Розробка складу та технології антигістамінних супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом для дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 615.014.22:615.218.3:615.454.2:612.394.2:541.182.025

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ АНТИГІСТАМІННИХ СУПОЗИТОРІЇВ З ЛОРАТАДИНУ ГІДРОХЛОРИДОМ ДЛЯ ДІТЕЙ

Білошицька Ірина Вікторівна

Харків - 2013

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків ім. Д. П. Сала Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий керівник:

заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, професор ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет, професор кафедри технології парфумерно-косметичних засобів.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Мазулін Олександр Владиленович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармакогнозії, фармацевтичної хімії та технології ліків ФПО;

кандидат фармацевтичних наук, доцент КУЧЕРЕНКО НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА, ДЗ «Луганський державний медичний університет», доцент кафедри технології ліків, організації та економіки фармації.

Захист відбудеться «__»____________ 2013 року о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «___» 2013 р.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Алергійні захворювання вражають своєю чисельністю та небезпечністю. Важливим є те, що багато дітей страждає на різні прояви алергії. Майже кожна дитина хоча б раз мала алергійні реакції на прийом ліків, продуктів харчування, одяг, предмети гігієни у вигляді дерматозів, кропив'янки та інше.

На теперішній час, як у нашій країні, так і у всьому світі спостерігається значний зріст алергійних захворювань. За останні 30 років їх чисельність подвоюється кожне десятиріччя, а на даний момент на різноманітні види алергій страждають не менше 5% дорослого та 15% дитячого населення.

Для лікування алергійних захворювань застосовують антигістамінні лікарські препарати. Окрім специфічної дії лікарського препарату в дитячій практиці особливого значення набуває вибір оптимальної лікарської форми. Загальновідомо, що застосування у дітей молодшої вікової групи таких лікарських форм, як таблетки, сиропи, гранули має суттєві недоліки - загроза асфіксії, проблеми прийому ліків, велика кількість алергенних допоміжних речовин у складі ліків. Прийом ліків «per os» негативно впливає на ще несформовану ферментну систему організму дитини, його шлунково-кишковий тракт. Усіх вище наведених недоліків позбавлена така лікарська форма, як супозиторії.

На сучасному фармацевтичному ринку України представлені 15 препаратів у вигляді супозиторіїв для дітей, зокрема, 8 іноземного виробництва та 7 вітчизняного. З означеного асортименту лише супозиторії з димедролом мають протиалергійну дію.

Тому, створення нових, адекватних вимогам практичної педіатрії протиалергійних лікарських препаратів для дітей у формі супозиторіїв є одним з важливих завдань фармацевтичної науки та практики сьогодення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт НФаУ «Технологія одержання оригінальних та комбінованих фармацевтичних засобів у різних лікарських формах», номер державної реєстрації - 0108U009174 та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і НАМН України (протокол № 3 від 07.12.2009 р.).

Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом для лікування алергійних захворювань у дітей.

Для реалізації поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

ь проаналізувати і узагальнити дані літератури щодо сучасного стану профілактики й лікування алергійних захворювань у дітей молодшого віку та перспективи створення антигістамінних супозиторіїв для дітей;

ь провести комплекс фармако-технологічних, фізико-хімічних, фармакологічних та мікробіологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу твердої лікарської форми у вигляді супозиторіїв з субстанцією, що має антигістамінну дію - лоратадину гілрохлоридом;

ь розробити науково-обґрунтовану технологію супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом;

ь провести дослідження з встановлення основних показників якості розробленого препарату, обґрунтувати умови зберігання та терміни придатності; розробити проект методів контролю якості (МКЯ) для супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт».

ь розробити проект технологічного регламенту на виробництво супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом і апробувати його в промислових умовах;

ь провести фармакологічні та мікробіологічні дослідження супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт».

Об'єкт дослідження. Субстанція лоратадину гідрохлориду; допоміжні речовини: гідрофільні та гідрофобні основи, 30% олійний розчин б-токоферолу ацетату; супозиторії, що містять лоратадину гідрохлорид.

Предмет дослідження. Розробка науково-обґрунтованого складу і технології антигістамінних супозиторіїв «Лоравіт» для лікування алергійних захворювань у дітей.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених при виконанні роботи завдань були використані загальновживані органолептичні, технологічні та фізико-хімічні методи досліджень (визначення температури плавлення, часу повної деформації, реологічних характеристик тощо). Структурно-механічні властивості досліджуваних зразків супозиторіїв вивчали за допомогою віскозиметру обертового типу Брукфільд HB DV-II PRO (США); якісні характеристики лоратадину гідрохлориду - методами абсорбційної спектрофотометрії та тонкошарової хроматографії (ТШХ); кількісні характеристики лоратадину гідрохлориду - методом УФ-спектроскопії; специфічну активність та нешкідливість розробленого препарату за допомогою біологічних та мікробіологічних методів на модельних патологіях. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше науково та експериментально обґрунтовано методичний підхід до створення лікарської форми - супозиторіїв з антигістамінною субстанцією ІІ покоління - лоратадину гідрохлоридом в поєднанні з антиоксидантним та імуностимулюючим засобом - вітаміном Е, що дозволяє розширити лікувальні можливості препарату в терапії алергійних захворювань у дітей молодшого віку.

На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено склад та раціональну технологію супозиторіїв, обгрунтовано вибір супозиторної основи - Супоцир AS2.

Розроблено та відпрацьовано методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин лікарського препарату. Визначено умови зберігання та термін придатності супозиторіїв, що забезпечують стабільність лікарської форми протягом 2-х років.

За одержаними результатами отримано Патент України на корисну модель «Фармацевтична композиція «Лоравіт» у формі супозиторіїв з антигістамінною дією для дітей» № 69859 від 10.05.2012 р.

Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат - супозиторії з лоратадину гідрохлоридом для профілактики та лікування алергійних захворювань у дітей молодшого віку. Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт», а також проект МКЯ, які апробовано в умовах промислового виробництва ЗАТ «Лекхім-Харків» (акт апробації від 17.12.12 р.).

Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес кафедри фармації Віницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова (акт впровадження від 15.02.2012 р.), кафедри технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського (акт впровадження від 11.04.2012 р.), кафедри фармації Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгіївського (акт впровадження від 19.05.2010 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем виконано пошук і здійснено аналіз даних наукової літератури стосовно сучасних підходів до створення лікарських препаратів у вигляді супозиторіїв антигістамінної дії для дітей. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт». Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних та фармакологічних властивостей модельних зразків протиалергійних супозиторіїв. Відпрацьовано методики якісного та кількісного аналізу препарату, які покладено в основу проектів (МКЯ). Розроблено проекти технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом. Узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної активності та нешкідливості препарату.

Наукові праці опубліковано у співавторстві з проф. Тихоновим О. І., проф. Казаріновим М. О., доц. Якущенко В. А. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи, а також в авторефераті у списку фахових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на: міжвузівській студентській науковій конференції «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (м. Харків, 2006); ІІІ з'їзді апітерапевтів України «Апітерапія: досягнення та перспективи розвитку» (м. Харків, 2006); науковій конференції «Медицина, ветеринарія, фармацевтика - ветеринарна медицина, зооінженерія», (м. Харків, 2007); ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (м. Харків, 2008); Українській науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті д. хім. н., професора Петюніна П.О. (до 95-річчя з дня народження) «Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (м. Харків, 2009), Міжвузівській студентській науковій конференції «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (м. Харків, 2011); LV підсумковій науково-практичній конференції «Здобутки клінічної та експериментальної медицини» (м. Тернопіль, 2011); 4-ій Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів», (м. Тернопіль, 2011); Міжнародній науково-практичній конференції «Досудове слідство, фармацевтичне і медичне право як складові державної політики України у протидії наркозлочинності та поширенню наркоманії: від поліцейської хімії і судової фармації до фармацевтичного і медичного законодавства, соціальної, доказової медицини і фармації» (м. Харків, 2011); ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю: «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (м. Харків, 2011); інтернет-конференції «Биофармацевтические особенности создания лекарственных препаратов в аспекте их медицинского использования» (м. Харків, 2011); ІХ Міжнародній науково-практичній конференції «Фармацевтичне і медичне право України (фармацевтичне і медичне законодавство, судова фармація, доказова фармація)» (м. Харків, 2012).

Публікації. За матеріалами дисертації отримано 1 патент, опубліковано 17 наукових робіт: 6 статей (з них 5 - у фахових виданнях, 1 - у іноземному виданні), 11 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділи ІІ-V), загальних висновків, списку використаної літератури (включає 151 джерело, з яких 48 - іноземних авторів) та додатків. Робота ілюстрована 21 таблицею та 21 рисунком.

2. Основний зміст роботи

У вступі наведено актуальність теми, сформульовано мету та основні завдання дослідження, визначено наукову новизну та практичну цінність отриманих результатів.

У розділі 1 «Сучасні аспекти створення антигістамінних препаратів для дітей» наведено узагальнені сучасні літературні дані відносно класифікації, етіології, патогенезу, особливостей клінічних проявів, діагностики, лікування алергійних захворювань. Проведено аналіз захворюваності на дану патологію серед дитячого населення.

Представлено номенклатуру та проаналізовано асортимент антигістамінних лікарських засобів, зокрема у вигляді ректальної лікарської форми - супозиторіїв. Обґрунтовано доцільність створення та впровадження у виробництво супозиторіїв антигістамінної дії з лоратадину гідрохлоридом, що має важливе значення та значні перспективи застосування в педіатрії.

У розділі 2 «Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень» представлено загальну методологію проведення досліджень. Наведено характеристику допоміжних та діючих речовин - лоратадину гідрохлориду (European Pharmacopoeia, 6 вид., с. 2286), 30% олійного розчину б-токоферолу ацетату (European Pharmacopoeia, 6 вид., с. 3720), завдяки яким ректальні супозиторії під умовною назвою «Лоравіт» мають антигістамінну, протизапальну та імуностимулюючу активність.

Обґрунтовано вибір методик для проведення фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якість досліджуваних зразків та готового лікарського засобу на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

У розділі 3 «Експериментальне обґрунтування складу та розробка технології супозиторіїв» представлено дані з розробки та експериментального обґрунтування складу нового антигістамінного лікарського препарату з лоратадину гідрохлоридом для дітей.

Супозиторії являють собою композиції, що складаються з одного або декількох лікарських засобів, рівномірно розподілених у простих або складних основах. Одним з найважливіших етапів розробки нових лікарських препаратів у формі супозиторіїв є пошук основ, які повинні забезпечувати зручність застосування, високу біодоступність та ін. Ефективність дії лікарського препарату та його споживчі характеристики залежать від багатьох факторів, серед яких одним з головних є правильно підібраний раціональний носій.

Тому, першим необхідним етапом досліджень стосовно розробки складу нових супозиторіїв став вибір типу та складу раціонального носія.

Для цього було приготовлено супозиторії на основі наступних носіїв: Вітепсол W-35, Супоцир AS2, твердий жир, сплав ПЕО-400 і ПЕО-1500 (5:95).

Супозиторії на гідрофільних та гідрофобних основах одержували методом виливання.

За результатами проведеного літературного аналізу в якості діючих субстанцій були використані лоратадину гідрохлорид в дозі 0,005 г (антигістамінний засіб другого покоління) та 30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату в дозі 0,025г (антиоксидантий та імуностимулюючий засіб). У зв'язку з тим, що лоратадину гідрохлорид є нерозчинним у воді, олії та інших загально відомих розчинниках та добре розчинним у 95 % етанолі, його вводили до складу супозиторіїв у вигляді спиртового розчину.

Якість отриманих супозиторіїв визначали за органолептичними показниками та за відхиленням від середньої маси.

З отриманих результатів можна зробити висновок, що за зовнішніми показниками, найбільш якісні супозиторії були одержані на ліпофільних основах: Супоцир, Вітепсол і твердий жир. Супозиторії на основі сплаву ПЕО-400 і ПЕО-500 (5:95) мали шорстку поверхню і деформовану форму. При приготуванні супозиторіїв на основі бутиролу спостерігалося їх розшарування.

За підсумками проведеної роботи були обрані основи, які доцільно використовувати для подальших досліджень. За зовнішнім виглядом вимогам ДФУ відповідали супозиторії з лоратадину гідрохлоридом і 30% олійним розчином б-токоферолу ацетату, що були приготовлені на основі Супоциру, Вітепсолу та твердого жиру (Чехія).

Окрім зовнішнього вигляду також всі зразки супозиторіїв відповідали вимогам ДФУ за однорідністю маси.

Наступним етапом досліджень стало визначення фізико-хімічних показників супозиторіїв. Отримані експериментальні дані наведено у табл. 1 та 2.

Таблиця 1 Результати визначення температури плавлення супозиторіїв (n=5)

Найменування основи	Основа (дані літератури)	Основа+ лоратадину гідрохлорид	Основа+30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату	Основа+лоратадину гідрохлорид+30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату
Супоцир	36,0 - 36,5	36,50 ± 0,12	36,48 ± 0,11	36,44 ± 0,15
Вітепсол	35,0 - 35,5	36,46 ± 0,12	36,52 ± 0,12	36,46 ± 0,14
Твердий жир	36,0 - 36,5	36,46 ± 0,14	36,48 ± 0,10	36,52 ± 0,14

Таблиця 2 Результати визначення часу повної деформації супозиторіїв (n=5)

Найменування основи	Основа (дані літератури)	Основа+ лоратадину гідрохлорид	Основа+30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату	Основа+лоратадину гідрохлорид+30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату
Супоцир	9,0	8,7±0,1	8,5±0,1	8,4±0,1
Вітепсол	8,5	8,4±0,1	6,9±0,1	7,5±0,1
Твердий жир	7,5	7,3±0,1	6,8±0,1	6,6±0,1

Як свідчать результати досліджень, ані лоратадину гідрохлорид, ані 30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату суттєво не впливають на температуру плавлення та час повної деформації супозиторіїв. Проте можна зробити висновок, що введення діючих речовин найменше вплинуло на фізико-хімічні показники зразків супозиторіїв, що виготовлені на основі Супоциру.

Але за даними проведених фізико-хімічних досліджень не можливо зробити остаточний висновок щодо вибору раціонального носія.

Супозиторні основи належать до групи зв'язно-дисперсних систем. Як і всі структуровані системи, вони мають певні консистентні властивості: в'язкість, напруга зсуву, плинність, пружність, пластичність та ін. Вивчення структурно-механічних властивостей є найважливішою характеристикою, що визначає стійкість зв'язно-дисперсних систем, можливість їх формування, здатність чинити опір до руйнування та деформування в процесі технологічної переробки, пакування, транспортування та зберігання.

Виходячи з поставленого завдання, необхідно було провести реологічні дослідження з визначення в'язких, пружних та пластичних властивостей супозиторних мас.

Дослідження проводили на ротаційному віскозиметрі обертового типу «Брукфільд НВ DV-II PRO» (США), при температурі 37°С, що є температурою людського організму.

Результати досліджень представлено на рис. 1-3.

Рис. 1. Реограми супозиторних мас на основі Вітепсолу:

ряд 1- Вітепсол співпадає з рядом 2 - вітепсол + лоратадину гідрохлорид;

ряд 3 -Вітепсол + вітамін Е;

ряд 4- Вітепсол + лоратадину гідрохлорид + вітамін Е

На рис. 1. представлено реограми супозиторних мас, що виготовлені на основі Вітепсолу, з яких видно, що супозиторна маса має псевдопластичний тип течії. Наявність петель гістерезису свідчить про те, що супозиторна маса проявляє певні тиксотропні властивості, причому, при введенні в основу лоратадину гідрохлориду не спостерігається жодних змін (ряд 1 та ряд 2), а при додаванні 30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату спостерігається значне розширення петлі гістерезису (ряд 3). Введення в основу обох діючих речовин (ряд 4) істотно впливає на плинність, яка значно зростає, про що свідчить надвузька площа петлі гістерезису, яка дає можливість стверджувати про погіршення структурної в'язкості супозиторіїв.

Рис. 2. Реограми супозиторних мас на основі твердого жиру:

Ряд 1-твердий жир;

ряд 2-твердий жир + лоратадину гідрохлорид;

ряд 3-твердий жир + вітамін Е;

ряд 4-твердий жир + лоратадину гідрохлорид + вітамін Е

Аналіз вивчення структурно-механічних властивостей супозиторних мас, виготовлених на твердому жирі, показав (рис. 2), що зразки з лікарськими засобами (ряд 2-4) також мають завузькі площі петлі гістерезису, за винятком супозиторіїв, які виготовлені лише з самої основи (ряд 1), що свідчить про зменшення тиксотропних властивостей та зміну типу текучості при додаванні діючих речовин, за рахунок чого структура представлених зразків порушується, відповідно зменшується температура плавлення супозиторіїв, що не відповідає вимогам ДФУ.

З даних, наведених на рис. 3, можна зробити висновок, що введення в супозиторну основу - Супоцир - діючих речовин (ряд 2-4) суттєво не змінює тип текучості, а саме псевдопластичний; петлі гістерезису свідчать про наявність тиксотропних властивостей, площа яких значно не змінюється при введенні лоратадину гідрохлориду та вітаміну Е. Тому, можна зробити висновок, що структура лікарської форми не руйнується, а це є запорукою отримання необхідних технологічних властивостей препарату, що розробляється.

Рис. 3. Реограми супозиторних мас на основі Супоциру:

ряд 1-Супоцир;

ряд 2-Супоцир + лоратадину гідрохлорид;

ряд 3-Супоцир + вітамін Е;

ряд 4-Супоцир + лоратадину гідрохлорид + вітамін Е

Для більш детальних досліджень необхідно було провести визначення структурної в'язкості зразків, виготовлених з супозиторної основи, та власне самих супозиторіїв, з метою обрання раціонального носія при температурі 40-55єС.

Вивчення залежності структурної в'язкості супозиторної основи-Вітепсол - від температури показало, що при підвищенні температури з 40 до 45 єС значення структурної в'язкості зменшується приблизно у 2 рази, а при подальшому підвищенні температури практично не зменшується. Введення у супозиторну основу діючих речовин привело до зростання даного показника. Проте можна зробити висновок, що супозиторна маса має значну структурну в'язкість, що не дозволяє рівномірно розподілитися діючим речовинам.

При аналізі структурної в'язкості зразків, виготовлених на основі твердий жир, було встановлено, що сама супозиторна основа та супозиторна маса мають надто високу в'язкість, а саме, при підвищенні температури від 40 до 45 °С вона зменшується майже у 3,5 рази, що не гарантує рівномірного розподілу діючих речовин, при чому введення діючих речовин у твердий жир ще більш впливає на зменшення в'язкості.

Рис. 4. Залежність структурної в'язкості зразків, виготовлених на основі Супоцир, від температури

Аналізуючи супозиторну масу та супозиторії, виготовлені на Супоцирі, було встановлено, що структурна в'язкість даних зразків при підвищенні температури від 40 до 45 °С зменшується приблизно у 2 рази, а при температурі від 45 до 50 °С - у 1,6, при цьому відбувається рівномірний розподіл діючих речовин, що є важливим показником в розробці технології виробництва даної лікарської форми (рис. 4).

Таким чином за результатами проведених досліджень з визначення фізико-хімічних та реологічних показників можна зробити висновок, що раціональною супозиторною основою для створення антигістамінних супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом для дітей є Супоцир, який за вище вказаними параметрами відповідає усім вимогам.

На підставі проведених фізико-хімічних, технологічних та структурно-механічних досліджень запропоновано наступний склад супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт»:

Лоратадину гідрохлориду - 0,005 г;

30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату - 0,025 г;

Етанолу 95 % - 0,015 г;

Супоциру - до 1,5 г.

Враховуючи те, що одним з найважливіших технологічних факторів є температурний режим виробництва даної лікарської форми, необхідно провести дослідження температури розкладання усіх речовин, що входять до її складу за допомогою термогравіметричного аналізу: лоратадину гідрохлориду, 30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату, основи та суміші всіх діючих речовин з основою з метою визначення температури приготування лікарського препарату. Дериватограми зразків наведено на рис. 5-7. алергійний антигістамінний супозиторій лоратадин

Рис. 5. Дериватограма лоратадину гідро хлориду Рис. 6. Дериватограма 30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату

За даними, наведеними на рис. 4, можна відзначити, що лоратадину гідрохлорид характеризується достатньою термостійкістю - втрата маси в 1 % спостерігається при температурі 135°С, при цьому відбувається ендотермічна реакція.

При проведенні дериватографічних досліджень 30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату спостерігалось проходження ендотермічного процесу при 38°С, що свідчить про плавлення та початок втрати в масі, а вже при температурі близько 46°С можна спостерігати початок розкладу.

Виходячи з цього, можна зробити висновок, що введення даної речовини до складу супозиторіїв необхідно проводити при температурі близько 45±5°С.

Рис. 7. Дериватограма супозиторіїв «Лоравіт»

Враховуючи дані, наведені на рис. 7, при температурі 38°С відбувається ендотермічна реакція, як і в попередній дериватограмі, що супроводжується плавленням супозиторної маси. А вже при температурі 425°С починається процес розкладу, який протікає із втратою в масі.

При аналізі дериватограм діючих речовин та супозиторіїв «Лоравіт» встановлено, що найменшу температуру розкладу має 30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату, а саме близько 50°С, тому виробництво супозиторіїв потрібно вести при температурі 45±5°С. Дериватограма супозиторіїв повного складу показала повну ідентичність теплових ефектів лікарської форми і ефектів окремих речовин, що свідчить про відсутність взаємодії між компонентами і доводить, що супозиторії є механічною сумішшю вихідних інгредієнтів лікарського препарату.

Блок-схему виготовлення лікарського препарату в умовах промислового виробництва наведено на рис. 8.

В процесі розробки технології супозиторіїв було обґрунтовано порядок введення діючих речовин у супозиторну основу. Технологічна схема одержання супозиторіїв передбачає стадії приготування концентратів діючих речовин, введення їх у супозиторну основу, одержання супозиторної маси, розлив супозиторіїв, а також стадії фасування та пакування.

У розділі 4 «Фізико-хімічні дослідження та розробка методик контролю якості супозиторіїв «Лоравіт» представлено результати досліджень готового лікарського препарату - супозиторіїв «Лоравіт».

З метою оцінки контролю якості нового лікарського засобу у вигляді супозиторіїв «Лоравіт» було проведене вивчення органолептичних та фізико-хімічних показників у відповідності до вимог ДФУ.

Виходячи з того, що до складу розробленого препарату «Лоравіт» входить 30 % олійний розчин б-токоферолу ацетату (вітамін Е), який є загально відомим сильним антиоксидантом, можна не проводити визначення перекисного та кислотного чисел олії.

З метою ідентифікації лоратадину гідрохлориду було використано метод абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій області. Ультрафіолетовий спектр поглинання розчину препарату, що був приготовлений для проведення кількісного визначення, в області від 220 нм до 290 нм повинен мати максимум при довжині хвилі 246 нм.

Додатковим способом підтвердження наявності даної діючої речовини стало застосування хроматографічного методу у тонкому шарі сорбенту (ТШХ) з використанням різних систем розчинників. При проведенні дослідження використовували пластинки Сорбфіл та системи розчинників: хлороформ - ацетон (8:2), н-бутанол - оцтова кислота - вода (4:1:5). Для проявлення плям лоратадину гідрохлориду на хроматографічних пластинках використовували реактив Драгендорфу та пари йоду, внаслідок чого спостерігалось появлення жовто-бурих (коричневих) плям.

Значення Rf, при якому ідентифікували лоратадину гідрохлорид склало 0,53 при використанні системи розчинників хлороформ - ацетон (8:2) та 0,44 при використанні системи н-бутанол - оцтова кислота - вода (4:1:5).

Для підтвердження наявності токоферолу ацетату в розробленому препараті також застосовували метод ТШХ, для чого як рухому фазу було використано хлороформ, а у якості проявника - пари йоду. При проявленні парами йоду спостерігали проявлення жовто-бурих плям, показник Rf для яких становить 0,51. Також ідентифікацію проводили за допомогою кольорової реакції з розчином кислоти фосфорномолібденової у льодяній кислоті оцтовій (зелене забарвлення) та з димлячою азотною кислотою (червоно-помаранчеве забарвлення).

Кількісне визначення лоратадину гідрохлориду проводили використовуючи спектрофотометричний метод при л=246 нм (рис. 9).

Отже, в результаті проведених досліджень встановлено, що супозиторна основа, яка входить до складу препарату, не впливає на хід досліджень та не заважає визначенню кількості лоратадину гідрохлориду.

Тому кількісне визначення можна проводити при використанні спектрофотометричного методу без попереднього розподілу діючої речовини та супозиторної основи.

Для визначення кількісного вмісту б-токоферолу ацетату було використано цериметричний метод прямого титрування після гідролізу субстанції. В якості індикатору використовували дифеніламін (табл. 3).

Рис. 9. УФ-спектри поглинання:

А - розчину лоратадину гідрохлориду;

Б - розчину супозиторіїв «Лоравіт»;

В - розчину супозиторної основи

Таблиця 3 Кількісний вміст б-токоферолу ацетату в 30 % олійному розчині у препараті «Лоравіт»

№ з/п	Кількісний вміст б-токоферолу ацетату у перерахунку на середню масу одного супозиторію (Хі,) г	Метрологічні характеристики
1	0,0073	Х = 0,0074 S = 0,000000017 S=0,0000583 ?Х = 0,00018 е=2,2 % Х ± ?Х = 0,0074 ± 0,0002
2	0,0076
3	0,0073
4	0,0075
5	0,0074

Показники якості лікарського препарату «Лоравіт» наведено у таблиці 4.

Таблиця 4 Специфікація на супозиторії «Лоравіт»

№ з/п	Найменування показника	Допустимі норми
1	2	3
1.	Опис	Супозиторії від білого до світло-жовтого кольору, сигароподібної форми, без специфічного запаху. Допускається наявність нальоту i неоднорідність забарвлення у вигляді вкраплень та мармуровості. Мають відповідати вимогам ДФУ, монографія «Лiкapські засоби для ректального застосування»
2.	Ідентифікація
	Лоратадину гідрохлорид	Ультрафіолетовий спектр поглинання в області від 220 нм до 290 нм повинен мати максимум при довжині хвилі 246 нм
		Rf=0,53 (в системі розчинників: хлороформ-ацетон (8:2))
		Rf=0,44 (в системі розчинників: н-бутанол-оцтова кислота-вода (4:1:5))
		Осадова реакція: - спостерігається випадання аморфного осаду з реактивом Драгендорфу
	б-токоферолу ацетат	Кольорові реакції: - з'являється інтенсивне забарвлення зеленого кольору з розчином кислоти фосфорномолібденової у льодяній оцтовій кислоті
		- з'являється червонопомаранчеве забарвлення з димлячою азотною кислотою
		Rf=0,51 (в системі розчинників: хлороформ)
3.	Однорідність маси	Мають бути однорідними на зрізі допускається наявність повітряного стрижня або лійкоподібного заглиблення
4.	Час повної деформації	Не більше 10 хв.
5.	Середня маса	Відхилення не повинно перевищувати 5 %
6.	Температура плавлення	Не більше 37°С
7.	Вміст лоратадину гідрохлориду, г	0,005±0,002
8.	Вміст токоферолу ацетату, г	0,0075±0,000375

Таблиця 5 Показники стабільності супозиторіїв «Лоравіт» в процесі зберігання у чарунках з полівінілхлоридної плівки при температурі 8-15 оС

Найменування показника	Термін зберігання, міс.
	Поч.	6	12	18	24	27
Зовнішній вигляд	Супозиторії від білого до світло-жовтого кольору, сигароподібної форми, без специфічного запаху. Допускається наявність нальоту i неоднорідність забарвлення у вигляді вкраплень та мармуровості, повітряного стрижня
Ідентифікація
-з реактивом Драгендорфу	Випадання аморфного осаду
-з розчином кислоти фосфорномолібденової у льодяній кислоті оцтовій	зелене забарвлення
-з розчином димлячої азотної кислоти	червоно-помаранчеве забарвлення
-УФ-спектрофотометрія, max при л=246	Відповідає
Температура плавлення, °С	36,4	36,2	36,3	36,4	36,3	36,2
Час повної деформації, хв.	7,9	8,1	8,3	8,2	8,3	8,4
Кількісний вміст лоратадину гідрохлориду, мг (5,0 ±2,0)	5,2±0,1	4,9±0,2	5,1±0,1	4,7±0,3	5,1±0,1	4,8±0,2
Кількісний вміст б-токоферолу ацетату, мг (7,5±0,375)	7,4±0,2	7,6±0,1	7,4±0,1	7,6±0,2	7,5±0,1	7,4±0,2
Мікробіологічна чистота: бактерій та грибів (сумарно)	<103
Escherichia coli	Відсутність росту

Таблиця 6 Показники стабільності супозиторіїв «Лоравіт» в процесі зберігання у чарунках з полівінілхлоридної плівки при температурі 15-25 оС

Найменування показника	Термін зберігання, міс.
	Поч.	6	12	18	24	27
Зовнішній вигляд	Супозиторії від білого до світло-жовтого кольору, сигароподібної форми, без специфічного запаху. Допускається наявність нальоту i неоднорідність забарвлення у вигляді вкраплень та мармуровості, повітряного стрижня
Ідентифікація
-з реактивом Драгендорфу	Випадання аморфного осаду
-з розчином кислоти фосфорномолібденової у льодяній кислоті оцтовій	зелене забарвлення
-з розчином димлячої азотної кислоти	червоно-помаранчеве забарвлення
-УФ-спектрофотометрія, max при л=246	Відповідає
Температура плавлення, °С	36,3	36,6	36,5	36,3	36,4	36,2
Час повної деформації, хв.	8,3	8,1	7,7	7,5	7,3	7,4
Кількісний вміст лоратадину гідрохлориду, мг (5,0±2,0)	5,3±0,2	4,3±0,1	4,1±0,2	3,9±0,1	4,2±0,1	3,6±0,1
Кількісний вміст б-токоферолу ацетату, мг (7,5±0,375)	7,6±0,1	7,4±0,1	7,2±0,3	7,1±0,2	7,1±0,3	6,9±0,2
Мікробіологічна чистота: бактерій та грибів (сумарно)	<103
Escherichia coli	Відсутність росту

Примітка: n=5.

Для встановлення терміну придатності препарату зразки препарату спостерігали протягом 27 місяців зберігання при температурних режимах 8 - 15°С та 15 - 25°С у полівінілхлоридній плівці.

На підставі отриманих результатів доведено стабільність супозиторіїв антигістамінної дії з лоратадину гідрохлоридом «Лоравіт» протягом 27 місяців та визначено термін зберігання 2 роки у полівінілхлоридній плівці при температурному режимі 8-15°С, у зв'язку з тим, що при температурі зберігання 15-25°С кількісний вміст б-токоферолу ацетату не відповідає вимогам МКЯ (рис.5-6).

У розділі 4 «Фармакологічні та мікробіологічні дослідження супозиторіїв «Лоравіт» представлено результати проведених фармакологічних досліджень, а саме тестів «Кон'юнктивальна проба» та непрямої дегрануляції мастоцитів. Встановлено і підтверджено протиалергійну дію супозиторіїв під умовною назвою «Лоравіт». При проведенні мікробіологічних досліджень доведено, що за рівнем мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ щодо препаратів для ректального застосування.

За результатами вивчення гострої токсичності препарат «Лоравіт» було віднесено до V класу токсичності, тобто до практично нетоксичних речовин (LD50 > 5000 мг/кг).

Загальні висновки

Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено склад та технологію антигістамінних супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом для лікування алергійних захворювань у дітей.

1. Проаналізовано та узагальнено дані літератури щодо сучасного стану профілактики й лікування алергійних захворювань у дітей молодшого віку та перспективи створення антигістамінних супозиторіїв для дітей.

2. За підсумками проведеного літературного аналізу обґрунтовано вибір та вміст діючих речовин: лоратадину гідрохлориду - 0,005 та 30 % олійного розчину б-токоферолу ацетату - 0,025.

3. Вивчено органолептичні і фізико-хімічні показники та структурно-механічні властивості зразків супозиторіїв на різних носіях. За результатами проведених досліджень в якості раціональної супозиторної основи обрано Супоцир AS2.

4. На підставі фізичних, фізико-хімічних та фармако-технологічних досліджень обґрунтовано температурний режим виготовлення супозиторіїв та запропоновано раціональну технологію препарату, на основі якої розроблено проект технологічного регламенту на виробництво лікарського засобу «Лоравіт», технологія якого апробована в умовах виробництва ЗАТ «Лекхім-Харків».

5. Опрацьовано показники якості препарату «Лоравіт» та експериментально встановлено його стабільність протягом 27 місяців при зберіганні в полівінілхлоридній плівці при температурному режимі 8-15°С. Встановлено термін придатності препарату - 2 роки. На підставі отриманих даних розроблено проект методів контролю якості, який апробовано в умовах виробництва ЗАТ «Лекхім-Харків».

6. Фармакологічними дослідженнями доведено, що розроблений препарат «Лоравіт» проявляє виражену антигістамінну дію, та може бути віднесеним до практично нетоксичних препаратів.

7. Мікробіологічними дослідженнями встановлено, що розроблені супозиторії з лоратадину гідрохлоридом відповідають вимогам ДФУ за рівнем мікробної контамінації.

8. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджено до навчального процесу ряду вищих медичних і фармацевтичних закладів України III-IV рівнів акредитації.

9. За результатами проведених досліджень одержано Патент України на корисну модель «Фармацевтична композиція «Лоравіт у формі супозиторіїв з антигістамінною дією для дітей» № 69859 від 10.05.2012 р.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Фахові публікаціі

Білошицька І. В. Вплив технології приготування на деякі показники якості супозиторіїв з лоратадином гідрохлоридом / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов, В. А. Якущенко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. - Запоріжжя: Вид-во ЗДМУ, 2009. - Т. 2, вип. XXII. - 2009. - С. 178-179. (Особистий внесок - проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

Білошицька І. В. Дослідження реологічних властивостей антигістамінних супозиторіїв для дітей / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов, В. А. Якущенко // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - К., 2009. - Вип. 18, Кн. 3. - С. 408-.412. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, оформлення статті).

Білошицька І. В. Вплив технології на якість антигістамінних супозиторіїв для дітей з лоратадином гідрохлоридом / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов, М. О. Казарінов // Вісник фармації. - 2010. - № 1 (61). - С. 16 - 18. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, оформлення статті).

Білошицька І. В. Розробка методик стандартизації та вивчення стабільності антигістамінних супозиторіїв «Лоравіт» / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. ст. - Київ-Луганськ, 2012. - Вип. 6 (114). - 2012. - С. 324 - 333. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, оформлення статті).

Белошицкая И.В. Разработка технологии антигистаминных суппозиториев с лоратадина гидрохлоридом / И.В. Белошицкая, А.И. Тихонов // Фармация Казахстана. - № 3. - 2013. - С. 38 - 42. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, оформлення статті).

Білошицька І.В. Вибір раціональної супозиторної основи при створенні проти алергійних супозиторіїв для дітей / І.В. Білошицька, О.І. Тихонов // Вісник фармації. - № 2 (74). - 2013. - С.6 - 9.(Особистий внесок - проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

Патент

Патент 69859 України на корисну модель, МПК А61К 9/02. Фармацевтична композиція «Лоравіт» у формі супозиторіїв з антигістамінною дією для дітей / О.І. Тихонов, І.В. Білошицька. - № u 201114224; заявл. 01.12.2011; опубл. 10.05.2012, Бюл. 9. (Особистий внесок - патентний пошук, розробка складу супозиторіїв, підготовка формули винаходу та опису патенту).

Тези доповідей, матеріали конференцій

Белошицкая И. В. Актуальность создания детских суппозиториев / А. И. Тихонов, В. А. Якущенко, И. В. Белошицкая // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали міжвуз. студ. наук. конф., м. Харків, 27 квітня 2006 р.,- Х.: НФаУ, 2006 р. - С. 113.

Білошицька І. В. Пошук оптимальних діючих речовин для створення нових антигістамінних супозиторіїв для дітей / О. І. Тихонов, В. А. Якущенко, І. В. Білошицька // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств : материалы XXV Юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Харьков, 19 марта 2008 г. - Х.: Изд-во НФаУ, 2008. - С. 24 - 25.

Білошицька І. В. Біофармацевтичні та реологічні дослідження супозиторіїв з антигістамінною дією для дітей молодшого віку / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов, В. А. Якущенко // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : матеріали укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д-ра фармац. наук, проф. Петюніна П. О. (до 95-річчя з дня народж.), м. Харків 26 лют. 2009 р. - Х.: Вид-во НфаУ, 2009. - С. 131.

Білошицька І. В. Вивчення реологічних властивостей антигістамінних супозиторіїв для дітей / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали міжвуз. студ. наук. конф., м. Харків, 21-22 квітня 2011 р. - Х.: НФаУ, 2011 р. - С. 181 - 182.

Білошицька І. В. Біофармацевтичні дослідження антигістамінних супозиторіїв для дітей / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Здобутки клінічної та експериментальної медицини : матеріали LV підсумкової науково-практичної конференції, м. Тернопіль, 9 червня 2011 р. - Тернопіль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2011. - С. 120 - 121.

Білошицька І. В. Обгрунтування вибору діючих речовин при створенні протиалергійного засобу для дітей / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів : матеріали 4-ї між. наук.-практ. конф., м. Тернопіль, 29-30 вересня 2011 р. - Тернопіль: Вид-во «Укрмедкнига», 2011. - С. 62 - 63.

Білошицька І. В. Визначення температурного режиму виготовлення антигістамінних супозиторіїв з лоратадину гідро хлоридом для дітей / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Сучасні досягнення фармацевтичної технології : матеріали ІІ наук.-практ. конф. з між. уч., м. Харків, 17-18 листопада 2011 р. - Х.: Вид-во НФаУ. - С. 25 - 26.

Білошицька І.В. Розробка складу антигістамінних супозиторіїв для дітей молодшого віку та технологія їх приготування в умовах аптеки / І.В. Білошицька, О.І. Тихонов // «Український вісник психоневрології». - 2012. - Т. 20. - вип. 2 (71), додаток.- С. 171-172.

Білошицька І. В. Аналіз супозиторіїв з лоратадином гідрохлоридом за фізико-хімічними показниками / І. В. Білошицька, О. І. Тихонов // Український вісник психоневрології - 2010. - Т. 18, вип. 2 (63) (дод.). - С. 83 - 84.

Білошицька І.В. Доказова фармація: Сучасні аспекти вибору оптимальної протиалергійної терапії / І.В. Білошицька, О.І. Тихонов // «Український вісник психоневрології». - 2011. - Т. 19. - вип. 2 (67), додаток.- С. 240.

Білошицька І.В. Розробка технології приготування антигістамінних супозиторіїв для дітей / І.В. Білошицька, О.І. Тихонов // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали ІІ наук.-практ. конф. з міжнарод. уч., м. Харків, 21-23 листопада 2012 р. - Х.: НФаУ. - 2012. - С. 21.

Анотація

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2013.

Вперше науково й експериментально обґрунтовано склад та технологію супозиторіїв з лоратадину гідрохлоридом для лікування алергійних захворювань у дітей молодшого віку.

На підставі результатів фізико-хімічних, технологічних, та фармакотехнологічних досліджень розроблено склад та раціональну технологію супозиторіїв «Лоравіт».

Вивчено властивості розробленого лікарського препарату, запропоновано методики контролю його якості, визначено умови та термін зберігання засобу «Лоравіт».

Фармакологічними дослідженнями вивчено специфічну антигістамінну активність та доведено нешкідливість супозиторіїв.

Розроблено проекти технологічного промислового регламенту та методик контролю якості.

Ключові слова: лоратадину гідрохлорид, б-токоферолу ацетат, супозиторії, технологія.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2013.

Диссертация посвящена разработке и экспериментальному обоснованию состава и технологии нового лекарственного препарата в виде суппозиториев с лоратадина гидрохлоридом для лечения аллергических заболеваний у детей младшего возраста.

Лоратадина гидрохлорид - блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, представитель ІІ поколения, который обладает помимо выраженного антигистаминного действия, противовоспалительной активностью, что немаловажно в фармакотерапии аллергических заболеваний. Данная лекарственная субстанция не имеет значительных побочных эффектов, и что самое главное, разрешена к применению в педиатрической практике. Доза действующего вещества была выбрана на основании анализа литературных данных, в которых указано количество лоратадина гидрохлорида на один прием для детей, составляющее 5 мг.

С помощью физико-химических и структурно-механических исследований изучен ряд носителей с целью выбора оптимального для создания лекарственного препарата в виде суппозиториев для лечения аллергических заболеваний.

С целью разработки технологии лекарственной формы был обоснован рациональный способ введения действующих веществ в основу, для чего были проведены физико-химические и фармакотехнологические исследования. Особенно важным параметром приготовления такой лекарственной формы, как суппозитории, является температурный режим, который был определен в результате проведенного дериватографического анализа. Полученные данные свидетельствуют, что температура, при которой необходимо проводить приготовление лекарственного препарата, должна составлять 40 - 45 °С.

На основании проведенных исследований разработана рациональная технология приготовления суппозиториев «Лоравит» как в аптечных, так и в промышленных условиях и проект технологического промышленного регламента.

Для оценки качества разработанных суппозиториев были изучены их физические, физико-химические и фармакотехнологические показатели. Для идентификации действующего вещества в суппозиториях были использованы метод тонкослойной хроматографии и УФ-спектрофотометрия. Разработана методика спектрофотометрического количественного определения лоратадина гидрохлорида в суппозиториях «Лоравит». Разработанные методики стандартизации препарата были положены в основу проекта МКЯ.

Микробиологическими исследованиями установлено, что противоаллергические суппозитории по уровню микробной контаминации соответствуют требованиям ГФУ.

Экспериментально подтверждена стабильность суппозиториев при хранении в поливинилхлоридной пленке при температуре 8-150С на протяжении 27 месяцев, а также установлен срок их хранения - 2 года.

С целью подтверждения специфического действия препарата проведены фармакологические исследования на лабораторных животных, которые доказали наличие противоаллергической активности суппозиториев «Лоравит». По результатам комплексного токсикометрического исследования установлено, что исследуемый препарат относится к V классу токсичности «Практически нетоксичные вещества».

Технология получения суппозиториев с антигистаминной субстанцией лоратадина гидрохлоридом апробирована в условиях промышленного производства ЗАТ «Лекхим-Харьков».

Ключевые слова: лоратадина гидрохлорид, б-токоферола ацетат, суппозитории, технология.

A thesis for the Candidate of Pharmacy Degree in specialty 15.00.01 - Technology of Drags and Organization of Pharmaceutical business and Forensic Pharmacy. - National University of Pharmacy, Kharkіv, 2013.

First scientifically and experimentally composition and technology of suppositories with loratadinum hydrochloride for treatment of allergic diseases at children has been grounded.

The composition and rational technology of suppositories «Loravit» has been developed based on the physical, chemical, technological research results.

The properties of the developed medicine have been studied; the methods of quality analysis have been offered, the conditions and period of storage of medicine «Loravit» hаve been determined.

Pharmacological researches prove harmlessness of medicine and studied it specific antihistaminic activity.

The projects of technological industrial regulation and analytical normative document have been developed.

Key words: loratadinum hydrochloridum, б-tocopheroly acetate, technology, suppositories.

Размещено на Allbest.ru