Нейрометаболическая терапия острого нарушения мозгового кровообращения

Размещено на http://www.allbest.ru/

НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Годына Н.В., Врач-невролог БУЗ Острогожская РБ

АННОТАЦИЯ

поражение мозг кровообращение инсульт

В России инсульт занимает второе место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности. Примерно 20% больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. В статье рассматриваются актуальные вопросы применения нейрометаболической терапии в первые часы развития острого нарушения мозгового кровообращения.

Ключевые слова: актовегин, глицин, глиатилин, ишемический инсульт, ишемия, ноотропы, нейрометаболическая терапия, острое нарушение мозгового кровообращения, патогенетическая терапия, перфузия, питание, семакс, церебролизин, цераксон, энергетический дефицит.

Актуальность. В начале 1990-х гг. в ряде исследований было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном заболевания является энергетический дефицит, который инициирует глутамат?кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров (аспартата и глутамата) и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ (основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к гибели клетки).

Формирование ядерной зоны («сердцевины» инфаркта) завершается через 5 - 8 минут с момента острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной «ишемической полутени» (пенумбра), в которой снижен уровень кровотока, однако в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения. Формирование 50% всей зоны инфаркта происходит в течение первых 90 минут с момента развития инсульта, 70 - 80% ? в течение 360 минут, в связи с чем первые 3 - 6 ч заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры [3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 19].

В то же время процессы, начавшиеся в первые часы заболевания, сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, дисфункцию астроцитарного и микроглиального клеточных пулов с развитием иммунных изменений и локального воспаления в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Время «доформирования» инфарктных изменений в каждом случае индивидуально и составляет от 3 до 7 суток с момента ОНМК [1, 2, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 19].

Современные представления о механизмах развития ишемического инсульта (ИИ) позволили выделить два основных направления патогенетической терапии: улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реканализация сосуда и реперфузия) и нейропротективная терапия. Очень важно оказание быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2-3 часов с момента его развития. Тогда как восстановление церебральной гемоциркуляциисопряжено с определённым временным интервалом развития ишемического инсульта, метод нейропротекции не имеет подобного ограничения. Напротив, механизмы реперфузионного повреждения мозга сходны с таковыми при ишемии, что предопределяет не только раннее начало, но и непрерывность и длительность применения средств, обладающих цитопротективными свойствами. Сложность и многоплановость ишемического повреждения ткани мозга, равно как и реперфузионной травмы, определяют большое разнообразие методов нейропротекции. Так, показана повреждающая роль глутамата, вызывающего нарушение ионного гомеостаза и прежде всего внутриклеточного обмена кальция, свободных радикалов, оксида азота, эйкозаноидов, образующихся и накапливающихся в зоне ишемии вследствие активации перекисного окисления липидов, цитокинов, различных нейротрансмиттеров, медиаторов воспаления [2, 3, 4, 5 , 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16 , 19].

Выделяют группы препаратов, оказывающих нейропротективный эффект. Нейрометаболические препараты (ноотропы) ? одна из важнейших групп.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, ноотропные препараты - это средства, оказывающие активирующее воздействие на обучение, улучшающие умственную деятельность и память, повышающие резистентность (устойчивость) головного мозга к таким агрессивным воздействиям, как травмы,интоксикации,гипоксия.

В основе действия лекарственных средств данной группы лежат такие процессы: активация пластических процессов в центральной нервной системе путем усиления синтеза белков и РНК; активизация энергетических процессов в нейронах; активизация процессов передачи нервных импульсов в центральной нервной системе; оптимизация процессов утилизации полисахаридов, в частности глюкозы; угнетение образования в клетках свободных радикалов; снижение потребности нервных клеток в кислороде в условиях гипоксии; мембраностабилизирующее действие (регулируют синтез белков и фосфолипидов в нервных клетках, стабилизируют структуру клеточных мембран). Ноотропные препараты активизируют фермент аденилатциклазу, повышая его концентрацию в нервных клетках. Это вещество необходимо для поддержания стабильности производства клеткой основного источника энергии для осуществления биохимических и физиологических процессов - аденозинтрифосфорной кислоты, или АТФ, которая к тому же в условиях гипоксии переводит обмен веществ в головном мозге в оптимально сохраняемый режим. Кроме того, ноотропы воздействуют на нейромедиаторные системы мозга, в частности, на: моноаминергическую (увеличивают содержание в мозге дофамина и норадреналина, а также серотонина); холинергическую (увеличивают содержание в нервных окончаниях ацетилхолина, необходимого для адекватной передачи импульсов от клетки к клетке); глутаматергическую (также улучшают проведение сигнала от нейрона к нейрону). В результате всех описанных выше эффектов у пациента улучшается память, внимание, мыслительные процессы и процессы восприятия, повышается способность его к обучению, активируются интеллектуальные функции [1, 3, 4, 7, 8, 11, 14, 15, 16].

К классу ноотропных препаратов относятся вещества различных фармакологических групп, оказывающие положительное влияние на работу нервных клеток и улучшающие их структуру. Важнейшим направлением нейропротективной терапии считается применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторнымисвойствами [3, 4, 7, 11, 14, 15, 16].

Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин ? белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиней, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Препарат оптимизирует энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимулирует внутриклеточный синтез белка, замедляет процессы глутамат?кальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Оптимальная суточная доза при ишемическом инсульте средней тяжести ? 10 мл, при тяжелых инсультах ? 20 мл внутривенно капельно на протяжении 7-10 дней заболевания (возможно дальнейшее продолжение курса в виде внутримышечных инъекций по 5 мл в день до 21 суток заболевания). В остром периоде каротидного ишемического инсульта более эффективны дозы 30-50 мл по сравнению с 10-20 мл. Применение церебролизина у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в дозе 50 мл/сут внутривенно в значительно большей степени тормозит нарастание зоны инфаркта (к 3?м суткам заболевания), а также нормализует электроэнцефалографический паттерн, по сравнению с дозой 10 мл.

В НИИ молекулярной генетики РАН был создан синтетический аналог фрагмента АКТГ ? препарат семакс, представляющий собой гептапептид, лишенный гормональной активности. Семакс ? первый российский ноотропный препарат неистощающего типа из группы нейропептидов, имеющий ряд важных преимуществ перед известными аналогами: полное отсутствие токсических и побочных влияний, гормональной активности, увеличение продолжительности действия более чем в 24 раза по сравнению с природным аналогом, возможность интраназального введения с реальным проникновением в мозг [1, 2, 3, 4,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16 ,19].

По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в неврологической клинике РГМУ, применение препарата в суточных дозах 12?18 мкг/кг в течение 5 дней приводит к достоверному снижению уровня 30?дневной летальности и улучшению клинического исхода и функционального восстановления больных с ишемическим инсультом исходно разной степени тяжести

Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов.

Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами, а также ноотропы (производные ГАМК), производные холина (глиатилин) усиливают регенераторно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций.

Глиатилин (a-глицерилфосфорилхолин) ? соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму фосфорил-холин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Пилотные клинические исследования глиатилина в остром периоде ишемического инсульта (внутривенные введения в дозе 1 г 3-4 раза в сутки в течение 5 дней) выявили благоприятное влияние препарата на клиническую динамику, особенно на психическую деятельность больных, память, восстановление речевых функций [3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 18, 19].

Внимание исследователей привлекает роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии. Была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата. Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК. Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическимдействием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты, в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. Являясь естественным метаболитом мозга, глицин не проявляет токсичности даже в дозах более 10 г/сут. Единственным побочным эффектом препарата может считаться легкая седация. Применение глицина в дозе 1-2 г/сут в течение 5 дней у пациентов с острым ишемическим инсультом (начиная с 6 часов после развития первых симптомов) позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния ? достоверно ускоряет регресс неврологической симптоматики [1, 4, 5 ,6, 7, 8, 11, 12, 13, 15, 16 , 18, 19].

Относительно новым, но перспективным направлением следует назвать разработку и внедрение в практику нейрометаболических препаратов с целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии. Одним из таких препаратов является цитиколин. Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, то есть не является чужеродным химическим соединением ? ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств [1, 5 ,6, 7, 8, 9, 12, 13, 15, 16 ,19].

Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, и в первую очередь, фосфатидилхолина [15]. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина.(Цераксон) [3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 15].

Цераксон(цитидин 5'-дифосфохолин или ЦДФ?холин) представляет собой соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди) [1, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16 ,19].

При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозге, причем лимитирующими звеньями в этом процессе служат как ослабление биосинтеза, так и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов - фосфолипазы А2. Сегодня этот механизм рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов старения мозга и основной компонент поражения нейронов при различных формах цереброваскулярной патологии, однако ни один из широко используемых в настоящее время препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс [1, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 11, 12, 13, 15, 16].

Цитиколин при экзогенном введении (как пероральном, так и внутривенном), обладая практически 100% биодоступностью, быстро гидролизуется в организме на циркулирующие цитидин и холин, из которых после их проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в головном мозге как CDP-холин.Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика - один через час после приема, а второй через 24 часа. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер [3, 4, 5 ,6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 19].

Основным механизмом действия препарата, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран.

Одним существенным аспектом действия Цераксона является наличие у него свойств антиагреганта, то есть способности уменьшать агрегацию тромбоцитов - важнейшего компонента развития ишемического поражения головного мозга. И хотя детальные механизмы этого эффекта остаются недостаточно выясненными, подобное действие придает ему дополнительное преимущество в терапии цереброваскулярной патологии. Таким образом, молекулярно-биохимические механизмы действия лекарственного средства при ишемии головного мозга характеризуются исключительным многообразием, патогенетической направленностью, обеспечением комплексной цитопротекции. Нейромедиаторные и нейрометаболические механизмы действия цитиколина прямо определяют реализацию его нейропротекторногоэффекта. При этом важно подчеркнуть, что в целом эффекты цитиколина направлены на прерывание ведущих звеньев «ишемического каскада» и сохранность нейронов в зоне пенумбры, т.е. на блокаду основного механизма развития гибели клеток и формирования неврологического дефицита. Цитиколин в настоящее время рассматривается как важный компонент комплексной терапии острой стадии ишемического инсульта [1, 2, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19].

Наибольший интерес представляют препараты с комплексными антиоксидантными и антигипоксическими свойствами. Одним из таких фармакологических средств является Актовегин. Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят, содержащий низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Наряду с неорганическими электролитами и другими микроэлементами в его состав входят до 30% органических веществ (липиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров и углеводов, липиды, олигосахариды), а также 4 основных микроэлемента (натрий, кальций, фосфор, магний) и микроэлементы (кремний, медь). Следует выделить наличие в составе препарата магния. Магний является компонентом 13 металлопротеинов и более 300 ферментов в организме и необходим для синтеза клеточных пептидов. Он входит в состав препарата на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов в качестве каталитического центра. Актовегин обладает комплексным механизмом действия, обусловливающим многообразие его фармакологических свойств. Особое значение в механизме действия Актовегина придают его активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов. Это связано, прежде всего со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к улучшению аэробной продукции энергии в клетке. Происходит улучшение оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилатирующими свойствами - простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление. Активация кислородного энергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствует усиление обмена высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилированияи ускорение синтеза углеводов и белков и распада продуктов анаэробного гликолиза. Препарат обладает инсулиноподобным действием. Он стимулирует транспорт глюкозы внутрь клетки, не влияя при этом на рецепторы инсулина. Предполагают, что он принимает участие в заключительном этапе активации имеющихся в мембране носителей глюкозы. По активности в отношении внутриклеточного транспорта глюкозы лекарственное средство лишь в два раза уступает инсулину. При этом его действие сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом и способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии у данной категории больных. Актвовегин стимулирует (до 5 раз) биосинтез липидов. Этот эффект также является инсулинонезависимым и не изменяется под влиянием антител к инсулину. Препарат оказывает выраженное угнетающее действие на липолитический эффект, обусловленный стимуляцией адренергической системы. Кроме общей церебральной ишемии, гемодиализат с успехом применялся для улучшения энергетического статуса клеток, при поражениях гиппокампа [ 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 15, 16 ,17, 18, 19].

Использование комбинации препаратов можно рекомендовать при острых нарушениях кровообращения головного мозга, начиная с первых минут заболевания. Особенно хочется отметить тот факт, что безопасность применения лекарственных средств позволяет использовать их еще на этапе догоспитальной помощи без проведения нейровизуализации очага поражения головного мозга и выявления характера инсульта. Оптимальные дозы на скоропомощном этапе:1000 мг (внутривенно) Цераксона и 1000 мг (внутривенно/капельно) Актовегина. В последующем в/в инфузии Цераксона целесообразно продолжить в течение 7 дней в дозе 2000 мг/сут. Затем возможен переход на внутримышечное введение цитиколина в дозе 1000-2000 мг/сут. в течение 10-15 дней и 400-800 мг Актовегина внутривенно/капельно 10-14 дней. Выбор режима назначения зависит от тяжести состояния пациента. Учитывая, необходимость длительной нейропротекции с целью улучшения нейрометаболических характеристик нейронов, применение Актовегина и цитиколина может достигать 6 месяцев и более [1, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,19].

Таким образом углубление знаний об ишемическом повреждении мозга и регенерации мозговой ткани позволяет нам все яснее представлять себе бесконечную сложность познания этих процессов. Использование комбинации разнообразных препаратов способствует более быстому восстановлению неврологического дефицита и более блпгоприятному и быстрому восстановлению больного при прохождении реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Грибанова Н.В., Куташов В.А. Лекарственная безопасность и препараты, неблагоприятно влияющие на мозговое кровообращение / Н.В. Грибанова, В.А. Куташов // Центральный научный вестник. 2016. ? Т. 1, № 1 (1). ? С. 18 - 20.

2. Жучков Н.А., Куташов В.А. Синкопальные рефлекторные и кардиогенные состояния. Особенности диагностики и лечения / Н.А. Жучков, В.А. Куташов // Центральный научный вестник. 2016. ? Т. 1, № 4 (4). ? С. 17?20.

3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. Суслиной З.А., Пирадова М.А. М.: МЕДпресс?информ, 2008; 288 c.

4. Инсульт: Руководство для врачей. Под ред. Л.В. Стаховской, С.В. Котова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013;400 с.: ил.

5. Каменева Н.Н., Куташов В.А. Роль гомоцистеина в развитии ишемических инсультов у лиц молодого возраста / Н.Н. Каменева, В.А. Куташов // Центральный научный вестник. ? 2016. ? Т. 1, № 5 (5). ? С. 5?6.

6. Куташов В.А., Сазонов И.Э, Ульянова О.В. Современная терапия цереброваскулярных заболеваний в воронежском регионе / В.А. Куташов, И.Э. Сазонов, О.В. Ульянова // Молодой ученый. ? 2016. ? № 13. ? С. 113 - 118.

7. Куташов В.А., Ульянова О.В. Наиболее значимые предикторы кардиоэмболического инсульта, определяющие клиническую картину и исход заболевания. / В.А. Куташов, О.В. Ульянова // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. ? 2016. ? №6. ? С.51 ? 55

8. Куташов В.А. Основной метод реперфузии в лечении инсульта / В.А. Куташов // Центральный научный вестник. ? 2016. ? Т. 1, № 7 (7). ? С. 5 ? 6.

9. Куташов В.А., Будневский А.В., Припутневич Д.Н., Суржко Г.В. Психологические особенности пациентов с последствиями острого нарушения мозгового кровообращения, затрудняющими социальную адаптацию / В.А. Куташов, А.В. Будневский, Д.Н. Припутневич, Г.В. Суржко // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. ? 2014. ? № 8. ? С. 8 ? 13.

10. Куташов В.А., Ульянова О.В. Основные принципы лечения антифосфолипидного синдрома / В.А. Куташов, О.В. Ульянова // Прикладные информационные аспекты медицины. ? 2016. ? Т. 19, № 2. ? С. 92 ? 98.

11. Куташов В.А. Мозговой кровоток у пациентов с тяжелой нейротравмой / В.А. Куташов // Центральный научный вестник. ? 2016. ? Т. 1, № 7 (7). ? С. - 3 ? 5

12. Куташов В.А., Сазонов И.Э., Кудинов А.А., Головина Н.П., Лавров Ю.В. Системный тромболизис как основной метод реперфузии в лечении ишемического инсульта / В.А. Куташов, И.Э. Сазонов, А.А. Кудинов, Н.П. Головина, Ю.В. Лавров // Прикладные информационные аспекты медицины. 2015. ? Т. 18, № 2. ? С. 68 ? 72.

13. Одинак М.М. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход Текст. / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, C.Н.Янишевский, СПб.: ВмедА, 2002. ? 77 с.

14. Скороходов А.П., Хаханова О.Н., Куташов В.А. Факторы риска, влияющие на исход кардиоэмболического инсульта / А.П. Скороходов, О.Н. Хаханова, В.А. Куташов // Прикладные информационные аспекты медицины. ? 2016. ? Т. 19, № 1. ? С. 113 ? 118.

15. Скворцова В. И. Лечение острого ишемического инсульта //Лечащий врач. - 2004. - Т. 7. - С. 65-71.

16. Суслина З.А. Ишемический инсульт: принципы лечения в острейшем периоде. Атмосфера, Нервные болезни 2004; (1): 14?18.

17. Ульянова О.В. Основные принципы питания в профилактике заболеваний психоневрологического профиля / О.В. Ульянова // Молодой ученый. ? 2016. ? № 17 (121). ? С. 345 ? 356.

18. Ульянова О. В. К вопросу о рациональном питании пациентов психоневрологического профиля / О.В. Ульянова // Молодой ученый. ? 2016. ? № 19 (123). ? С. 184 ? 187.

19. Фадеев П. А. Инсульт. М.: ООО «Издательство Оникс»: ООО «Издательство «Мир и Образование»,2008.; 160 с.

Размещено на Allbest.ru