Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений

14.00.05 - внутренние болезни

Толстов Сергей Николаевич

Саратов - 2007



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Шварц Юрий Григорьевич;

доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава».

Защита состоится 23 мая 2007 г. в на заседании диссертационного совета Д.208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: Саратов, 410012, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «____» ________________2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

докт. мед. наук, профессор Елисеев Ю.Ю.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Результаты клинических исследований показали, что несмотря на улучшение состояния больных и замедление процесса патологического ремоделирования сердца, снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении современных нейромодуляторов хроническая сердечная недостаточность (ХСН) продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно. Это может быть связано с иммуновоспалительной активацией, опосредованной провоспалительными цитокинами, а также эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [Беленков Ю.Н., 2000; Ольбинская Л.И., 2001; Bachetti T., 1998].

В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов ока-зывает отрицательное инотропное действие, способствует ремоделированию сердца, нару-шению эндотелийзависимой дилатации сосудов и усилению процесса апоптоза кардиомио-цитов и клеток периферической мускулатуры [Насонов Е.Л., 1999; Сторожаков Г.И., 2000; Sharma R., 2000], развитию кардиомиопатии [Hegewisch S., 1991; Blum A., 1998].

В связи с этим поиск препаратов, подавляющих цитокиновую агрессию, является но-вым направлением терапии ХСН. В настоящее время имеются экспериментальные и клини-ческие данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления [Аронов Д.М., 2000; Грацианский Н.А., 2001; Васюк Ю.А., 2006; Kinlay S., 2002], однако клиническое значение и выраженность этого эффекта у больных ХСН до конца не изучены, а имеющиеся данные весьма противоречивы.

Если на сегодняшний день некоторыми исследователями получены убедительные экс-периментальные и клинические доказательства роли фактора некроза опухолей-a (ФНО-б) в патогенезе ХСН [Dutka D.P., 1993; McTiernan C.F., 2000], то характер и значимость измене-ний активности других провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в воспали-тельном ответе - интерлейкина-1b (ИЛ-1b), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) остаются мало изученными. Отсутствуют исследования, посвящённые одновременной оценке изменений концентраций ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1в и ФНО-б у пациентов с ХСН различ-ных функциональных классов (ФК), недостаточно изучена взаимосвязь изучаемых цитоки-нов с основными клиническими показателями и факторами риска (возраст, наследственность, длительность заболевания, тяжесть ХСН, курение, масса тела, уровень липидов крови, исход заболевания).

Несмотря на признание в последние годы важной роли ЭД в развитии и прогрессировании ХСН, до настоящего времени не до конца установлены роль и значение нарушений функциональной активности эндотелия в процессах патологического ремоделирования сердца. Не до конца изучена взаимосвязь ЭД с клиническими проявления-ми ХСН и основными факторами риска, концентрацией цитокинов в плазме крови, вазорегулирующей и антитромбогенной активностью сосудистой стенки у больных ХСН; недостаточно изучена динамика нарушений функциональной активности эндотелия у больных ХСН различного ФК тяжести.

Изменение вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН под влиянием различной медикаментозной терапии продолжает изучаться. В настоящее время имеются клинические и экспериментальные данные, указывающие на возможность восстановления нарушенной вазорегулирующей функции эндотелия [Васюк Ю.А., 2006; Nakashima Y., 1996] и антитромбогенного потенциала сосудистой стенки [Аронов Д.М., 2001; Васюк Ю.А., 2006] под влиянием терапии статинами. Вместе с тем, имеющиеся исследования малочисленны, а их результаты весьма противоречивы. Практически не изучены скорость наступления плейотропных эффектов статинов, выраженность и значимость этих эффектов у больных ХСН различного класса тяжести. Малочисленны и противоречивы данные о возможности сохранения плейотропных положительных эффектов статинов при их применении у больных ХСН с нормальным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). В связи с этим определение клинического и диагностического значения цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных ХСН ишемической этиологии, поиск возможностей коррекции имеющихся нарушении являются весьма актуальными.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и возможности коррекции имеющихся нарушений с применением статинов.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень маркеров хронического воспаления в крови боль-ных ХСН и изучить динамику их изменений при наблюдении в течение шести меся-цев.

2. Изучить вазорегулирующую и антитромбогенную (антиагрегационную, антикоагулянтную, фибринолитическую) активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев. цитокин сердечный статин

3. Изучить динамику клинического состояния больных, особенности изме-нений основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне различной терапии.

4. Оценить изменение уровней провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев на фоне дополнительного применения статинов.

Научная новизна

В настоящей работе проведено изучение выраженности хронического воспаления по изменению уровня провоспалительных цитокинов; исследована вазорегулирующая и анти-тромбогенная активности сосудистой стенки у больных ХСН ишемической этиологии, а также возможности коррекции выявленных нарушений с помощью включения в комплекс-ную терапию симвастатина.

Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН, прогрессирующее по мере роста тяжести сердечной недостаточности с мак-симальным уровнем их повышения у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным ис-ходом заболевания. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) отмечено снижение уровня исследуемых цитокинов.

У всех пациентов выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражалось в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере роста тяжести сердечной недостаточности, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК ХСН и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

У больных ХСН выявлено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией.

Выявлены взаимосвязи вазорегулирующей функции эндотелия и уровня цитокинов у больных ХСН с основными морфофункциональными параметрами сердца. Получены взаи-мосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функ-ции эндотелия и концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови у больных ХСН различного класса тяжести и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболева-ния (ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, ФК стенокардии). При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) выявлена положительная динамика вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия сосудов.

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, показателей вазорегу-лирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии. Установлено, что на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, наблюдается более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

Изучены особенности изменений уровня провоспалительных цитокинов, антитромбо-генной и вазорегулирующей активности стенки сосудов у больных ХСН с различными уровнями ХС ЛПНП сыворотки крови на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин.

Проведено изучение клинической эффективности и безопасности шестимесячной ком-бинированной терапии, включавшей симвастатин, у больных ХСН различного функционального класса тяжести. На фоне дополнительного приема симвастатина отмечена положительная клиническая динамика течения ХСН и стенокардии на протяжении всего периода наблюдения. Дополнительное к стандартной терапии назначение симвастатина ассоциируется с меньшим числом сердечно-сосудистых событий и не сопровождается клинически значимым изменением креатинфосфокиназы и трансаминаз крови.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки для оценки степени нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии, объективизации тяжести состояния и оценки эффективности используемой терапии.

Выявленное нарушение (снижение) антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН и взаимосвязь этих изменений с тяжестью течения заболевания, позволяет рассматривать антиагрегационную активность стенки сосудов в качестве маркера неблаго-приятного течения заболевания.

По мере нарастания тяжести ХСН происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-?) в плазме крови, что является отражением тяжести заболевания, а их снижение при улучшении клинического состояния больных, может служить маркёром эффективности проводимой терапии.

Установлено, что у больных ХСН с высоким уровнем маркеров хронического воспале-ния высок риск развития клинически неблагоприятного исхода заболевания. Уровень про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-?) в плазме крови можно использо-вать в качестве критерия прогноза заболевания.

Обоснована целесообразность дополнительного к стандартной терапии назначения симвастатина для длительной терапии больных ХСН ишемической этиологии. Показана це-лесообразность (клиническая эффективность и безопасность) его применения у больных ХСН, имеющих нормальные значения ХС ЛПНП, а также у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХСН отмечено повышение уровня провоспалительных цито-кинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, выявляются нарушения вазо-регулирующей функции эндотелия и снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастаю-щие по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшими отклонения-ми у больных с IV ФК.

2. На фоне дополнительного к стандартной терапии приема симвастатина наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирую-щей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

3. На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, отмеча-ется быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим на-грузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых со-бытий, положительные изменения морфофункциональных параметров сердца.

4. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического и терапевтического отделений ММУ «1-я городская клиническая боль-ница» г. Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной те-рапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VI ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2005» (Москва, 2005) и на I конгрессе (VII конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2006» (Москва, 2006). По материалам диссертации опубликовано 13 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвящённой материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, прак-тических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 отечественных и 123 зару-бежных источников. Текст диссертации изложен на 191 страницах, содержит 32 таблицы.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В соответствии с поставленными целью и задачами были обследованы 140 человек - 110 больных и 30 здоровых добровольцев. Все больные находились на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях ММУ «1-я Городская клиническая больница» и кардиологическом диспансере Октябрьского района города Саратова. Среди обследованных больных - 63 (57,3%) мужчины и 47 (42,7%) женщин в возрасте от 37 до 81 года (средний возраст 61,4±0,9 года) с клиническими проявлениями сердечной недостаточности I-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (1964). У всех больных основным этиологическим фактором ХСН явилась ишемическая болезнь сердца. Ранее все пациенты перенесли инфаркт миокарда различного срока давности - от 1 до 21 года (в среднем 3,8±0,5 лет).

Критериями включения в исследование являлись наличие у пациентов симптомов ХСН и информированное согласие больного на участие в исследовании. Диагностика ХСН проводилась согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН, 2003г.

Длительность ХСН составила от 1 года до 8 лет (в среднем 5,2±0,3 года). У 88 (80%) больных была гипертоническая болезнь (ГБ), у 32 (29,1%) мерцательная аритмия, у 21 (19%) больного наблюдалось сочетание стенокардии, мерцательной аритмии и гипертонической болезни. У 82 (74,5%) пациентов на момент исследования имелась стабильная стенокардия напряжения: у 31 (37,8%) она относилась ко II классу, у 49 (59,8%) - к III классу, а у 2 (2,4%) - к IV ФК (согласно функциональной классификации стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества 1976 г. в модификации ВКНЦ РАМН).

Больные не включались в исследование, если у них диагностировались острые формы ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда); перенесённый менее чем за шесть месяцев до обследования инфаркт миокарда; воспалительные заболевания сердца и других органов (в стадии обострения); хроническая обструктивная болезнь лёгких (по результатам спирометрии), симптоматическая артериальная гипертония; пороки сердца; алкогольное поражение сердца; гипертиреоз и гипотиреоз, заболевания соединительной ткани; ревматическая лихорадка; сахарный диабет; хроническая почечная и печёночная недостаточность; заболевания крови, онкологические заболевания; повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ); аланинаминотрансферазы (АЛТ) - в 3 раза выше верхнего предела нормы, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), в 5 раз превышающее верхние пределы лабораторной нормы; наличие клинических проявлений миопатии; низкий уровень ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л); непереносимость статинов.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых добровольцев от 33 до 56 лет (средний возраст составил 46,8±1,3 года) с нормальным артериальным давлением, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие сосудистых заболеваний в анамнезе, без отягощённой наследственности по ИБС, не курящие, с нормальной массой тела, не имеющие нарушений липидного обмена (согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», М., 2004).

Больным на момент рандомизации назначалась рациональная медикаментозная терапия, продолжающаяся весь период наблюдения за пациентами. После получения письменного согласия больных на участие в исследование они были рандомизированы на две группы. Основную группу (n=60) составили пациенты, которые в течение шести месяцев дополнительно к основной терапии получали симвастатин («Вазилип» фирмы «KRKA»). Больные группы сравнения (n=50) получали стандартную терапию. Пациенты не получали другие липидснижающие препараты (в том числе и статины) на протяжении шести месяцев до включения в исследование. Титрацию дозы симвастатина проводили в зависимости от уровня липидов крови. Доза вазилипа колебалась от 10 до 80 (средняя - 24,4±1,7) мг.

Больные обеих групп достоверно не отличались по полу, возрасту, наличию стенокардии, артериальной гипертонии, частоте курения, гиперлипидемии, уровню артериального давления и другим основным факторам риска. Исходно достоверных различий в тяжести сердечной недостаточности и длительности заболевания между группами больных выявлено не было. Средний возраст пациентов составил 59,9±1,2 года в основной группе и 63,2±1,4 - в группе сравнения.

Клиническую эффективность терапии оценивали по частоте возникновения основных сердечно-сосудистых событий (смерть больного, развитие фатального и нефатального инфаркта миокарда, появление нестабильной стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии). Кроме этого, оценивали динамику ФК стенокардии и ФК ХСН. Обследование больных проводили при поступлении (1-е сутки), на 20-й день, 3-й и 6-й месяцы наблюдения.

Закончили исследование 104 больных - 59 в основной группе и 45 пациентов в группе сравнения. Всего произошло 26 (23,6%) неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов - 7 (11,7%) - среди больных основной группы и 19 (38%) - среди пациентов группы сравнения.

Методы исследования

Общеклиническое обследование больных включало в себя общий анализ крови; биохимическое исследование крови с определением содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности, АСТ, АЛТ, КФК, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина; исследовались маркеры повреждения миокарда; общий анализ мочи; ЭКГ в динамике; ЭХО-КГ в динамике при поступлении, на 3-й и 6-й месяцы наблюдения.

Тест 6-минутной ходьбы.

Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином. Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Изменения скорости кровотока при РГ, диаметра плечевой артерии при РГ и диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине.

Исследование уровня цитокинов сыворотки крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (С-Петербург). В сыворотке крови больных определяли уровни ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-б.

Определение антитромбогенной активности стенки сосудов (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) проводилось с использованием манжеточной пробы, основаннной на создании кратковременной (5 минут) локальной ишемии, вызываемой накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм ртутного столба, что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь простациклина, плазменного антитромбина, активатора плазминогена. Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов [Балуда В.П., Лукъянова Т.И., Балуда М.В., 1983].

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета программ «MED STAT». Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые t-критерии Стьюдента, корреляционный анализ, критерий ч2 и точный критерий Фишера для анализа таблиц сопряженности 2x2, критерий Манни-Уитни, критерий ч2 для анализа нормальности распределений.

Во всех процедурах статистического анализа принимался уровень значимости различий p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Уровень провоспалительных цитокинов, вазорегулирующая и антитромбогенная активность эндотелия стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью

У больных ХСН выявлено достоверное повышение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-б) в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц (рис.1). При этом уровень исследуемых цитокинов в сыворотке крови здоровых лиц группы контроля не превышал нормальные значения.



Рис. 1. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН

Примечание * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05; **-р<0,01)

Изменение уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови у больных ХСН были однотипны и характеризовались достоверным их повышением по мере роста тяжести сердечной недостаточности. Максимальный их уровень был выявлен у больных с сердечной недостаточностью IV ФК, и только у больных ХСН I ФК по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы значимых различий в уровнях ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 выявлено не было (рис.2).

В ряде исследований [Testa M., 1996; Torre-Amione G.,1996; MacGowan G.,1997] было показано, что повышение уровней провоспалительных цитокинов тесно коррелирует с тяжестью клинических проявлений ХСН, уменьшением продолжительности жизни, а снижение их концентрации на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением.



Рис. 2. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных в зависимости от тяжести ХСН

Примечание * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05; **-р<0,01)

В связи с этим, нами также были изучены уровни цитокинов сыворотки крови у больных в зависимости от исходов заболевания за 6-месячный период наблюдения. У пациентов с неблагоприятными клиническими исходами заболевания (тромботическими и (или) тромбоэмболическими осложнениями, летальным исходом) отмечено более высокое содержание исследуемых цитокинов в сыворотке крови, однако достоверно больные обеих подгрупп отличались только по содержанию ИЛ-1в в сыворотке крови: 90,416,3 пг/мл у больных с неблагоприятным клиническим исходом и 61,98,1 пг/мл у пациентов с благоприятным течением заболевания (р<0,01).

Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией, основными морфофункциональными показателями сердца и толерантностью к физическим нагрузкам по данным теста с 6-минутной ходьбой.

В работе показано, что у больных ХСН происходит увеличение ИМТ по мере возрастания ФК от I к III с последующим ее уменьшением у больных с IV ФК. В настоящее время выполнено большое количество научных исследований, подтверждающих повышение уровня ФНО-б в крови больных с тяжёлым течением ХСН, выраженной потерей массы тела [Dutka D.P, 1993; Testa M. et al., 1996; Matsumori A. et al., 1997].

Нами проведено исследование состояния вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН в пробах с РГ и нитроглицерином (рис. 3).

Рис. 3. Параметры вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН

Примечание ПТ - потокзависимая, НТГ - нитроглицерининдуцированная вазодилатация; РГ - реактивная гиперемия; * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (**- р<0,01)



При сходных значениях начальной скорости кровотока и уровня реактивной гиперемии у всех обследуемых больных выявлены более низкие уровни потокзависимой (ПЗД) (5,6±0,6%; р<0,01) и НТГ-индуцированной дилатации (17,6±0,4%; р<0,01) плечевой артерии (ПА) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц. У 91 (82,7%) пациента уровень ПЗД не превысил 10%, причем у 6 (6,6%) из них отмечалась вазоконстрикторная реакция ПА.

Как видно из представленных данных (таблица 1), у больных с I ФК ХСН по сравнению с лицами группы контроля выявлен более низкий уровень ПЗД (р<0,01). По мере роста тяжести сердечной недостаточности происходит дальнейшее достоверное снижение уровня ПЗД, наиболее выраженное у больных ХСН IV ФК, что может свидетельствовать об имеющейся дисфункции эндотелия у больных как с начальными, так и тяжелыми проявлениями ХСН. У части больных с тяжелой сердечной недостаточностью во время проведения пробы с РГ отмечалась вазоконстрикторная реакция ПА.

Таблица 1. Параметры вазорегулирующей функции эндотелия у больных в зависимости от тяжести ХСН (Mm)

Показатели	Контроль, n=30	I ФК ХСН, n=20	II ФК ХСН, n=35	III ФК ХСН, n=35	IV ФК ХСН, n=20
Потокзависимая дилатация, %	26,1±2,2	10,2±0,2	8,3±0,4 *	3,2±0,9 ^^	0,9±0,8 ^^
р контроль	-	р<0,01	р<0,01	р<0,01	р<0,01
НТГ-индуцированная дилатация, %	29,7±2,3	19,9±0,4	18,9±0,6	16,9±0,9	15,4±0,7
р контроль	-	р<0,01	р<0,01	р<0,01	р<0,01

Примечание р-контроль-достоверность отличий от контрольной группы;* - уровень значимости различий между больными I ФК и II ФК ХСН (*- р<0,05; **- р<0,01); ^- уровень значимости различий между больными II ФК и III ФК ХСН (^- р<0,05; ^^- р<0,01); ^ - уровень значимости различий между больными III ФК и IV ФК ХСН (^- р<0,05; ^^- р<0,01)

У всех больных по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля выявлены достоверные отличия в НТГ-индуцированной дилатации. НТГ-индуцированная дилатация, отражающая структурные изменения в основном медиальной оболочки артерии, значимо снижалась лишь у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК ХСН).

У больных с неблагоприятными клиническими исходами заболевания обнаружены заметно более низкие значения ПЗД (p<0,05) и НТГ-индуцированной вазодилатации (p>0,05), чаще встречалась патологическая вазоконстрикторная реакция (p<0,05), чем у пациентов с неосложненным течением заболевания.

В литературе недостаточно данных о взаимосвязи вазорегулирующей активности эндотелия и сывороточной концентрации ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б у пациентов с ХСН. Нами выявлены обратные взаимосвязи между плазменной концентрацией исследуемых цитокинов и уровнем ПЗД: чем выше уровень исследуемых цитокинов, тем ниже вазорегулирующая активность эндотелия. Выявлены обратные взаимосвязи ПЗД и НТГ-индуцированной дилатации с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда и прямые взаимосвязи с толерантностью к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой.

Таким образом, у всех обследованных больных по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности отмечено снижение вазорегулирующей активности эндотелия.

У большей части больных ХСН по сравнению со здоровыми лицами выявлены нарушения антитромбогенной активности сосудистой стенки - снижение АААСС отмечено у 91 (82,7%) пациента, АКАСС - у 56 (50,9%), ФАСС - у 94 (85,5%) больных. При этом у 47 (42,7%) пациентов имелось сочетание нарушений со стороны АААСС и АКАСС, у 81 (73,6%) сочетание нарушений со стороны АААСС и ФАСС; у 41 (37,3%) больного выявлены нарушения в трех звеньях антитромбогенной активности стенки сосудов. У пациентов имеется взаимосвязь между показателями АААСС, АКАСС и ФАСС.

Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных в зависимости от тяжести ХСН представлена на рис. 4.

Рис. 4. Показатели антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных в зависимости от тяжести ХСН

Примечание * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (**- р<0,01); # - уровень значимости различий между больными I ФК и II ФК ХСН (#- р<0,05); ^ - уровень значимости различий между больными III ФК и IV ФК ХСН (^^- р<0,01).

Снижение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки выявлялось уже на ранних стадиях ХСН (у больных с I ФК) и прогрессировало по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности. Наибольшее снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки наблюдалось у больных с IV ФК ХСН. Характерной особенностью этих изменений было нарушение всего комплекса функциональной активности сосудистого эндотелия, что свидетельствует об одновременном нарушении способности эндотелиальных клеток к синтезу простациклина, оксида азота, плазменного антитромбина и активаторов плазминогена тканевого типа в ответ на дополнительный стимул.

Оценка изучаемых показателей у больных в зависимости от клинических исходов заболевания позволила выявить у больных с неблагоприятными клиническими исходами более выраженное снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки (р<0,05) по сравнению с пациентами, у которых отсутствовали сердечно-сосудистые осложнения.

Оценка клинической эффективности и динамика провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии

У пациентов основной группы отмечена быстрая положительная динамика клинических симптомов ХСН - уже к 20-му дню наблюдения выявляется отчетливая тенденция к уменьшению функционального класса ХСН (преобладание пациентов с I и II ФК и уменьшение числа больных с III и IV ФК), которая сохраняется до конца исследования. Иные изменения выявлены у больных группы сравнения - к концу исследования преобладали пациенты с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью.

У всех больных (таблица 2) уже к 20-му дню наблюдения отмечено увеличение пройденной дистанции за 6 минут (сохраняющееся к концу исследования), однако существенным это увеличение было лишь у пациентов основной группы (р<0,05).



Таблица 2. Изменение дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, у больных ХСН на фоне проводимой терапии (Mm)

День исследования	Основная группа , n=60/59	Группа сравнения, n=50/45	р
1-й день	293,3±16,9	289,9±21,1	р>0,05
20-й день	352,7±12,5**	304,0±22,0*	р<0,05
3-й месяц	407,0±13,7°°	310,6±24,4	р<0,01
6-й месяц	438,1±13,0^^	358,3±20,8^^	р<0,01

Примечание: р-достоверность отличий основной группы от группы сравнения; * - уровень значимости различий между 1-м и 20-м днями обследования (*- р<0,05; **- р<0,01); ° - уровень значимости различий между 20-м днем и 3-м месяцем обследования (°- р<0,05; °°- р<0,01); ^ - уровень значимости различий между 3-м месяцем и 6-м месяцем обследования (^- р<0,05; ^^- р<0,01); для n - указано в числителе количество обследованных больных исходно, в знаменателе - количество больных к 6-му месяцу исследования

У пациентов группы сравнения на фоне проводимой стандартной терапии отмечена лишь тенденция к уменьшению ФК стенокардии, причем у пяти больных этой группы к концу исследования произошло утяжеление ФК стенокардии. У пациентов основной группы уже на 20-й день лечения выявляется отчетливая тенденция к уменьшению ФК стенокардии (преобладание пациентов с II ФК и уменьшение числа больных с III и IV ФК), которая сохраняется до конца исследования. Достоверные отличия в уменьшении ФК стенокардии отмечаются у больных основной группы к 3-му месяцу и достигают максимальной выраженности к 6-му месяцу терапии. Схожая динамика сохраняется и по частоте приступов стенокардии. Уже на 20-й день наблюдения у больных обеих групп на фоне стандартной антиангинальной терапии имело место статистически достоверное снижение количества приступов стенокардии и количества приёма сублингвального нитроглицерина. Однако в группе больных, получавших дополнительно к стандартной терапии симвастатин, количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина к концу исследования было меньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,01).

За все время наблюдения побочных эффектов терапии симвастатином зарегистрировано не было - не отмечено достоверного повышения трансаминаз крови более чем в 3 раза от верхней границы нормы и повышения КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы. Частота развития основных сердечно-сосудистых событий была достоверно выше у больных группы сравнения. Летальный исход отмечен у одного больного основной группы и у пяти больных группы сравнения.

Нами проведено изучение изменений уровня липидов крови на фоне приема симвастатина у больных ХСН. Через шесть месяцев терапии у больных основной группы уровень общего ХС был на 33,3%, а ХС ЛПНП на 39,1% ниже исходного (p<0,01). У пациентов группы сравнения эти показатели существенно не изменились (p>0,05). Аналогичные данные получены в отношении ХС ЛПВП: к окончанию исследования отмечено статистически значимое повышение этого показателя у больных основной группы на 21,4% и его снижение на 23,1% у пациентов группы сравнения. У больных обеих групп к концу исследования произошло снижение уровня ТГ крови, но выраженным это снижение было у пациентов основной группы - на 29,2% и 10% соответственно (p>0,05).

При сравнительном анализе в подгруппах больных с уровнем ХС ЛПНП ?2,6 ммоль/л у пациентов группы сравнения к концу исследования произошло достоверное увеличение этого показателя на 64% (p<0,01). У больных основной группы выявлено дальнейшее снижение ХС ЛПНП на 13,6% (p>0,05), что сочеталось с клиническим улучшением состояния больных.

Изучена динамика основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин.

Улучшение функционального состояния ЛЖ произошло у больных обеих групп. Однако у больных основной группы на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, отмечено достоверное уменьшение размеров и объемов левого желудочка, систолического объема левого предсердия, существенное увеличение ФВ ЛЖ, причем достоверные изменения были выявлены уже к 3-му месяцу терапии. В группе больных, получавших стандартную терапию, происходили однонаправленные изменения параметров внутрисердечной гемодинамики, однако они носили характер тенденции (р>0,05). Более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и морфофункциональных изменений ЛЖ отмечена у больных, имевших более тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин. Благоприятные гемодинамические сдвиги в этой группе больных сопровождались улучшением клинического состояния, снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке.

Рис. 5. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных ХСН на фоне проводимой терапии



В работе изучена динамика уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8) в зависимости от тяжести сердечной недостаточности на фоне стандартной терапии ХСН и комбинированной терапии, включавшей симвастатин. Динамика уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови у больных ХСН на фоне проводимой терапии представлена на рис. 5.

Обнаружено, что у пациентов основной группы на фоне дополнительного приема симвастатина к окончанию исследования выявлено достоверное снижение уровней всех исследуемых провоспалительных цитокинов, в то время как у больных группы сравнения одновременное снижение уровней всех исследуемых показателей отсутствовало, а нередко наблюдалось их возрастание.

К концу исследования у больных основной группы на фоне клинического улучшения отмечено достоверное снижение концентраций ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 на 80% (p<0,01), 89% (p<0,01), 94,1% (p<0,01) и 94,4% (p<0,01) соответственно по сравнению с первым днём обследования. При этом уже к 20-му дню наблюдения выявлены достоверное снижение концентрации ФНО-б на 34,1% (p<0,01), ИЛ-1в на 27,3% (p<0,05), ИЛ-6 на 42,3% (p<0,01) и отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-8 на 36,9% (p>0,05) по сравнению с исходными данными. Иной характер изменений был у больных группы сравнения. В этой группе клиническое улучшение носило менее выраженный характер. При этом к концу исследования отмечено достоверное снижение концентрации ФНО-б на 23,8% (p<0,05). Концентрация других изучаемых цитокинов существенно не изменилась. Достоверные различия между пациентами обеих групп по содержанию исследуемых цитокинов выявлены к 3-му месяцу наблюдения (достоверные изменения уровня ФНО-б обнаружены уже на 20-й день наблюдения) и сохранялись до конца исследования. Более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и изменения уровней провоспалительных цитокинов отмечена у больных, имевших тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин.

Нами изучено изменение уровней цитокинов сыворотки крови у больных ХСН на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, в зависимости от уровня ХС ЛПНП. У пациентов с нормальным и низким уровнями ХС ЛПНП отмечено исходно более высокое содержание провоспалительных цитокинов сыворотки крови (р>0,05). У всех пациентов на фоне проводимой терапии к концу исследования выявлено достоверное снижение уровня изучаемых цитокинов в сыворотке крови, причем отличий в степени снижения провоспалительных цитокинов у пациентов как с высоким, так с нормальным и низким уровнем ХС ЛПНП, обнаружено не было.

Таким образом, возможность снижения уровня провоспалительных цитокинов на фоне дополнительного приема симвастатина у больных ХСН вне зависимости от уровня липидов крови может указывать на значимость плейотропных эффектов этого препарата.

Нами изучено изменение вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии (рис.6).

У всех больных на фоне проводимой терапии отмечено раннее и достоверное увеличение ПЗД, что, вероятно, отражает недостаточную эффективность проводимой ранее терапии ХСН до включения в наше исследование.

У пациентов группы сравнения достоверное увеличение ПЗД отмечено лишь к 6-му месяцу терапии на 23,2% по сравнению с исходными данными (p<0,05), а у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, выявлено более выраженное увеличение ПЗД на 45,7% (p<0,01) и 47,7% (p<0,01) - к 3-му и 6-му месяцам наблюдения соответственно по сравнению с первым днём обследования.

У пациентов группы сравнения достоверной динамики НТГ-индуцированной дилатации плечевой артерии выявлено не было, а у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, отмечено достоверное увеличение этого показателя к 3-му и 6-му месяцам наблюдения на 8,5% (p<0,05) и 14,1% (p<0,01) соответственно по сравнению с исходными данными.

Рис. 6. Изменение параметров вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН на фоне проводимой терапии

Примечание ПТ - потокзависимая, НТГ - нитроглицерининдуцированная вазодилатация; * - уровень значимости различий по сравнению с исходными данными (*- р<0,05; **- р<0,01); ^ - достоверность отличий от группы сравнения (^- р<0,05; ^^- р<0,01)

Таким образом, дополнительное к основной терапии применение симвастатина у больных ХСН cопровождается улучшением клинического состояния больных и способствует более выраженной положительной динамике показателей вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов, причем более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и изменения параметров вазорегулирующей функции эндотелия отмечены у больных, имевших тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин.

У больных как с гиперлипидемией, так и с нормальным уровнем ХС ЛПНП, на фоне дополнительного приема симвастатина к окончанию наблюдения выявлено достоверное повышение ПЗД на 47,1% (p<0,01) и 48,8% (p<0,01) соответственно по сравнению с первым днем обследования. К 3-му и 6-му месяцам исследования у больных с повышенным уровнем ХС ЛПНП обнаружены достоверно более высокие показатели потокзависимой вазодилатации по сравнению с пациентами, имеющих нормальный или низкий уровень ХС ЛПНП. Достоверных отличий по уровню НТГ-индуцированной дилатации ПА выявлено не было.

В работе проведено изучение изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ХСН на фоне проводимой стандартной терапии и в комбинации с симвастатином.

В первый день обследования показатели антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных обеих групп достоверно не отличались.

У пациентов группы сравнения отмечено достоверное увеличение только АКАСС на 4,9% (p<0,01) и 4,0% (p<0,01) к 3-му и 6-му месяцам терапии соответственно по сравнению с исходными данными. Существенной динамики АААСС и ФАСС за весь период наблюдения выявлено не было. У больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, напротив, отмечено раннее и достоверное увеличение антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической) активности сосудистой стенки, сохраняющееся весь период наблюдения.

Таким образом, у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, выявлено раннее и достоверное повышение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки по сравнению с пациентами группы сравнения, причем положительные сдвиги наблюдались у больных как с умеренными, так и с тяжелыми проявлениями ХСН.

Нами изучено изменение антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ХСН на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, в зависимости от уровня ХС ЛПНП. В первый день обследования показатели антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных как с повышенным, так с нормальным и низким уровнями ХС ЛПНП, достоверно не отличались. У всех пациентов обнаружено достоверное увеличение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки; при этом достоверных отличий в степени изменений исследуемых показателей у пациентов обеих подгрупп выявлено не было.

Таким образом, возможность восстановления вазорегулирующей и антитромбогенной функций сосудистой стенки на фоне дополнительного приема симвастатина у больных ХСН независимо от уровня липидов крови может указывать на значимость его плейотропных эффектов.



ВЫВОДЫ

У больных ХСН установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, нарастающее по мере прогрессированиия тяжести ХСН с максимальным уровнем их повышения у больных с IV функциональным классом.

У больных ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражается в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности с наибольшими отклонениями у больных с IV функциональным классом.

У больных ХСН отмечено снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV функциональным классом.

На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдается более быстрая и выраженная положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения функционального класса ХСН и функционального класса стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Дополнительный прием симвастатина приводит к улучшению функционального состояния левого желудочка: значимому уменьшению размеров и объемов левого желудочка и существенному возрастанию фракции выброса, что особенно выражено у больных с тяжелым течением ХСН.

На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН.

Практические рекомендации

Определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) в сыворотке крови может быть использовано для оценки тяжести состояния и прогноза больных с ХСН и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии.

В обследование больных с ХСН целесообразно включать динамическое исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудистой стенки у больных ХСН и может быть использовано для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности проводимой терапии.

Целесообразно в комплексную терапию больных ХСН ишемической этиологии дополнительное назначение симвастатина независимо от уровня ХС ЛПНП.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Толстов, С.Н. Клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Новое в диагностике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний: Материалы науч.-практ. конф. ИПО САМГМУ.- Самара, 2005.- С. 96.

2. Толстов, С.Н. Оценка влияния симвастатина на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Новое в диагностике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний: Материалы науч.-практ. конф. ИПО САМГМУ.- Самара, 2005.- С. 97.

3. Толстов, С.Н. Возможность коррекции нарушений вазорегулирующей функции эндотелия симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и нормальным уровнем холестерина крови / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Актуальные вопросы кардиологии: Материалы XII научно-практической конференции с международным участием.- Тюмень, 2005.- С. 118.

4. Толстов, С.Н. Изменение уровня липидов крови и выраженности эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Современные проблемы организации и оказания специализированной медицинской помощи: Сб. науч. тр.- Саратов, 2005.- С. 110.

5. Толстов, С.Н. Клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с нормальным уровнем холестерина крови / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Современные проблемы организации и оказания специализированной медицинской помощи: Сб. науч. тр.- Саратов, 2005.- С. 112.

6. Толстов, С.Н. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия и динамика липидов крови у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии симвастатином / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Саратовский научно-медицинский Журнал.- 2005.-№ 4 (10).- С.62-73.

7. Толстов, С.Н. Нарушения плазменного звена гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью и их изменения на фоне терапии симвастатином / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Кардиология 2006: Материалы VIII Всероссийского научно-образовательного форума.- М., 2006.- С.139.

8. Толстов, С.Н. Возможности коррекции нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Кардиология 2006: Материалы VIII Всероссийского научно-образовательного форума.- М., 2006.- С.141.

9. Толстов, С.Н. Влияние симвастатина на липиды крови и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с артериальной гипертонией / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: Материалы II Всероссийской науч.-практ. конф.- М., 2006.- С.9.

10. Толстов, С.Н. Оценка нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности их коррекции симвастатином / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф. СГМУ.-Саратов, 2006.- С.52-53.

11. Толстов, С.Н. Динамика морфофункциональных параметров левого желудочка и маркеров воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Сердечная недостаточность, 2006: Материалы I конгресса, VII ежегодной конф. общества специалистов по сердечной недостаточности.- М., 2006.-С.4.

12. Толстов, С.Н. Изменение уровней маркеров воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Сердечная недостаточность, 2006: Материалы I конгресса, VII ежегодной конф. общества специалистов по сердечной недостаточности.- М., 2006.-С.6.

13. Толстов, С.Н. Особенности изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне различной терапии / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Саратовский научно-медицинский Журнал.- 2006.-№ 3.- С.41-46.

14. Толстов, С.Н. Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и изменения морфофункциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции выявленных нарушений симвастатином / Кардиология.- 2007.- № 5.- С. 50-54.



СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АААСС - антиагрегантная активность стенки сосудов

АКАСС - антикоагулянтная активность стенки сосудов

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ИЛ-1в - интерлейкин-1в

ИЛ-6 - интерлейкин-6