. // JAmCollCardiol. - 2014. - №63(23). - P. 2531-40.

4. Kotowski I.K., Pertsemlidis A., Luke A., et al. A spectrum of PCSK9 alleles contributes to plasma levels of Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., et al. NARC-1/PCSK9 and Its natural mutants: Zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. // J BiolChem. - 2004. - № 279 (November (47)). - P. 48865-75.

5. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P., et al. PCSK9 R46L, lowdensity lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. // J Am Coll Cardiol. - 2010. - №55. - P. 2833-42.

6. Berthold H.K., Seidah N.G., Benjannet S., Gouni-Berthold I. Evidence from a randomized trial that simvastatin, but not ezetimibe, upregulates circulating PCSK9 levels. // PloS One. - 2013. - №8 - P. 60095.

7. Blanchet M., Le Q.T., Seidah N.G., Labonte P. Statins can exert dual, low-density lipoprotein chBridge S.H., Sheridan D.A., Felmlee D.J., et al. PCSK9, apolipoprotein E and lipoviral particles in chronic hepatitis C genotype 3: evidence for genotype-specific regulation of lipoprotein metabolism. // J Hepatol. - 2015. - №6 -Р.763-770.

8.Cui Q., Ju X., Yang T., et al. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. // Atherosclerosis. - 2010. - № 213 (2). - P. 632-636.

9. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. - Vol. 84. - P. 1-13.

10. Davignon J., Dubuc G., Seidah N.G. The influence of PCSK9 polymorphisms on serum low-density lipoprotein cholesterol and risk of atherosclerosis. // Curr Atheroscler Rep. - 2010. - № 12. - P. 308-15.

Приложение

Рисунки к статье Звенигородской Л.А. и др. Новые и перспективные методы лечения дислипидемий у больных с НАЖБП

Рис. 1.

Рис. 2.

Рис. 3.

Рис. 4.

Подписи к рисункам статьи Звенигородской Л.А. и др. Новые и перспективные методы лечения дислипидемий у больных с НАЖБП

Рис. 1. В реальной клинической практике абсолютное большинство больных с ИБС и СД не достигают целевых показателей ХС ЛНП.

Рис.2. Ингибирование PCSK9 является принципиально новым подходом в липидснижающей терапии.

Рис. 3. Добавление алирокумаба к пероральной липидснижающей терапии* позволяет значимо снижать уровень ХС ЛНП у пациентов с СД1 и СД2, получающих инсулинотерапию.

Рис. 4. Алирокумаб значимо снижает показатели ХС ЛПнеВП и АпоВ, являющиеся рекомендуемыми вторичными целями липидснижающей терапии при СД (популяция пациентов с СД2).

Сведения об авторах

Звенигородская Лариса Арсентьевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник эндокринологической службы Московского клинического научно-практического центра имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы (МКНЦ ДЗМ)

Лычкова Алла Эдуардовна*, доктор медицинских наук, зав. Отделом по научной и патентно-изобретательской работе МКНЦ ДЗМ.

Моб. 8-962-965-49-23 e-mail lychkova@mail.ru

Родионова Светлана Владимировна, сотрудник эндокринологической службы МКНЦ ДЗМ.

*corresponding author

Аннотация

Согласно современным взглядам, НАЖБП представляет собой поражение печени, включающее жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный/метаболический стеатогепатит) и фиброзом (с возможностью исхода в цирроз). Несмотря на высокую распространенность НАЖБП до настоящего времени не решена проблема ее эффективной терапии. Коррекция массы тела, изменение пищевой аддикции, физическая активность - наиболее эффективные меры, предупреждающие развитие НАЖБП, и устранение тех негативных метаболических процессов, которые являются предикторами развития тяжелых форм СД 2 типа.

Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения НАЖБП к 2020 г. будет занимать 1-е место среди всех заболеваний печени. Трансплантация печени у пациентов с циррозом в исходе НАЖБП уже занимает 2-е место после циррозов печени вирусной этиологии. У больных НАЖБП смертность в 1-й месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии, а также отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.

Специфических диагностических критериев и стандартной терапии НАЖБП, практически, не существует, скорее всего, диагноз НАЖБП - «диагноз исключения». Несмотря на высокую распространенность НАЖБП до настоящего времени не решена проблема ее эффективной терапии. Ни один из применяемых препаратов в лечении НАЖБП не имеет высокой доказательной базы. Коррекция массы тела, изменение пищевой аддикции, физическая активность - наиболее эффективные меры, предупреждающие развитие НАЖБП и устранение тех негативных метаболических процессов, которые являются предикторами развития тяжелых форм СД 2 типа и высоких рисков сердечно-сосудистых заболеваний.

According to modern views, NAFLD is a liver lesion, including fatty dystrophy, fatty dystrophy with inflammation and damage to hepatocytes (nonalcoholic / metabolic steatohepatitis) and fibrosis (with the possibility of cirrhosis).

Specific diagnostic criteria and standard therapy NAFLD, in practice, does not exist, most likely the diagnosis of NAFLD - "diagnosis of exclusion." Despite the high prevalence of NAFLD to date, the problem of its effective therapy has not been solved. None of the drugs used in the treatment of NAFLD has a high evidence base. Correction of body weight, changes in food addiction, physical activity are the most effective measures preventing the development of NAFLD and elimination of those negative metabolic processes that are predictors of development of severe forms of type 2 diabetes and high risks of cardiovascular diseases.

Key words: fatty liver disease, diabetes mellitus, correction, receptors, monoclonal antibodies

Размещено на Allbest.ru