Эффективность отечественного препарата ксидифон в лечении остеопороза при системной красной волчанке в зависимости от показателей иммунного статуса

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.00.39 - Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тема:

Эффективность отечественного препарата ксидифон в лечении остеопороза при системной красной волчанке в зависимости от показателей иммунного статуса

Коренская Екатерина Геннадьевна

Волгоград 2007

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Зборовская Ирина Александровна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук Лемперт Борис Аркадьевич, Волгоградский государственный медицинский университет

Доктор медицинских наук, профессор

Козлова Лилия Константиновна, Оренбургская государственная медицинская академия

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Росздрава.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Десятилетие с 2000 по 2010 гг. объявлено всемирной организацией здравоохранения декадой борьбы с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Главной ее целью является разработка стратегии повышения качества жизни лиц с патологией костно-суставного аппарата и активизации исследований по диагностике, профилактике и лечению данной группы заболеваний (Насонов Е.Л., 2001). По данным ВОЗ остеопороз (ОП) относится к ведущим неинфекционным патологиям человека после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета (Беневоленская Л.И., 1998). Это обусловлено не только его широкой распространённостью, но и тяжестью связанных с ним переломов костей скелета, нередко приводящих к инвалидизации и даже смерти больных. Однако, большинство исследований данной проблемы посвящено изучению первичного остеопороза. В то же время, до 20-30% переломов тел позвонков и шейки бедра у женщин и 40-55% у мужчин связано с факторами, ассоциирующимися с вторичным остеопорозом (Насонова В.А., 2003, Риггз Б.Л., 2000). Считается, что хронический иммуновоспалительный процесс лежащий в основе большинства ревматических заболеваний, оказывает непосредственное негативное влияние на костный метаболизм. Это объясняется схожестью иммунопатогенеза остеопороза и хронического воспаления.

Особенно большой интерес вызывает изучение остеопороза при СКВ, что обусловлено многообразием системных нарушений и особенностей, способствующих развитию остеопороза. До настоящего времени истинная распространённость остеопороза, переломов и факторы риска их развития при СКВ полностью не ясны и весьма противоречивы. Согласно результатам ряда исследований при СКВ наблюдается высокая частота развития ОП и остеопении достигающая 48-68% (K.Redlich, 2000, H.P.Bhattoa, 2002), частота переломов у больных СКВ в 5 раз выше, чем у здоровых людей (R. Rumsey, 1999). В литературе обсуждается вопрос о влиянии факторов риска развития ОП у больных СКВ связанных с заболеванием и его лечением, однако, единого мнения у учёных пока нет. Неясным остаётся механизм нарушения костного ремоделирования при СКВ. Одни авторы считают, что развитие ОП у больных СКВ связано со снижением костного формирования (D. Schapira, 2001), другие - с повышением костной резорбции (I. Korczowska, 2001).

Способы коррекции остеопенического синдрома при СКВ до конца не разработаны. Исходя из предполагаемых патогенетических особенностей нарушения костного метаболизма при данном заболевании, представляется перспективным в качестве препарата антиостеопоротической терапии использовать бисфосфонаты. Бисфосфонат I поколения отечественного производства - ксидифон (калий-натриевая соль этидроновой кислоты) является ингибитором костной резорбции. Он ингибирует образование, рост и растворение кристаллов гидроксиапатита и аморфных предшественников за счет хемосорбции к поверхности кальция фосфата. В доступной литературе недостаточно освещен вопрос о возможности применения этого препарата для лечения остеопороза при СКВ. В последние годы получены данные о том, что точкой приложения бисфосфонатов I поколения является Na⁺-K⁺-зависимая аденозинтрифосфатаза остеокластов и макрофагов (Шварц Г.Я.). В связи с этим можно предположить, что ксидифон может оказывать влияние на интенсивность метаболизма и, соответственно, на функцию иммуннокомптентных клеток. Кроме того, эффективность ксидифона при лечении остеопороза у больных СКВ может зависеть от уровня Na⁺-K⁺-АТФ-азы в клетках периферической крови.

Таким образом, изучение распространённости, факторов риска, клинической и лабораторной характеристики остеопороза у больных СКВ, разработка методов лечения и профилактики остеопороза у данной категории больных с использованием выпускаемого отечественной промышленностью препарата «ксидифон» представляется весьма актуальной задачей.

Цель работы

Целью настоящего исследования являлось повышение качества лечения остепороза при системной красной волчанке за счет применения отечественного препарата ксидифон и прогнозирование его эффективности путем определения показателей иммунного статуса.

Основные задачи исследования

1. Изучить распространённость остеопороза и остеопении у больных СКВ, исследовать влияние патологического процесса на метаболизм костной ткани, выявить значимые факторы риска развития остеопороза при этом заболевании.

2. Изучить взаимосвязь между развитием остеопороза и остеопении и показателями иммунного статуса при СКВ.

3. Оценить уровень активности Nа⁺-К⁺-зависимой АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови у больных СКВ с остеопорозом, остеопенией и нормальной минеральной плотностью костной ткани.

4. Оценить антиостеопоретический эффект ксидифона в лечении остеопороза и остеопении, а также для вторичной профилактики остеопороза у больных СКВ с нормальной МПКТ.

5. Установить динамику Nа⁺-К⁺-зависимой АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови на фоне лечения ксидифоном.

6. Оценить эффективность ксидифона в лечении и профилактике остеопороза при СКВ в зависимости от показателей иммунного статуса.

Научная новизна

Впервые при СКВ исследована эффективность отечественного препарата ксидифон в зависимости от показателей иммунного статуса. Показано влияние активности и тяжести иммуновоспалительного процесса на развитие остеопороза при СКВ, выявлены значимые факторы риска, связанные с основным заболеванием и его лечением. Продемонстрирована динамика показателей прочности кости и костного метаболизма у больных СКВ на фоне лечения и профилактики остеопороза ксидифоном. Впервые при остеопорозе у больных СКВ исследована взаимосвязь между активностью внутриклеточной Nа⁺-К⁺-АТФ-азы лимфоцитов и нейтрофилов и развитием остеопороза. Выявлено позитивное влияние ксидифона на содержание Nа⁺-К⁺АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах.

Практическая значимость работы

Получены объективные данные о частоте развития, клинической картине и метаболической характеристике остеопороза у больных СКВ. Выявлены основные факторы, способствующие развитию остеопороза у больных СКВ, наличие которых является показанием для выделения больных в группу повышенного риска для проведения остеоденситометрии и лечебно-профилактических мероприятий. В качестве препарата выбора для лечения остеопороза у больных СКВ предложен ксидифон. Для оценки эффективности лечения остеопороза у больных СКВ рекомендовано использовать динамическое проведение остеоденситометрии, исследование маркеров костного метаболизма. Метод определения активности Nа⁺-К⁺АТФ-азы лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови позволяет в совокупности с традиционными клинико-лабораторными методами контролировать эффективность проводимой терапии остеопороза при СКВ ксидифоном.

Основные положения выносимые на защиту

Остеопороз является частым осложнением СКВ. При СКВ его развитие ассоциируется с высокой степенью активности, тяжёлым характером течения заболевания, высоким индексом SLEDAI, индексом накопленного повреждения SLICC/ACR DI, высоким уровнем показателей иммунного статуса. Дополнительными факторами риска развития остеопороза у больных СКВ являются лечение ГКС, низкий индекс массы тела, женский пол, возраст старше 50 лет, гиподинамия. Клиническими проявлениями остеопороза при СКВ являются боли в костях, переломы при незначительной травме. Для остеопороза при СКВ характерен высокий уровень костного метаболизма, с преобладающей активностью остеокластов.

Определение активности Nа⁺-К⁺-зависимой АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови может служить дополнительным диагностическим критерием остеопороза СКВ, позволяющем в комплексе с другими клинико-лабораторными показателями определить степень активности и характер течения патологического процесса. Ксидифон является эффективным препаратом для лечения остеопороза у больных СКВ. Эффективность ксидифона выше у больных СКВ с более высоким исходным уровнем Na⁺-K⁺АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах.

Внедрение в практику

Методы лечения остеопороза у больных системной красной волчанкой внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» г. Волгограда и Федерального государственного учреждения здравоохранения госпиталя МСЧ ГУВД Волгоградской области. С результатами работы систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 7 печатных работах, из которых 3 - в центральной печати. Результаты были представлены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), 1-ом Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), Юбилейной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», посвященной 20-летию ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгоград, 2005), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены обобщенные сведения о патогенезе системной красной волчанки, остеопороза, его диагностике и лечении, биологической роли Nа⁺,К⁺-зависимой АТФ-азы, части II - собственных исследований, состоящих из 7 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложение.

Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 5 рисунками, приведено 2 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 383 источника, в том числе 61 отечественный и 322 зарубежных.

Материалы и методы исследований

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-3000» (Франция). Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости. Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость. Обследование больных проводилось с интервалом в 1 год. Для определения Cross Laps в моче использовался набор реагентов Cross Laps ELISA Kit (Osteometer, Дания). Остеокальцин в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов (Osteometer, Дания). Определение кислой фосфатазы в сыворотке крови проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум (Россия). Определение щелочной фосфатазы и общего кальция в сыворотке крови производилось биохимическим методом с помощью наборов Lachema, неорганического фосфора сыворотки крови - набором Vital Diagnostics (Россия). Индекс массы тела (ИМТ) определялся как отношение веса к росту, выражался в кг/м².

В данной работе проводилось определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации полиэтиленгликолем 6000 в модификации Б.А. Лемперта. Подсчёт выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе: 1 балл - боль незначительной интенсивности и непостоянная; 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль. Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводились при поступлении больных в стационар и после лечения.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программных пакетов "STATGRAPHICS 3.0", "STATISTICA 5.0 для Windows".

Клиническая характеристика больных

Под нашим наблюдением находились 96 больных СКВ и 50 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Больные, принимавшие участие в исследовании, находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении МУЗ ГКБ №25 г. Волгограда, которое является клинической базой ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, объединенного с кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгогpадский государственный медицинский университет». Диагноз СКВ ставился после тщательного клинико-лабоpатоpного обследования больных в соответствии с кpитеpиями Амеpиканской Ревматологической Ассоциации, 1982 и pабочей классификацией клинических ваpиантов течения СКВ (Насонова В.А., 1997). Под наблюдением находилось 96 больных с достоверным диагнозом СКВ, из которых было 7 мужчин (7,29%) и 89 женщин (92,71%) в возрасте от 20 до 76 лет.

Средний возраст женщин с СКВ составил 37,81±4,72 лет, мужчин - 32,18±4,59 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (t = 0,53, p>0,05; t=0,28, p>0,05 соответственно). Распределение больных СКВ по возрасту и полу представлено на рисунке 1, из которого видно, что большая часть обследованных являются лицами моложе 50 лет (69 (71,88%) и 27 (28,13%) соответственно).

Рисунок 1. Распределение больных СКВ по возрасту и полу

В группе больных СКВ 77 человек (80,21%) были лицами трудоспособного возраста, 19 (19,79%) - пенсионного возраста. Инвалидность по данному заболеванию имели 62 пациента (64,58% от общего числа больных с СКВ), причем среди них также преобладали лица наиболее социально-активного возраста (45 больных с инвалидностью были в возрасте до 50 лет (46,88%)). Инвалидность I группы имели 6 человек (9,68% от числа инвалидов), II группы - 43 человека (69,35%), III группы - 13 человек (20,97%).

Было изучено распределение больных СКВ по длительности заболевания (см. рисунок 2). Средняя длительность заболевания составила 6,8±1,24 лет. Продолжительность заболевания менее 1 года была у 9 пациентов (9,38%), 1-5 лет у 41 больного (42,71%), 6-10 лет - у 29 (30,21%), 11-15 лет - у 11 (11,46%), а более 15 лет - у 6 человек (6,25%).

Особое внимание уделялось оценке активности заболевания с учетом клинических и лабоpатоpных кpитеpиев, пpедложенных В.А. Насоновой в 1997. Активность СКВ также оценивалась по шкале SLEDAI (Баранова А.А., 2002). В исследуемой группе высокая (III) степень активности патологического процесса отмечалась у 7 больных (7,29%), средняя (II) - у 50 (52,08%), низкая (I) - у 39 пациентов (40,63%). По шкале SLEDAI активность заболевания в среднем составила 22,16?0,56 баллов. По течению заболевания больные распределились следующим образом: острое течение заболевания отмечалось у 9 пациентов (9,38%), подострое - у 51 (53,13%), хроническое - у 36 больных (37,5%). Для оценки кумулятивного повреждения, т.е. поражения органов и систем, накопленного за период болезни, использовали индекс повреждения SLICC/ACR DI (D.D. Gladman, C.H. Goldsmith, 2000). Этот индекс позволяет описать состояние 12 систем органов и риск малигнизации. Средний показатель индекса повреждения SLICC/ACR DI у обследованных больных составил 2,39±0,16 баллов.

Рисунок 2. распределение больных системной красной волчанкой по длительности заболевания

Клинические проявления у больных СКВ отличались выpаженным полимоpфизмом и многообpазием, особенно пpи активации пpоцесса. Наиболее часто в патологический процесс вовлекались кожа, суставы, нервная система, почки, мышцы, и печень. Большинство больных были серопозитивны по острофазовым показателям: СОЭ, антителам к ДНК, ЦИК, Ig А, М, G, антинуклеарному фактору. Терапию глюкокортикостероидами получали все 96 пациентов (100%), у 12 (12,5%) из них проводилась пульс-терапия по стандартным схемам. Цитостатики применялись у 17 (17,71%) больных. Кроме указанной терапии большинство больных СКВ дополнительно получали симптоматическую терапию.

Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц, в которую вошли 36 (72%) женщин и 14 (28%) мужчин в возрасте от 21 до 67 лет, проходившие ультразвуковую остеоденситометрию в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе ГУ НИИ КиЭР РАМН. Средний возраст женщин составил 36,834,47 лет, мужчин - 32,834,58 лет.

Обследованные пациенты контрольной группы соматически были здоровы, не имели ранее переломов костей и не предъявляли остеопоретических жалоб. В группу вошли мужчины и женщины ранее не страдавшие заболеваниями и не получавшие лекарств, у которых доказано влияние на МПКТ и костный метаболизм. Не включались в исследование пациенты с заболеваниями почек, печени, надпочечников, паращитовидных и щитовидных желёз, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, синдромом мальабсорбции, частичной или полной гастроэктомией, овариоэктомией, алкоголизмом, синдромом длительной неподвижности, получавшие ГКС, диуретики, анаболические стероиды, ЗГТ, кальцитонин, бисфосфонаты и препараты витамина D.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

в результате проведённого нами обследования у 49 (51,04%) больных СКВ из 96 был диагностирован ОП различной степени выраженности. Из них у 11 (11,46%) пациентов выявлен ОП, у 38 (39,58%) - остеопения. Среди 50 здоровых лиц снижение плотности костной ткани выявлено у 3 (6%) женщин в постменопаузе. Из них у 1 (2%) пациентки выявлен ОП, у 2 (4%) - остеопения. На рисунке 5 представлены данные о распространённости ОП и остеопении у наших пациентов. Значения индекса - Т в обследованной группе распределились в диапазоне от 1,89 до -3,04. Из рисунка видно, что частота развития ОП и остеопении в группе больных СКВ была достоверно выше, чем в группе здоровых лиц (c² = 29,087, p<0,001).

Таким образом, у больных СКВ выявлена высокая частота развития остеопороза и остеопении, значительно превышающая их распространённость среди здорового населения.

Рисунок 5. Распространённость оп и остеопении у больных СКВ по данным ультразвуковой остеоденситометрии

Известно, что активность воспалительных ревматических заболеваний оказывает влияние на состояние костной ткани. Для выявления степени этого влияния, мы исследовали зависимость между выраженностью остеопороза и клинико-лабораторными показателями, определяющими тяжесть СКВ. Также были изучены факторы, способствующие развитию остеопороза при СКВ. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распространённость остеопороза и остеопении у больных скв в зависимости от клинико-лабораторных показателей и факторов риска

Как видно из таблицы, у больных СКВ имелись достоверные различия в частоте развития ОП в зависимости от степени активности заболевания (р<0,001). Наибольшая распространённость ОП и остеопенического синдрома наблюдалась у больных с высокой и средней степенью активности. При оценке активности СКВ по шкале SLEDAI было установлено, что у больных с ОП показатели активности заболевания достоверно выше, чем у больных с нормальным состоянием костной ткани (р<0,01). Методом корреляционного анализа была выявлена отрицательная зависимость состояния BUA, Z, T от индекса активности СКВ по шкале SLEDAI (r=-0,36; p<0,01). Имелись достоверные различия в частоте развития ОП в зависимости от характера течения заболевания (р<0,001). Частота развития ОП увеличивалась при подостром и остром течении СКВ. Кроме того, у больных СКВ с ОП наблюдались достоверно более высокие показатели индекса повреждения SLICC/ACR (р<0,05). Имелась отрицательная корреляционная связь между BUA и индексом кумулятивного повреждения (r = -0,38; p = 0,001). Кроме того, исследования выявили достоверное влияние пола и возраста больных СКВ на частоту развития остеопороза и остеопении (р0,001). Влияние длительности заболевания на костную ткань было недостоверным (р>0,05).

На современном этапе наиболее эффективными препаратами для лечения СКВ являются ГКС, применение которых позволяет улучшить прогноз заболевания. Однако, имеются доказательства их негативного влияния на костную ткань и кальциевый гомеостаз. Мы провели анализ степени воздействия ГКС терапии у больных СКВ на костную ткань. Оценивались длительность приёма, средняя суточная и кумулятивная дозы ГКС в группе больных СКВ с ОП и остеопенией и в группе больных с нормальной МПКТ. Выявлено, что длительность приёма и кумулятивная доза ГКС была достоверно выше в группе больных СКВ с ОП и остеопенией по сравнению с группой больных СКВ без ОП (р<0,05 для обоих показателей). Различия в средней суточной дозировке ГКС носили недостоверный характер (р>0,05). При проведении корреляционного анализа, была выявлена достоверная отрицательная связь между показателем BUA и длительностью ГКС терапии (r = -0,23; p = 0,034), и кумулятивной дозой ГКС (r = -0,24; p = 0,02) у больных СКВ. Влияние терапии цитостатиками на частоту развития остеопенического синдрома было недостоверным (р>0,05).

Выявленная взаимосвязь частоты развития остеопороза и активности заболевания при СКВ потребовала уточнения более тонких патогенетических механизмов. Нами было изучено влияние таких острофазовых показателей активности СКВ как СОЭ, антинуклеарный фактор, антитела к нативной ДНК, ЦИК, концентрация Ig A, G, M. Кроме того, в предыдущих исследованиях была выявлена зависимость уровня внутриклеточной Na^+-K⁺АТФ-азы от активности СКВ (Dolapchieva S.D., 1998), что было связано со способностью Т-лимфоцитов отвечать на митогенный сигнал пролиферацией или апоптозом. Кроме того, в литературе есть данные о непосредственном участии фосфолипидов клеточной мембраны в функционировании Na^+-K⁺АТФ-азы (Beltowski J., 1998). Вероятно, что при активных формах СКВ высокий уровень антифосфолипидных антител может оказывать стимулирующее воздействие на комплекс «фермент-мембрана». Влияние активности Na^+-K⁺ АТФ-азы на метаболизм костной ткани при СКВ не изучено, поэтому исследование этого вопроса представлялось актуальным. Нами была изучена взаимосвязь между активностью Na^+-K⁺АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах и частотой развития остеопороза и остеопении при СКВ. Данные представлены в таблице 2. Из таблицы видно, что у больных СКВ с остеопорозом и остеопенией были достоверно выше уровень СОЭ, антинуклеарного фактора, антител к ДНК, ЦИК, концентрация Ig G, активность Na^+- K⁺ АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах, чем у больных СКВ с нормальной плотностью костной ткани (p<0,05). Выявлена достоверная корреляционная связь между минеральной плотностью костной ткани и активностью Na^+--K⁺АТФ-азы в лимфоцитах (r = -0,41, p<0,01) и нейтрофилах (r = -0,36, p<0,05).

Таблица 2

Влияние показателей иммунного статуса на развитие остеопороза и остеопении у больных скв

Таким образом, снижение прочности костной ткани наблюдалось у больных СКВ с более высокой степенью активности, более тяжелым характером течения, более высоким индексом кумулятивного повреждения SLICC/ACR, более высокими острофазовыми показателями и активностью АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах. Также степень выраженности остеопороза достоверно зависела от пола и возраста пациентов, низкого индекса массы тела, гиподинамии и курения. Кроме того, выявлена зависимость снижения костной массы и увеличения частоты развития ОП у больных СКВ от длительности приёма ГКС и их кумулятивной дозы.

Для описания клинической картины ОП у больных СКВ нами проводился целенаправленный сбор анамнеза у больных с диагностированным ОП и у пациентов с нормальной МПКТ. Данные представлены в таблице 3. Как видно из таблицы, больные СКВ с ОП и остеопенией достоверно чаще предъявляли жалобы на боли в костях и снижение мышечной силы по сравнению с группой больных без остеопороза (р<0,01). Болевой синдром у больных с ОП носил достоверно более интенсивный характер, чем у пациентов с нормальной МПКТ (р<0,001). Боль преимущественно локализовалась в позвоночнике и трубчатых костях. Имелась отрицательная корреляционная зависимость интенсивности болевого синдрома от состояния костной ткани (r=-0,41; p=0,01). Однако, стоит отметить, что у части больных остеопороз протекал бессимптомно, не смотря на снижение МПКТ, и выявлялся лишь при остеоденситометрии.

Таблица 3

клинические проявления остеопороза у больных СКВ

Рисунок 6. Частота переломов костей у больных СКВ с остеопорозом и в группе сравнения

остеопороз красный волчанка ксидифон

Наиболее тяжелым осложнением остеопороза являются патологические переломы костей. Переломы костей у наших больных СКВ с ОП и остеопенией наблюдались достоверно чаще, чем у здоровых лиц (р<0,001) и в группе больных СКВ с нормальной МПКТ (р<0,001).

Частота переломов костей в зависимости от локализации представлена на рисунке 6. Из рисунка видно, что у больных СКВ, страдающих остеопорозом и остеопенией, достоверно чаще встречались переломы предплечья, лодыжки, позвоночника, шейки бедра (р<0,001).

Таким образом, наиболее характерным клиническим проявлением ОП у больных СКВ является наличие болевого синдрома в позвоночнике и трубчатых костях скелета различной степени интенсивности. Переломы костей являются частым осложнением ОП и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. У больных СКВ с ОП чаще развиваются переломы предплечья, лодыжки, позвоночника и шейки бедра. В то же время у части больных остеопорозом протекает бессимптомно и выявляется лишь при целенаправленном обследовании с применением современных инструментальных методов диагностики этого заболевания.

Исследование интенсивности костного метаболизма включает в себя оценку кальций-фосфорного гомеостаза и исследование маркеров костного метаболизма. Изучение современных маркеров костного ремоделирования позволяет оценить состояние костного обмена, скорость процессов ремоделирования, и, следовательно, даёт возможность понять механизм развития ОП при данном заболевании, а также подобрать адекватное лечение и оценить его эффективность. Из биохимических маркеров костного формирования у больных СКВ изучались щелочная фосфатаза и остеокальцин, являющиеся специфическими маркерами активности остеобластов. Из показателей костной резорбции исследовались Cross-laps мочи, отражающий скорость деградации С-телопептидов коллагена I типа, и тартратрезистентная кислая фосфатаза - лизосомальный фермент, отражающий активность остеокластов. Кроме того, было изучены состояние кальциевого обмена: общий кальций сыворотки крови, суточная кальциурия. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4

Уровень маркеров костного ремоделирования и фосфорно-кальциевого обмена (M±m)

Из таблицы видно, что уровень остеокальцина сыворотки крови у больных СКВ с ОП был достоверно выше, чем у больных с нормальной МПКТ (р<0,001). Имелась прямая корреляционная связь между уровнем ОКЦ сыворотки крови и показателем BUA (r = 0,38; р<0,001). Концентрация общей щелочной фосфатазы в обеих группах больных СКВ находилась в пределах нормальных значений, но у больных с ОП она была достоверно выше, чем у больных без ОП (р<0,01). У больных с остеопеническим синдромом по сравнению с больными с нормальной МПКТ имелся достоверно более высокий уровень Сross-laps мочи (р<0,01) и кислой фосфатазы (р<0,05). Уровень Сross-laps отрицательно коррелировал с BUA (r = -0,49; р<0,001). Уровень общего кальция сыворотки крови был достоверно ниже больных с ОП по сравнению с группой без ОП (р<0,01). Снижение концентрации кальция ниже нормы наблюдалось у 41 (83,67%) больных СКВ с ОП и у 16 (34,04%) больных с нормальной МПКТ (c² = 24,49; р<0,001). Имелась прямая корреляция уровня кальция в сыворотке крови с костной массой (r = 0,25; р = 0,02). Кроме того, у больных с ОП имелся достоверно более высокий уровень неорганического фосфора сыворотки крови (р<0,05), и достоверно чаще выявлялись случаи выраженной кальциурии, возможно связанной с ГКС-терапией и/или развитием вторичного гиперпаратиреоза (р<0,01). Гиперфосфатемия наблюдалась у 8 (16,32%) больных с ОП и у 3 (6,38%) больных с нормальной МПКТ (c² = 2,34; р = 0,13), и возможно была связанна с поражением почек.

Итак, при СКВ наблюдается нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза, более выраженное у больных с ОП. Анализ биохимических маркеров костного ремоделирования показывает, что у больных СКВ с ОП наблюдается высокий уровень костного обмена с преобладающей активностью остеокластов. Таким образом, развитие ОП у больных СКВ связано с нарушением баланса между скоростью костного формирования и костной резорбции, при котором остеобласты не могут достаточно эффективно компенсировать повышенную потерю костной ткани. Такой тип костного ремоделирования приводит к постепенному уменьшению костной массы и развитию ОП с последующим возникновением переломов костей.

Таким образом, у больных СКВ выявлена высокая частота развития ОП. Длительность приёма и кумулятивная доза ГКС была достоверно выше в группе больных СКВ с ОП и остеопенией. При проведении корреляционного анализа, выявлена достоверная отрицательная связь между показателем BUA и длительностью глюкокортикостероидной терапии и кумулятивной дозой ГКС. При остеопорозе уровень СОЭ, антинуклеарного фактора, антител к ДНК, ЦИК, концентрация Ig G, активность Na^+-K⁺ АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах были достоверно выше, чем у больных СКВ с нормальной плотностью костной ткани. Выявлена достоверная корреляционная связь между минеральной плотностью костной ткани и активностью Na^+-K⁺АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах. Наиболее характерным клиническим проявлением ОП у больных СКВ является наличие болевого синдрома в позвоночнике и трубчатых костях скелета различной степени интенсивности. Переломы костей являются частым осложнением ОП и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. У больных СКВ с ОП чаще развиваются переломы предплечья, лодыжки, позвоночника и шейки бедра. У части больных ОП протекает бессимптомно.

Таким образом, развитие ОП у больных СКВ связано с нарушением баланса между скоростью костного формирования и костной резорбции, при котором остеобласты не могут достаточно эффективно компенсировать потерю костной ткани. Костный обмен при СКВ характеризуется преобладающей активностью остеокластов над активностью остеобластов. Такой тип костного ремоделирования характеризуется высокой скоростью костного обмена с преобладанием костной резорбции и приводит к постепенному уменьшению костной массы и развитию ОП с последующим возникновением переломов костей.

Из большого числа антиостеопоретических препаратов для лечения вторичного ОП у больных СКВ нами был выбран отечественный препарат - ксидифон. Данный выбор был обусловлен необходимостью повышения качества и снижения стоимости лечения остеопороза. Изучение состояния костного метаболизма у больных СКВ показало, что у них развитие ОП обусловлено повышеной резорбцией костной ткани. Учитывая то, что ксидифон является ингибитором костной резорбции, его применение может быть патогенетически обоснованным при этом заболевании. В связи с этим требуется разработать адекватные схемы лечения остеопороза и остеопении при СКВ. Кроме того, в последние годы получены данные о том, что точкой приложения бисфосфонатов I поколения является Na⁺-K⁺ АТФаза остеокластов и, возможно, макрофагов (Шварц Г.Я., 2002). Ранее было показано, что внутриклеточная Na⁺-K⁺ АТФ-аза повышается в лимфоцитах и нейтрофилах у части больных СКВ (Сердюкова Т.В., 2002). Поэтому, можно предположить, что эффективность ксидифона может зависеть от уровня этого энзима в клетках переферической крови больных СКВ.

Для исследования эффективности ксидифона 49 больных СКВ с подтвержденным ОП были разделены на 2 группы. Первую группу составили 32 больных СКВ с ОП, получавшие в течение одного года ксидифон в дозе 5,0 мг/кг массы тела 1 раз в день (утром) за 30 минут до еды в течение одного месяца, затем 1 месяц перерыв, на фоне диеты богатой кальцием (1000 мг/сут). Вторую группу составили 17 больных СКВ с остеопорозом, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Группы больных были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела и основным характеристикам заболевания. Все имеющиеся различия были не достоверными, т.е. группы достоверно не отличались (р>0,05).

Для оценки эффективности ксидифона были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеопороза, а также биохимические маркеры костного ремоделирования. Все показатели изучались до лечения и через 12 месяцев от его начала. Данные, отражающие динамику остеопенического синдрома у больных СКВ на фоне терапии ксидифоном представлены в таблице 5. Как видно из таблицы, в 1-ой группе на фоне лечения остеопороза ксидифоном отмечалась стабилизация и небольшая положительная динамика показателей, отражающих состояние костной ткани (BUA, Z, Т). Так, например, годовой прирост показателя BUA составил в среднем +1,58%. Во 2-ой группе, напротив, наблюдалось снижение BUA, Z- и Т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем снижении МПКТ и прочности кости, т.е. о прогрессировании остеопороза. За год произошло снижение показателя BUA в среднем на -4,76%.

Таблица 5

Динамика МПКТ у больных СКВ с остеопорозом на фоне приёма ксидифона и препаратов кальция (M±m)

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения * - достоверные различия (* р<0,05).

Нами было изучено влияние ксидифона на динамику клинико-лабораторных показателей состояния костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена в группах больных СКВ с остеопорозом. Данные представлены в таблице 6. Полученные результаты, свидетельствуют о том, что за 12 месяцев приёма ксидифона у больных 1-ой группы произошла достоверная положительная динамика болевого синдрома (р<0,001). Уже в конце первого - второго курса приёма препарата большинство больных указывало на облегчение болей в позвоночнике и других костях скелета. Максимальный обезболивающий эффект был достигнут к концу третьего курса приёма, затем наблюдалась стабилизация показателей. В первой группе больных новые переломы костей за исследуемый период времени не наблюдались. Кроме того, в таблице отражены результаты исследования динамики уровня биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне терапии ксидифоном. Отмечалась достоверная нормализация исходно повышенного остеокальцина сыворотки крови (р<0,001) и значительное снижение показателя Cross-laps мочи (р<0,05). Концентрация общего кальция крови была ниже нормы до лечения, при лечении ксидифоном наблюдалось незначительное снижение первоначальных значений (р>0,05), препараты кальция вызывали устойчивую нормализацию этого показателя (р>0,05). Ксидифон вызывал снижение кальциурии, за счет улучшения его абсорбции костной тканью. Препараты кальция увеличивали уровень кальциурии (p>0,05), что объясняется повышенным поступлением экзогенного кальция в организм и улучшением его всасывания. Относительно показателей кислой фосфатазы, общего и неорганического фосфора сыворотки крови достоверной динамики не отмечено (p>0,05). У больных, получавших препараты кальция, костные боли сохранялись практически на прежнем уровне (p>0,05). За время наблюдения у одной больной случился новый перелом дистального отдела предплечья. Достоверных изменений показателей костного ремоделирования выявлено не было (p>0,05). Уровень остеокальцина оставался стабильно повышенными, наблюдалось дальнейшее повышение Cross-laps мочи, что свидетельствует о дальнейшем напряжении процессов метаболизма костной ткани.

Таблица 6

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных скв с остеопорозом на фоне лечения ксидифоном (M±m)

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; **р<0,01; *** р<0,001).

Следует отметить, что при лечении ксидифоном отмечалось достоверное снижение активности Na^+-K⁺ АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах (p>0,05) на фоне стабилизации показателей прочности костной ткани. Препараты кальция не влияли на уровень активности Na^+-K⁺ АТФ-азы, поэтому продолжалось повышение активности этого фермента в изучаемых клетках, параллельно утяжелению остеопенического синдрома и выраженности нарушений метаболизма костной ткани. Гастротоксичные эффекты ксидифона наблюдались у трех больных (6,12%), нарушавших режим приема и способы разведения препарата. После коррекции нарушений состояние больных улучшилось, прием ксидифона был продолжен.

Полиэтиологичность нарушений метаболизма костной ткани затрудняет подбор патогенетического лечения, что приводит к низкой эффективности терапии. В связи с этим нам представлялось важным исследовать проблему профилактики остеопороза и остеопении у больных СКВ. Для этого были выделены больные СКВ с нормальной прочностью костной ткани, получающие глюкокортикостероиды. Нами наблюдалось 47 таких пациентов (48,96% от всех больных СКВ). Они были разделены на 2 группы. Первую группу составили 28 больных СКВ, получавшие в течение 12 месяцев ксидифон в дозе 5,0 мг/кг массы тела 1 раз в день (утром) за 30 минут до еды (в режиме: 1 месяц прием, затем 1 месяц перерыв), на фоне диеты богатой кальцием (1000 мг/сут). Вторую группу составили 19 больных СКВ, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Группы больных, включённых в исследование, были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела и основным характеристикам заболевания. Все имеющиеся различия были не достоверными, группы достоверно не отличались (р>0,05).

Таблица 7

Динамика МПКТ у больных СКВ на фоне профилактики остеопороза ксидифоном и препаратами кальция (M±m)

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; **р<0,01).

Для оценки эффективности ксидифона в профилактике нарушений метаболизма костной ткани были исследованы Клинические и лабораторные показатели, отражающие выраженность изменений, а также биохимические маркеры костного ремоделирования. Все показатели изучались до лечения и через 12 месяцев от его начала. Данные, отражающие динамику состояния костной ткани у больных СКВ на фоне терапии ксидифоном представлены в таблице 7. Как видно из таблицы, в 1-ой группе на фоне профилактики ОП ксидифоном отмечалась стабилизация и положительная динамика показателей BUA, Z, Т. Так, например, годовой прирост показателя BUA составил в среднем +3,71%. Во 2-ой группе, напротив, наблюдалось снижение BUA, Z- и Т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем снижении МПКТ и прочности кости, т.е. о прогрессировании нарушений метаболизма костной ткани. За год произошло снижение показателя BUA в среднем на -2,65%. Кроме того, у 4 (21,05%) из 19 больных за этот период развилась остеопения.

Нами было изучено влияние ксидифона на динамику клинико-лабораторных показателей состояния костной ткани и кальциевого обмена в группах больных СКВ с нормальной плотностью костной ткани. Данные представлены в таблице 8.

Таблица 8

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных СКВ с нормальной МПКТ на фоне профилактики остеопороза ксидифоном (M±m)

Примечание: верхняя строка - до лечения; нижняя строка - после лечения. * - достоверные различия (*р<0,05; **р<0,01).

Полученные результаты, свидетельствуют о том, что за 12 месяцев приёма ксидифона у больных 1-ой группы наблюдалось достоверное увеличение мышечной силы (р<0,05). Кроме того, в таблице отражены результаты исследования динамики уровня биохимических маркеров костного ремоделирования. Отмечалась достоверная стабилизация в пределах нормы остеокальцина сыворотки крови (р<0,01) и снижение уровня Cross-laps мочи (р<0,001). Концентрация общего кальция крови находилась в пределах нормы, но к окончанию наблюдения была ниже первоначальных значений (р>0,05), что объясняется гипокальцемическим влиянием ксидифона. Относительно показателей уровня кислой фосфатазы, общей щелочной фосфатазы и неорганического фосфора достоверной динамики не отмечено (p>0,05). Уровень кальциурии в первой группе умеренно снизился (p>0,05), т.к. бисфосфонаты улучшают абсорбцию кальция костной тканью. Во 2 группе - увеличился (p>0,05), что объясняется повышенным поступлением кальция в организм и улучшением его всасывания. У больных, получавших препараты кальция, параллельно снижению МПКТ, достоверно снижалась мышечная сила (p<0,05), появились костные боли. Достоверных изменений уровня костного метаболизма выявлено не было (p>0,05 во всех случаях). Однако, в группе наблюдалось повышение Cross-laps мочи при стабильном уровне остеокальцина крови, что свидетельствует о дальнейшем разобщении процессов костного ремоделирования с преобладанием резорбции.

Таблица 9

Эффективность ксидифона при терапии остеопороза в зависимости от исходного уровня показателей иммунного статуса у больных СКВ

При профилактике остеопороза ксидифоном у больных СКВ отмечалось достоверное снижение активности Na^+, K⁺ АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах (p<0,01), до уровня близкого к норме. Препараты кальция не влияли на этот показатель, во 2-й группе продолжалось дальнейшее повышение активности этого фермента параллельно усилению выраженности нарушений метаболизма костной ткани. Побочные эффекты ксидифона (гастротоксичность) наблюдались у двух больных (4,26%), не соблюдавших режим приема препарата. После коррекции нарушений состояние больных улучшилось, прием ксидифона был продолжен.

Нами было проведено исследование зависимости эффективности терапии остеопороза у больных СКВ от исходного уровня показателей иммунного статуса и Na^+-K⁺ АТФ-азы лимфоцитов и нейтрофилов. Для этого больных СКВ с остеопорозом, получавших ксидифон, мы разделили на группы: с хорошим и удовлетворительным эффектом от терапии - 21 человек (65,63%) и 11 пациентов (34,38%) с низким эфектом или без эффекта. Данные представлены в таблице 9. Из таблицы видно, что эффективность ксидифона при лечении остеопороза была достоверно выше у лиц с исходно высокой активностью Na^{+ -}K⁺ АТФ-азы в лимфоцитах и нейтрофилах (p<0,01). Выявлена достоверная корреляция между динамикой плотности костной ткани и уровнем Na^+-K⁺АТФ-азы в лимфоцитах (r = -0,46, p<0,01) и нейтрофилах (r = -0,38, p<0,05). Влияния других показателей иммунного статуса на эффективность ксидифона не выявлено (p>0,05).