Клініко-патогенетичні та діагностично-терапевтичні аспекти прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням

По-третє, ЦД 2 типу сприяє розвитку СН через наявність специфічної діабетичної кардіоміопатії [79, 86-88]. Останню пов'язують з діабетичною мікроангіопатією, метаболічними порушеннями і фіброзом [89]. Відповідно до рекомендацій робочої групи ВООЗ під кардіоміопатією розуміють патологічний стан часто невідомої або неясної етіології, що проявляється кардіомегалією і СН. Первинна кардіоміопатія - це патологія міокарда, що розвивається незалежно від зовнішніх факторів і проявляється порушенням як структури, так і функції міокарда. Кардіоміопатію підрозділяють на застійну (конгестивну, або дилатаційну), гіпертрофічну (з обструкцією або без неї) і облітеративну (рестриктивну). При ЦД порушення функцій міокарда можуть характеризуватися ознаками, що спостерігаються при всіх перерахованих видах кардіоміопатій, однак найбільш часто зустрічається кардіопатія, що поєднує риси рестриктивної і гіпертрофічної. Патофізіологічно діабетична кардіопатія являє собою зміни судин серця у вигляді мікроангіопатії. При цьому порушується мікроциркуляція з морфологічними і функціональними змінами міокарда [79]. Особливе значення надають порушенням біоелектричної активності міокарда, зниженню його скорочувальної здатності і розвитку декомпенсації міокарда. Таким чином, у хворих з діабетичною кардіоміопатією створюються всі умови для виникнення порушень ритму і провідності серця. При оцінці зв'язку між тривалістю діабету та аритміями серця не виявляється пряма залежність, проте число і тяжкість аритмій залежать від тяжкості діабету і ступеня виразності кардіоміопатії. При оцінці варіабельності серцевого ритму є пряма залежність між виразністю патологічних змін у міокарді і зниженням варіабельності серцевого ритму, що є несприятливим чинником виникнення порушень ритму і провідності серця, у тому числі загрозливих для життя аритмій [90, 91].

Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених вивченню впливу ЦД 2 типу на СН, залишаються суперечливі дані про характер взаємозв'язку компенсації вуглеводного обміну та ІХС. Надзвичайну небезпеку становить сумація ожиріння та ЦД 2 типу, так як індивідуальний ризик кожного з них посилює ефекти один одного, тобто вони надають синергічний вплив, і в цілому ризик ІХС стає дуже високим.

У осіб з метаболічними порушеннями у віці 29 - 79 років визначається висока частота виявлення кальцифікації коронарних артерій, встановлена за допомогою комп'ютерної томографії грудної клітини, хоча клінічно у них не відзначалися ознаки ІХС [92].

Дослідження, проведені в Америці, показали, що коморбідність ЦД 2 типу та ожиріння асоціюється з подвоєним ризиком серцево-судинної смертності у порівнянні з особами без метаболічних порушень. Подібні дані були отримані на європейській популяції. У дослідженні PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni), яке тривало 11 років, на великій італійській популяції було виявлено, що особи з ожирінням та ЦД за критеріями АТР ІІІ мали в 2 - 3 рази вище ризик серцево - судинної і загальної смертності у порівнянні з особами без метаболічних порушень. Значний внесок в серцево-судинну смертність вносять ІХС та її ускладнення. За даними скандинавських дослідників, поширеність ІХС була в 3 рази вище в осіб з ожирінням та діабетом, які перебували під наглядом 6,9 років [93].

У Фінляндії проведено спостереження 1209 чоловіків у віці від 42 до 60 років [94]. Для діагностики метаболічних порушень використовувалися критерії ВООЗ та АТР ІІІ. Серед пацієнтів, у яких були виявлені ожиріння та ЦД, смертність від ІХС була в 3 - 4 рази вище, ніж у відповідній за віком контрольній групі. На додаток до цього загальна смертність також виявилася вище, однак меншою мірою, ніж смертність, обумовлена ІХС.

Представляють клінічний інтерес результати дослідження, метою якого було встановлення асоціації між ожирінням, діабетом і раннім початком ІХС. З цією метою вивчено 393 хворих (чоловіки молодше 46 років і жінки віком 56 років) з ІХС - перенесений ІМ, коронарний стеноз ? 50 %, коронарна реваскуляризація - і 393 осіб контрольної групи, порівняні за віком, статтю та етнічною приналежністю [95]. Після проведення регресійного аналізу отриманих даних автори дійшли висновку, що наявність метаболічних порушень представляє високий ризик раннього розвитку ІХС, проте прогностична значимість цього явища представляється сумою ожиріння та діабету.

Отже, цілком виправдане створення концепції кардіометаболічного ризику. Кожен з компонентів метаболічних порушень формують патогенний фон, який зумовлює майбутні фатальні і нефатальні серцево-судинні події. Механізми, за допомогою яких складові метаболічних порушень призводять до широкого спектру тканинних і молекулярних порушень, у даний час активно вивчаються.

Гіперглікемія, ІР, дисліпідемія запускають каскад гемодинамічних, нейрогуморальних, імунозапальних реакцій, які служать плацдармом для атеросклеротичного ураження судин різної локалізації з клінічною маніфестацією - ІХС.

Профілактика, раннє виявлення та лікування метаболічних порушень у хворих з клінічною маніфестацією ІХС представляють важливі цілі медико - соціальних завдань для охорони здоров'я, так як клініцисти в своїй практичній діяльності постійно стикаються з такими явищами, як надлишкова маса тіла/ожиріння, недостатня фізична активність, виявлені на популяційному рівні. Більше того, ожиріння та ЦД мають патофізіологічний зв'язок з дисліпідемією та АГ. Кожен з цих факторів підвищує серцево-судинний ризик, а за наявності різних сполучень ризик підвищується у кілька разів.

Таким чином, проведений літературний огляд показав, що на сучасному етапі розвитку медичної науки, у патогенезі ХСН у хворих на ПІКС у поєднанні з ожирінням та ЦД 2 типу провідна роль належить патологічним змінам міокарда, нейрогуморальній активації та метаболічним порушенням. Але, незважаючи на широкий спектр досліджень у галузі вивчення метаболічних компонентів ХСН, рівень летальності внаслідок цього стану залишається дуже високим, тому вивчення нових патогенетичних аспектів прогресування ХСН у даної когорти хворих дозволить покращити діагностику та оптимізувати лікування. Вищенаведене засвідчує необхідність виконання даного дисертаційного дослідження.

1.2 Роль гормонів жирової тканини у прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу

При ожирінні та ЦД 2 типу у хворих з серцево-судинною патологією головну роль у розвитку та прогресуванні ІР та різних її проявів відіграє жирова тканина, яка синтезує адіпокіни, що володіють різними локальними, периферичними та центральними ефектами. Ці ефекти впливають на метаболічні процеси, формування оксидативного стресу, порушення з боку ССС.

Існують деякі питання щодо термінології визначення субстанцій, що виробляються адипоцитами. Термін «адипоцитокіни» (adipo - жир; cyto - клітина; kinos - рух) деякі вчені вважають неправомірним, адже цитокіном називається речовина, яка тим або іншим чином впливає на імунну систему і запалення. З цієї точки зору недоречно розглядати резистин, лептин і адипонектин як цитокіни, оскільки їх імуномоделюючий вплив не доведений. Тому колізія полягає в тому, що на сьогодні необхідні подальші дослідження в цій галузі для розмежування гормонів і цитокінів. У зв'язку з цим був запропонований ширший термін «adipose derived hormones» - адипопродуковані гормони, або адипокіни, яких на сьогодні налічується близько 100, і цей перелік зростає відповідно до наукових розробок.

Після встановлення ендокринологічної активності жирової тканини, основних позицій гіпоталамо-гіпофізарної теорії й ролі лептину ліпоцентрична теорія трансформувалась в адипокінову [96, 97], згідно з якою не зміни енергетичного субстрату перебудови адипоцитів, а вплив на організм сигнальних молекул, що виробляються ліпоцитами, є основою формування дисметаболічних порушень [98], які є взаємообтяженими «порочними» ланками патологічного процесу.

Здатність компонентів жирової тканини бути мішенню для відповідних аутоантитіл свідчить про реальність імунологічної регуляторної і терапевтичної дії на функції цієї тканини, включаючи продукцію гормонів і гормоноподібних субстанцій.

На відміну від підшкірного жиру, вісцеральний жир у даний час розглядають як активну гормонпродукуючу тканину. Виявляючи паракринний, аутокринний і ендокринний механізми дії. Адипокіни впливають на метаболізм ліпідів, гомеостаз глюкози, процеси запалення, згортання, імунітету, ангіогенезу, утворення кісткової тканини, пухлинного росту та ін. [99, 100]. Відомо більше 100 адипокінів. Вони гетерогенні за структурою і виконуваними функціями. Адипокіни, в основному, є ключовими регуляторами ІР [101]. Відомо, що жирова тканина володіє власною РААС, яка відіграє значну роль у функціонуванні жирової тканини [102].

Адипоцити здатні синтезувати всі компоненти РААС. Вони так само стимулюють рецетори ангіотензину - ІІ (АТ-ІІ), збільшуючи їх афінність до паракринного АТ-ІІ [103]. Наявність взаємозв'язку між рівнем ангіотензиногену, ожирінням та АГ, показана в експерименті на трансгенних мишах, які експресують надлишок ангіотензиногена в жировій тканині. У той же час при вісцеральному ожирінні у них відзначається підвищення АТ [104-106]. Припускають, що локальний ангіотензиноген може бути чинником зростання адипоцитів. Так, було показано, що при збільшенні рівня 11 - бетагідроксістероїдної дегідрогенази, яка бере участь в утворенні кортизолу, розвивається АГ з усіма ознаками метаболічного синдрому (МС). При цьому у жінок з ожирінням вивлена гіперекспресія гена, який кодує ренін, ангіотензиноперетворювального ферменту (АПФ), рецептори до АТ-ІІ 1-го типу в підшкірній абдомінальній жировій тканині [107]. Активність тканинної РААС пов'язана з синтезом адипокінів в жировій тканині [108]. Доведено, що АТ-ІІ викликає експресію лептину в адипоцитах, що властиво локально-синтезованому АТ-ІІ на відміну від системного АТ-ІІ [109].

За останні декілька років дослідниками визначено патогенетичне значення деяких адипокінів у механізмах розвитку та прогресуванні ожиріння, ЦД, ІР та ССЗ [110-112].

За даними нещодавно проведеного дослідження STYJOBS/EDECTA (STYrian Juvenile Obesity Study/Early DEteCTion of Atherosclerosis) значимими предикторами розвитку ожиріння та появи небажаних серцево-судинних подій є такі адипокіни, як лептин та адипонектин [113].

Доведено, що лептин приймає участь у процесах фіброгенезу та ангіогенезу в печінці шляхом продукції її зірчастими клітинами ендотеліального фактору росту [114]. Існує тісний кореляційний взаємозв'язок між гіперлептинемією та жировою інфільтрацією печінки на тлі гіпоадипонектинемії [115-117].

Рівень адипонектину у плазмі крові пацієнтів з АГ та ожирінням нижчий, ніж у пацієнтів з АГ та нормальним ІМТ [118, 119]. Цей гормон детермінує зміни в метаболізмі ліпідів, глюкози, а також сприяє продукції оксиду азоту (NO) - головного ендотеліального фактору релаксації [120, 121]. Вміст адипонектину в організмі знижується при МС, зокрема, при ожирінні, АГ, ІР та ЦД. Адипонектин відіграє важливу роль у процесі регенерації клітин печінки за рахунок гепатопротекторної та антифібротичної дії, а також має властивість пригнічувати запальні процеси і стимулювати утворення протизапальних цитокінів у лейкоцитах [116, 117, 122, 123]. Гіпоадипонектинемія є предиктором розвитку ожиріння, АГ, ІХС, ІР, дисліпідемії [124, 125].

На основі багатьох досліджень вважають, що адипонектин володіє антиатерогенними ефектами, які пов'язані з його здатністю знижувати рівень атерогенних тригліцеридів (ТГ) та збільшувати рівень антиатерогенних ЛПВЩ та зменшувати накопичення ліпопротеїнів у судинній стінці [126]. Крім того, доведено, що адипонектин пригнічує механізми трансформації макрофагів та гладких міоцитів судинної стінки в пінисті клітини [127] і гіпоадипонектинемія сприяє кальцифікації коронарних артерій [128].

За даними експериментальних досліджень установлено, що чим вищий рівень адипонектину, тим менше ризик розвитку ІМ. Дослідники пов'язують це з тим, що адипонектин протидіє накопиченню жирів у стінках артерій, зменшує процеси дестабілізації атеросклеротичної бляшки і вірогідність утворення тромбів [129]. Переконливі докази взаємозв'язку плазмового рівня адипонектину з гострим коронарним синдромом (ГКС) наведені в дослідженні Wolk R. та ін. [130]. 439 пацієнтів із клініки Мейо (США), яким провели коронарну ангіографію, були розділені на дві підгрупи: без ГКС (n=331) і з ГКС (n=168). Використання множинного регресійного аналізу підтвердило, що високий рівень адипонектину незалежно асоціюється з низьким ризиком ГКС, найнижча частота якого виявлена при рівні адипонектину менше 5,5 мг/мл.

За даними Tan K. C. та співавт. (2004) гіпоадипонектинемія корелює з погіршенням ендотелійзалежної вазодилатації [131]. Доведено, що адипонектин у нормальних фізіологічних концентраціях позитивно впливає на попередження формування ендотеліальної дисфункції, доведено його вплив на стимуляцію синтезу ендотеліоцитами - ендотеліального фактора релаксацій судин - оксиду азоту, а при гіпоадипонектинемії процеси NO-залежної вазодилятації відповідно порушуються з формуванням вазоконстрикторних ефектів [132]. Ефекти адипонектину щодо регуляції ендотеліальної функції пов'язані з його здатністю підвищувати продукцію оксиду азоту, зменшувати проліферацію гладком'язових клітин судинної стінки, супресувати процеси апоптозу та ангіоґенезу [133].

Є дані про те, що адипонектин діє як ендогенний антитромбоцитарний фактор, що підтверджується встановленим in vivo взаємозв'язком між дефіцитом адипонектину і посиленим тромбоутворенням [134].

Резистин - гормон жирової тканини, що входить до складу не так давно відкритої родини цистеінзбагачених секреторних протеїнів, названих «резистинподібними молекулами» [135-138]. Початкові дослідження на гризунах продемонстрували, що резистин змінюється при ожирінні, бере участь у патогенезі ІР [139]. Однак дослідження на людях не підтвердили отримані раніше дані. Деякі автори не змогли виявити експресію мРНК резистину в білій жировій тканині як худих, так і товстих суб'єктів [137], але інші автори винайшли деяку експресію в білій жировій тканині товстих індивідумів без кореляції з масою тіла, ожирінням і ІР [135]. Дані про резистин і його роль при ожирінні і ІР дуже протиречиві. Показано, що плазмовий резистин асоціюється з запальними факторами і є показником ступеня метаболічних порушень [140].

У процесі вивчення резистину дослідники виявили цікавий факт: при обробці адипоцитів росіглітазоном (речовиною, що підвищує чутливість тканин до інсуліну) синтез цього адипокіну істотно скорочувався. Передбачили, що рівень резистину може бути пусковим чинником виникнення у мишей метаболічних порушень, пов'язаних з діабетом і ожирінням [141, 142].

Інша група дослідників виявила підвищення кількості резистину у мишей з ожирінням і діабетом. Вони довели, що резистин пригнічує опосередкований для інсуліну захват глюкози тканинами-мішенями, тобто резистин є антагоністом інсуліну [143]. Крім того, він бере участь в регуляції маси тіла.

У мишей з різними типами розподілу жирової тканини рівень резистину підвищений, а введення гризунам екзогенного резистина супроводжується збільшенням маси тіла. Навпаки, в експериментальних тварин з початково високим рівнем резистина при тривалому голодуванні і під впливом тіазолідіндіонів зафіксовано зниження резистину, а при введенні антитіл до резистину у тварин спостерігалося зниження маси тіла.

Спираючись на ці факти, передбачили, що резистин впливає на жировий обмін за принципом зворотного зв'язку: з одного боку, його концентрація підвищується при диференціюванні адипоцитів, з іншої -- резистин пригнічує адипогенез [144].

Здавалося, що всі ці дані, отримані на дослідах у тварин, підтвердять гіпотезу про те, що резистин як причина ІР, може бути сполучною ланкою між ожирінням і розвитком ЦД. Проте при вивченні обміну резистину у людей багато вищеописаних ефектів виявилися суперечливими. Деякі дослідники не виявили залежності між рівнями резистину та ІР [145].

J.H. Lee і співавт. представили дані фізіології резистину у людей і продемонстрували, що його рівні не пов'язані з маркерами ІР і ожиріння і не регулюються введенням лептина або голодуванням [146]. На підставі цих даних був зроблений висновок, що циркулюючий рівень резистину навряд чи грає велику роль в ожирінні, ІР або енергетичному обміні. З іншого боку, ряд дослідників відводять резистину досить вагому роль у формуванні метаболічних і судинних порушень в організмі людини.

Вісфатин синтезується переважно в вісцеральній жировій тканині. Він володіє здатністю імітувати, стимулюючи транспорт глюкози в периферичні тканини і гальмуючи продукцію глюкози гепатоцитами. Подібно до інсуліну, висфатин пов'язує інсуліновий рецептор і стимулює автофосфорилювання рецептора і фосфорилювання тірозинів інших білків, включаючи білки-субстрати рецептора інсуліну. Цей адипокін має інші місця зв'язування з рецепторами клітинної поверхні, ніж інсулін, і не конкурує з ним [147].

У даний час приділяється велика увага до біологічно активних сполук, що беруть участь у регуляції харчування та отримав назву грелін (ghrelin) або «гормон голоду». Низькі рівні греліна в плазмі асоціюються з ІР, АГ і ЦД 2 типу [148]. Marzullo et al . повідомляють, що циркулюючі рівні активного греліну зменшуються у пацієнтів з ожирінням і значно корелюють з ІМТ, але не з рівнем інсуліну в сироватці або ІР у недіабетиків [149]. Припускають, що грелін може також впливати на показники АТ. Таким чином, низький рівень греліну розглядається як чинник ризику і ЦД 2 типу, і АГ [150]. Результати нещодавніх досліджень показали, що крім енергетичного балансу і споживання їжі, грелін може контролювати метаболізм глюкози [151]. В експерименті введення глюкози знижувало концентрацію греліну в плазмі. Крім того, цей пептид інгібує секрецію інсуліну і в експериментальних моделях, і в клінічних випробуваннях [152]. Проте, існують і протилежні дані про вплив греліну на секрецію інсуліну [153].

Останнім часом окрему увагу дослідників привертає апелін, що секретується жировими клітинами в стадії їх дозрівання у великих кількостях, в порівнянні з диференційованими адипоцитами як пробілок, що складається з 77 амінокислот та розщеплюється на кілька активних відмінних за довжиною пептидів - апелін 12, 13, 19, 36 [154]. Ці ізоформи містять С-кінцеві фрагменти, які можуть відповідати за рецепторні взаємодії і біологічні ефекти апеліну. Фізіологічно активна форма - апелін 36.

Апелін - ендогенний ліганд апелінових (APJ) рецепторів, властивості якого подібні ефектам ліганда рецепторів АТ-ІІ 1-го типу. Система апелін - APJ-рецептори може бути залучена в модуляцію вільнорадикального окислення в ендотелії та формуванні атеросклеротичних бляшок в серцевих судинах. Так у мишей з дефіцитом APJ-рецепторів та ароЕ, що отримували їжу з високим вмістом ЗХС, розміри атеросклероичної бляшки були значно меншими, ніж в групі мишей з дефіцитом ароE без різниці по концентрації ХС. Разом з тим було встановлено зниження активності вільнорадикального окислення та кількості гладком'язевих судин у мишей з дефіцитом APJ-рецепторів та apoЕ [155]. Незважаючи на те, що апелін і APJ-рецептори широко експресуються в тканинах, патофізіологічна дія апеліну, у значній мірі, залишається нез'ясованою. Не встановлено також механізми взаємодії системи апелін- APJ-рецептори з системою АТ-ІІ-рецептор АТ-ІІ 1-го типу [156]. Найбільша секреція апеліну та рівень його в плазмі крові спостерігаються у разі ожиріння, асоціірованного з гіперінсулінемією [157]. Передбачається, що інсулін контролює в адипоцитах експресію генів, відповідальних за синтез апеліну. У меншій мірі, підвищення секреції апеліну детерміновано такими факторами, як маса жирової тканини або висококалорійна дієта. Секреція апеліну пригнічується при голодуванні і знову збільшується при подальшому прийомі їжі [158]. У хворих з ожирінням підвищений в крові як рівень інсуліну, так і апеліну, причому ці параметри чітко корелюють між собою [159]. Звідси можна зробити висновок, що інсулін здатний контролювати секрецію апеліну і впливати на метаболізм через опосередковані ефекти [160]. Апелін також діє як медіатор кардіоваскулярного контролю, включаючи АТ і потік крові [161]. Він є одним з найсильніших з відомих стимуляторів скорочення серця і відіграє роль в оновленні серцевої тканини. Рівень апеліну підвищений в лівих шлуночках пацієнтів з ХСН [162]. Було вивчено властивості апеліну 12 на ізольованому працюючому серці щура, яке перфузували розчином Кребса з 11 мМ глюкозою, та яке піддавали 35 хвилинній глобальній ішемії та 30 хвилинній реперфузії. Введення апеліну-12 покращувало відновлення коронарного кровотоку, скорочувальної і насосної функції серця при реперфузії. Менш виразні пошкодження функції серця і клітинних мембран під впливом апеліну-12 могли бути обумовлені кращим збереженням енергетичного обміну в ішемізованому серці, що свідчить про його кардіопротекторні властивоcті [163].

Встановлена роль апеліну в судинному ураженні та в процесах неоваскулогенезу. Відоме патогенетичне значення апеліну в розвитку легеневої гіпертензії (ЛГ) [164]. Останнім часом вдалося виявити нові маркери прогнозу та прогресування ХСН. До таких речовин відноситься, поряд з еритропоетином, галектином-3, цистацином С, і апелін [165, 166]. Встановлено в експериментальних умовах, що у мишей, внаслідок дефіциту апеліну, спостерігається підсилення вазоконстрикторного ефекту на АТ-ІІ, в зв'язку з чим припускають, що даний ендогенний пептид призводить до контрегуляції ефектів АТ-ІІ [167]. Рівень апеліну відображає ступінь важкості ХСН [168]. Так, у порівнянні з контрольною групою, концентрація апеліну в плазмі крові пацієнтів з ХСН була знижена та регулювалась за механізмом позитивного зворотнього зв'язку при значному серцевому ремоделюванні ЛШ серця. Було виявлено, що в разі зниження ФВ (чи є расшифровка раніше) менше 25%, рівень апеліну значно зменшувався, а при ФВ більше 45% - вміст даного показника був нормальним. Встановлено, що у пацієнтів, яким була проведена ресінхронізуюча терапія, спостерігався, поряд з клінічним покращенням стану хворого, зростанням рівнів апеліну в крові, зворотній розвиток ремоделювання ЛШ серця [169]. Однак, незважаючи на вже відомі ефекти ендогенного пептиду - апеліну, до теперішнього часу не з'ясована його роль в формуванні АГ в разі її перебігу на тлі ожиріння, вплив на розвиток порушень з боку ліпідного обміну, розвитку ІР.

На даний час відомі нові адипокіни, які здійснюють контроль гомеостазу, метаболізму ліпідів і глюкози, проте вони є малодослідженими і потребують подальшого вивчення. Найбільшу зацікавленість вчених викликає васпін [170, 171] та оментин [172], питання їх участі у розвитку серцево-судинної патології і метаболічних порушень, обумовлених ЦД 2 типу та ожирінням, досі залишається дискутабельним.

Васпін - член сімейства інгібіторів серінових протеаз, є адипокіном вісцеральної жирової тканини з потенційними антипротеазними властивостями. кДНК васпіну була ізольована з вісцеральної білої жирової тканини (WATs) щурів з ожирінням лінії Otsuka Long-Evans Tokushima fatty (OLETF) - тваринної моделі абдомінального ожиріння при ЦД 2 типу. Людський, мишачий і щурячий васпіни складаються з 395, 394, і 392 амінокислотних залишків, відповідно. Васпін має близько 40% гомології з 1-антитріпсину. Васпін зменшує певні відхилення, які спостерігаються при діабетичному ожирінні шляхом сенситизації дії інсуліну, особливо в клітинах WATs. Дослідження васпіну ведеться з метою ідентифікації потенційного протеазного субстрату, що може призвести до розвитку антіпротеазной терапії інгібіторами, що сприяють підвищенню чутливості клітин до інсуліну при МС [173-176].

Оментин - адипокін, відомості про значення якого в патогенезі метаболічних порушень суперечливі. Деякі автори стверджують про підвищення його рівня при ожирінні та ІР і вважають, що фізіологічне значення цього адипокіну зводиться до модуляції периферичних ефектів інсуліну [177-183]. Інші пов'язують збільшення ступеня ожиріння та ІР зі зниженням рівня оментину [184-186].

На сучасному етапі біологічні і патофізіологічні ефекти васпіну й оментину в організмі людини до кінця не з'ясовані, зовсім відсутні дані про значення цих гормонів у прогресуванні ХСН у хворих з ПІКС у поєднанні з ожирінням та ЦД 2 типу і дана проблематика залишається темою наукових дискусій.

1.3 Нові маркери ранньої діагностики хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу

Останнім часом приділяється особлива увага пошуку неінвазивних методів диференціальної діагностики, що можуть застосовуватися для ідентифікації патофізіологічної стадії ХСН, оцінки величини ризику, прогнозу захворювання і моніторування ефективності лікування.

У даний час визначено велику кількість біомаркерів, що засвідчують активацію нейрогуморальної системи та які мають тісний зв'язок з розвитком ХСН [187-188]. Рання діагностика ХСН має важливе практичне значення. Тому проводиться пошук біомаркерів, що можуть свідчити про схильність до розвитку ХСН і забезпечити ранню діагностику захворювання (особливо при малосимптомному і безсимптомному перебігу), а також мають прогностичне значення.

Одними з таких біомаркерів є кластерин та фракталкін, яким сьогодні надають великого значення.

Кластерин (аполіпопротеїн J) - це високо консервативний секреторний глікопротеїн з м.м. ~ 75-80 кДа. Білок постійно секретується безліччю різних клітин, включаючи епітеліальні клітини і нейрони, і є одним з основних білків фізіологічних рідин, включаючи плазму та сечу. Аполіпопротеїн J - білок плазми крові, який входить до складу ЛПВЩ. Збільшення його концентрації говорить про підвищений ризик розвитку ССЗ. Через широку поширеність у тканинах з кластерином пов'язують багато фізіологічних функції, включаючи репарацію мембран, транспорт ліпідів, ремоделювання тканини, інгібування комплементу і взаємодії клітин між собою або з матриксом.

На щурах лінії Sprague-Dawley ще в 1998 році імуногістохімічним методом було доведено підвищення рівня кластерину в ураженому ішемічним процесом міокарді через 6 годин та 2 доби після перенесеного ІМ на відміну від інтактного міокарда, що свідчить про асоціацію експресії цього глікопротеїна з похкодженням кардіоміоцитів [189].

Роль кластерину в транспорті ліпідів та пригніченні запалення робить цю молекулу потенційним кандидатом в якості маркера розвитку та прогресування ССЗ, ЦД й ожиріння. На сьогодні існує досить невелика кількість публікацій з цього приводу, та ще й останні висвітлюють протиречиві данні [190-192].

Так у дослідженні Trougakos пацієнти з ЦД, ІМ, ІХС або ХСН, а також ожирінням мали статистично значущі більш високі рівні кластерину в порівнянні зі здоровими особами [193].

У більш пізньому дослідженні такого ж розміру підтвердили збільшення рівня кластерину в крові у хворих з ЦД у порівнянні з контрольною групою, але не продемонстрували істотних змін у пацієнтів з ІХС [194].

Всупереч цим повідомленням, Hoofnagle та співавт. [195] показали, що кластерин ЛПВЩ значно знизився в группі хворих з ІР і ще був нижче в групі хворих з ожирінням та ІР порівняно з худими, чутливими до інсуліна людьми середнього віку. Крім того, тут же описана і позитивна кореляція між кластерином і ІМТ, гомеостаз моделі оцінки ІР і ЛПВЩ, а також негативний зв'язок між кластерином і ТГ. Hoofnagle та співавт. повідомляють, що рівень кластерину не відрізняється у хворих ЦД проти здорових людей, у той час як він значно нижче у пацієнтів з МС в порівнянні зі здоровими особами. У нещодавньому дослідженні Funagata, проведеному на японських жінках, було встановлено, що поліморфізм гена кластерину був пов'язан з розвитком ЦД за рахунок збільшення ІР [196].

Дослідниками було встановлено, що деякі гормони жирової тканини пов'язані патогенетично з рівнем кластерину, а саме, біодоступність летпина може бути визначена за рівнем кластерина [197].

Кластерин також грає важливу роль у розвитку атеросклерозу аорти за рахунок участі в транспорті холестерину та зв'язку з ЛПВЩ, що наблизилися до аорти [198].

Не дивлячись на досягнуті успіхи в профілактиці, діагностиці та лікуванні атеросклерозу, ускладнення, пов'язані з цим захворюванням лідують серед усіх причин смертності. Тому, особливу увагу приділяють пошукам нових підходів до діагностики та прогнозування розвитку атеросклероза.

Відомо, що запальна відповідь на початку та під час розвитку атеросклеротичного процеса відбувається за участі підкласів імунних та прогеніторних клітин. Регуляція цих процесів відбувається за рахунок рецепторів, що містяться на поверхні моноцитів. Для вивчення ролі цих рецепторів в основному використовують експериментальні моделі на щурах, в яких індукують атеросклероз [199, 200]. Участь моноцитів у зоні пошкодження ендотелію включає мобілізацію їх з кісткового мозку, адгезію, хемотаксис, трансформацію, зміну співвідношення між різними підкласами моноцитів і багато іншого. Хемотаксис лейкоцитів та їх впровадження в судинну стінку відбувається із залученням послідовних сигналів. Медіаторами даних сигналів вважають селектіни, які починають діяти одночасно з хемотаксисом лейкоцитів під дією інтегринів і їх трансендотеліальной міграції по хемотаксичному градієнту. Цей процес, регульований хемокінами та їх рецепторами, здійснюється за кількома шляхами, що демонструє різноманітність впливу хемокінів на процес формування атеросклеротичної бляшки. Хемокіни можуть впливати на здатність інтегринів забезпечувати клітинну адгезію, сприяють формуванню хемотаксичного градієнта, що призводить до проникнення клітин в судинну стінку. Крім того, хемокіни можуть надавати антиапоптичний вплив на лейкоцити, що було показано на прикладі фракталкіну [201].

Хоча вивчення ролі хемокінів в процесі атеросклеротичного ураження судинної стінки почалося більше 10 років тому, багато моментів залишаються неясними. Найбільший інтерес представляє вивчення ролі хемокінів в хемотаксисі певних клітинних популяцій.

У даний час накопичуються докази значної ролі фракталкіну - єдиного хемокіну, існуючого в розчинній та фіксованій формах, у патогенезі різних ССЗ. Це дозволяє розглядати цей хемокін (CX3CL1) і його рецептор CX3CR1 в якості важливих маркерів активації запального процесу, пов'язаного з хемотаксисом різних лейкоцитів (в першу чергу моноцитів і лімфоцитів) у зону запалення. Результати подальших досліджень, що необхідні для уточнення взаємодії CX3CL1 з іншими клітинними і гуморальними факторами запального процесу, можливо, дозволять на практиці використовувати фракталкін як мішень для терапевтичного впливу у хворих на ХСН.

Перші згадки про фракталкін в медичній літературі з'явилися тільки в 1997 р. [202-204]. У даний час дослідження його властивостей тільки починається. Так, до цих пір у MedLine наведено лише дещо більше 500 статей, в яких згадується фракталкін, при цьому інтерес дослідників до цього з'єднання постійно зростає: з року в рік неухильно збільшується кількість робіт, виконавці яких досліджують цей хемокін. Важлива патогенетична роль CX3CL1 і його рецептора - CX3CR1 вже була продемонстрована на прикладі багатьох захворювань: ревматоїдного артриту [205], запальних поразок кишечника [206], діабетичної нефропатії [207], волчаночного нефриту [208], гранулематоза Вегенера [209], онкопатології [210], пcоріаза [211], бронхіальної астми [212], септичних уражень [213], неврологічних захворювань [214]. При цьому в ряді випадків фракталкін розглядається не тільки як маркер активності запального процесу, але і як можлива мета при лікуванні захворювань [215, 216]. При хронічних запальних захворюваннях активація системи CX3CL1/CX3CR1 грає негативну роль, при патологічних станах, пов'язаних з імунною недостатністю, навпаки, позитивну. Наприклад, було показано, що підвищення експресії фракталкіну корелює з кращим прогнозом у пацієнтів з аденокарциномою шлунка [217]. Велика кількість робіт присвячена дослідженню ролі фракталкіну у розвитку серцево-судинної патології. Продемонстровано його важливість і генетичних варіацій його рецептора для розвитку рестенозу після коронарного стентування. У 365 пацієнтів, яким здійснювали стентування коронарних артерій, проводили дослідження поліморфізму V2491 - і T280M - рецептора CX3CR1. Встановлено, що алель 1249 асоціюється із значним збільшенням ризику розвитку рестенозу [218].

Відзначається важлива роль фракталкіну при відторгненні трансплантованого серця. Як відомо, відторгнення трансплантанта характеризується активацією клітинного імунної відповіді, що призводить до інфільтрації трансплантата лейкоцитами (у першу чергу Т-лімфоцитами), що є ключовим фактором пошкодження органу.

Раніше було показано, що фракталкін не тільки підвищує активацію лейкоцитів, але, на відміну від інших хемокінів, впливає і на кожен етап каскаду лейкоцитарної адгезії [219]. На тваринних моделях показано, що експресія фракталкіну істотно вище на ендотеліальних клітинах у разі відторгнення трансплантанта. При прогресуванні процесу відторгнення виразна експресія фракталкіну відзначена також на кардіоміоцитах. Блокада CX3CR1 приводила до значного уповільнення процесу відторгнення в умовах повної невідповідності по молекулах гістосумісності. Дослідники прийшли до висновку про ключову роль фракталкінау в патогенезі гострого відторгнення трансплантанта серця і можливе використання цього хемокіна й надалі як терапевтичну мішень в трансплантології [220].

При дослідженні аутоімунного міокардиту у щурів відзначена значна експресія CX3CR1 на кардіоміоцитах. Установлено також, що фактор некрозу пухлини (ФНП)-б, що є протизапальним цитокіном, значно підвищував вміст мРНК фракталкіну і моноцитарного хемотаксичного білку - 1 в культивованих клітинах з сердець з експериментальним аутоімунним міокардитом [221]. Отримані дані вказують на участь цих хемокінів у розвитку міокардиту у тварин, проте роль фракталкіну у розвитку запальних пошкоджень міокарда у людини ще належить визначити.

Існує багато даних про те, що важливим патогенетичним механізмом розвитку атеросклеротичного процесу є запалення, що характеризується хронічною моноцитарній інфільтрацією [222]. У тварин, у яких моделювали атеросклеротичний процес, дефіцит CX3CR1 призводив до значного зниження інфільтрації моноцитів в судинну стінку і уповільнення утворення атеросклеротичної бляшки [223, 224]. Є дані, що комплекс CX3CL1/CX3CR1 бере участі в атерогенезе і дестабілізації бляшки при ураженні коронарних судин, а його експресія знижується під впливом статинів [225, 226]. Фракталкін розглядається в якості одного з ключових патогенетичних факторів розвитку атеросклеротичного процесу, що забезпечує надходження лейкоцитів (моноцитів) до зони ураження [227].

Отримано епідеміологічні докази, що CX3CR1 залучений в патогенез ССЗ у людини, імовірно він збільшує проникнення лейкоцитів в судинну стінку. Більш того, показано, що наявність генетичного варіанту рецептора CX3CR1 - M280 корелює зі зниженням ризику розвитку ССЗ [228]. Очевидним є те, що результат дії того чи іншого хемокіна залежить не тільки від його прямої дії на клітину - мішень, а й від особливостей мережевої взаємодії з іншими факторами хемотаксису. Так, було показано сінергічну дію фракталкіна і MХБ -1 (що є представником CCL -з'єднань) на спрямований хемотаксис моноцитів із загальної циркуляції до ділянки запалення [229]. Було показано, що стимуляція моноцитів цим хемотаксичним білком у фізіологічних концентраціях значно посилює їх адгезію до імобілізованого CX3CL1.

У дослідах на knock - out (так званих нокаутованих) тварин було показано, що за відсутності CX3CL1 у CCR (-/-) мишей різко знижується акумуляція макрофагів в артеріальній стінці і гальмується розвиток атеросклеротичного ураження. Ці дані підтверджують можливість впливу на пряме рекрутування і захоплення моноцитів, а також незалежну роль ЦЦР2 (рецептора для MХБ -1) і CX3CL1 у формуванні атеросклеротичної бляшки [230]. Ці дані дуже важливі, оскільки показують, що для блокуючого впливу на розвиток атеросклеротичного процесу може знадобитися одночасний вплив на декілька хемокінів або хемокінових рецепторів.

Важливим є те, що сучасні дослідження на твариннних моделях показали ефективність блокади рецепторів до фракталкіну в якості можливого підходу для лікування атеросклерозу.

Крім того антагоністи хемокінів, інгібуючі рекрутування лейкоцитів, можуть бути ефективним засобом зниження виразності запалення при ІМ, що є найбільш важким ускладненням атеросклеротичного процесу [231].

Багато дослідників вивчають роль цього хемокіну у розвитку ЛГ [232-236]. Ідіопатична ЛГ (ІЛГ) характеризується наростаючим збільшенням опору артеріальних судин легенів через проліферації ендотеліальних і гладком'язових клітин, що призводить до хронічної обструкції дрібних артерій. Існують докази того, що у багатьох пацієнтів з ІЛГ без імунодефіциту або системних запальних захворювань є аутоімунні/запальні процеси, які можуть бути патогенетичною основою розвитку ЛГ. У легенях пацієнтів з ІЛГ на відміну від легень здорових осіб і пацієнтів з ЛГ, що розвинулася на тлі тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), відзначено збільшення експресії фракталкіна, а на циркулюючих CD4- і CD8 Т-лімфоцитах - підвищення експресії рецептора до нього.

Як вже зазначалося, основним джерелом фракталкіну в судинах є ендотеліальні клітини, але декількома авторами було переконливо доведено, що і гладком'язові клітини судин можуть експресувати фракталкін, що служить молекулою адгезії на їх поверхні, з'єднуючись з клітинами запалення (моноцитами). Експресія пов'язаного з клітинною мембраною фракталкіну індукується на ендотеліальних клітинах прозапальних цитокінів, такими як г-інтерферон, інтерлейкін (ІЛ) - 1в і ФНП-б [237]. Гладком'язові клітини також вивільняють (за участю метало протеїназ) розчинну форму фракталкіну, який служить в даному випадку хемоаттрактантом. Ці процеси посилюються за наявності в середовищі г-інтерферону та ФНП-б [238].

Таким чином функціонує система г-інтерферон - ФНП-б - металопротеїнази - фракталкін, яка призводить до вступу моноцитів до гладком'язових клітин судин, що викликає розвиток запального процесу в судинній стінці та її ремоделювання. Фракталкін відноситься до факторів, що призводить до проліферації ендотеліальних і гладком'язових клітин легеневих артерій, що є важливою ланкою розвитку ІЛГ.

Крім того що фракталкін функціонує як хемоаттрактант і молекула адгезії, він викликає судинну дисфункцію шляхом стимуляції продукції супероксидних аніонів, що призводить до зниження біодоступності NO [239]. Пошкодження ендотелію судин також може опосередковано фракталкіном через адгезію природних кілерів до ендотеліальних клітин, при цьому цитолітична активність NK-лімфоцитів збільшується в його присутності [240].

Однак дані одного з досліджень дозволяють припустити, що фракталкін грає неоднозначну роль у запальному процесі [241]. Дійсно, адже не тільки при запаленні, але і в його відсутність CX3CL1 і його рецептор визначаються в різних органах і на різних клітинах (наприклад, макрофагах і дендритних клітинах). Твердження, що його дія на активність запальної реакції завжди стимулююча, принаймні в ряді випадків не відповідає одержаним даним. In vitro було показано, що відповідь макрофагів, оброблених різними концентраціями фракталкіну, на ліпополісахарид відрізняється. Так, при використанні 0,03 нМ фракталкіну після стимуляції ліпосахаридом макрофаги секретували вдвічі менше ФНП-б, ніж макрофаги, які стимулювалися ліпосахаридом без обробки фракталкіном. Необхідно відзначити, що макрофаги, оброблені 3 нМ фракталкіном, після стимуляції ліпосахаридом, навпаки, збільшували продукцію ФНП-б і IЛ-23 (який володіє прозапальною активністю, збільшує продукцію матриксної металопротеїнази-9, ангіогенез і т.д.) [242]. Таким чином, беручи до уваги отримані результати, можна припустити, що фракталкін, ймовірно, є регулятором запальної відповіді і спрямованість його дії залежить від концентрації цього хемокіна в крові.

Вченим з медичної школи при Каліфорнійському університеті Сан -Дієго вдалося виявити раніше невідомий механізм, що впливає на активність бета - клітин підшлункової залози, що розташовуються в острівцях Лангерганса [243]. Відкриття пропонує нову терапевтичну мішень для лікування дисфункції бета - клітин при діабеті 2 типу, захворюванні, яким страждають більше 25 мільйонів американців. Jerrold M. Olefsky, доктор медичних наук, заступник декана з наукової роботи, заслужений професор медицини, і його колеги в публікації в журналі Cell розглядають трансмембранний білок фракталкін, який у клітині має властивості адгезії, хоча при цьому його рецептори, CX3CR1, звільнені від клітини, циркулюють в крові і стимулюють секрецію інсуліну. «Наше відкриття ролі фракталкіну в бета-клітинах є новим і до цього не було описано в літературі», - каже Olefsky. «Більше того, дослідження показують важливу роль фракталкіну в нормальній, здоровій функції бета-клітин. На моделі миші і людини в культурі острівців дослідники виявили при введенні білка стимуляцію секреції інсуліну і поліпшення толерантності до глюкози, які є ключовими факторами при діабеті. Крім того, при видаленні рецептора фракталкіну з острівців підшлункової залози ніяких змін виявлено не було. Так що чи є фракталкін причиною зниження бета-функції клітин при ЦД, невідомо, але, без сумніву, фракталкін покращує або відновлює секрецію інсуліну, що ми бачимо на прикладі всіх вивчених моделей миші і людини. Фракталкін або його протеїновий аналог можуть виявитися «потенціалом лікування для поліпшення секреції інсуліну при ЦД 2. Також він може поліпшити функцію бета-клітин або здоров'я бета-клітини, крім простого збільшення секреції інсуліну, так як бета-фракталкін запобігає апоптозу і сприяє диференціюванню клітин. Це відкриття навряд чи дозволить вилікувати діабет, але, безумовно, сприятиме забезпеченню глікемічного контролю» [244].

У хворих на ожиріння відбувається інфільтрація жирової тканини лейкоцитами внаслідок запальної активації, тому увагу багатьох вчених привертає вивчення ролі фракталкіну у розвитку та прогресуванні запалення жирової тканини у хворих на ожиріння та ЦД 2 типу [245-250].

Зокрема, Shah та співавт. дають цікаві дані [251], які дозволяють припустити, що фракталкін (CX3CL1), хемокін джерелом якого є ендотелій, має значення також у хворих з ожирінням і відіграє важливу роль у процесах адгезії моноцитів. Ці дані забезпечують інтригуючий молекулярний зв'язок між ожирінням, метаболічною дисфункцією і ССЗ.

Ikejima та співавт. [252] показали, що плазмові рівні фракталкіну були значно збільшені у пацієнтів з нестабільною стенокардією з розривом бляшки в порівнянні з пацієнтами з нестабільною стенокардією без розриву бляшки і пацієнтів зі стабільною стенокардією. Крім того, вони показали, що CX3CR1, експресують мононуклеарні клітини, які були незалежними прогностичними факторами наявності розриву бляшки. Інші дослідження показали, що фракталкін збільшується у пацієнтів з ІХС, але позитивний вплив опосередкован достатньою терапією, тобто, із влюченням аспірину, статинів, інгібіторів АПФ (іАПФ) і блокаторів рецепторів АТ-II (БРА) [253].

Цікаво, що мета-аналіз за участю більше 2000 пацієнтів з ІХС і 2800 осіб контольної групи, 280M аллель був пов'язаний зі зниженням ризику розвитку ІХС у гетерозиготному стані [254]. Тим не менш, Debette та співавт. [255] встановлено 18 поліморфізмів CX3CL1 CX3CR1 в більш ніж 2700 осіб німецької громади і більше 6000 французьких осіб співтовариства. Вони повідомили про асоціацію товщини інтима - медіа загальної сонної артерії з трьома генетичними варіантами фракталкіну і його рецептора в німецькій вибірці, але вони не були відтворені у французькій когорті.

На закінчення необхідно відзначити, що в даний час накопичуються докази значної ролі фракталкіну - єдиного хемокіна, існуючого в розчинній та фіксованій формах, у патогенезі різних ССЗ. Це дозволяє розглядати цей хемокін (CX3CL1) і його рецептор CX3CR1 в якості важливих маркерів активації запального процесу, пов'язаного з хемотаксисом різних лейкоцитів (у першу чергу моноцитів і лімфоцитів) до зони запалення. Результати подальших досліджень, які необхідні для уточнення взаємодії CX3CL1 з іншими клітинними і гуморальними факторами запального процесу, можливо, дозволять на практиці використовувати фракталкін як мішень для терапевтичних впливів в кардіології.

Світові медичні дослідження демонструють невизначеність питань щодо прогресування ХСН у хворих з ПІКС та метаболічними порушеннями, а пошук нових маркерів нейрогуморальної активації, що дозволяє вивчати функціональний стан мікросудинного ендотелію, має важливе наукове і практичне значення.

1.4 Сучасні підходи до лікування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу

Стратегія ведення хворих на ІХС у поєднанні з ожирінням та ЦД 2 типу спрямована на мінімізацію та/або елімінацію (усунення) факторів ризику, при цьому необхідно взяти до уваги, що повинні бути усунені і інші фактори серцево-судинного ризику, які не відносяться до критеріїв ожиріння та ЦД, а саме зловживання алкоголем, куріння. Отже, першочерговим завданням є немедикаментозне лікування, яке полягає в модифікації стилю життя. Цей напрямок є перспективним, тому цілком логічно, що в 2007 р. були представлені рекомендації Європейського товариства кардіологів з попередження ССЗ в клінічній практиці, які містили важливі положення про необхідність довготривалої зміни стилю життя. У рекомендаціях розглядаються наступні практичні аспекти: корекція маси тіла за допомогою дієти та фізичної активності, поведінкових заходів.

Загальні положення полягають у наступному: зниження маси тіла рекомендується для осіб з ожирінням (ІМТ ? 30 кг/м2) і може пропонуватися для осіб з надмірною масою тіла (25 ? ІМТ < 30 кг/м2); чоловікам з ОТ 94-102 см і жінкам з ОТ 80-88 см рекомендується не підвищувати свою вагу; чоловікам з ОТ понад 102 см і жінкам з показниками понад 88 см пропонується знизити свою вагу; обмеження загальних калорій споживаних продуктів і регулярні фізичні вправи - неодмінні умови контролю маси тіла.

Основою немедикаментозного лікування даної когорти хворих є дієтотерапія, спрямована на нормалізацію енергетичної цінності харчових продуктів за допомогою оцінки калорійності денного раціону. Хворий повинен отримати від лікаря інформацію про раціональне харчування, якісних характеристиках харчових продуктів. Обов'язковим продуктом у раціоні хворого ІХС з ожирінням та ЦД є білки, тому що вони представляють субстрат для синтезу необхідних для організму речовин - гормонів, ферментів та ін. У зв'язку з наявністю у таких хворих гіперволемії рекомендується обмеження вживання води і солі, що, з одного боку, попереджає навантаження на ССС, а з іншого боку, сприяє зпалюванню жиру за допомогою утворення ендогенної води.

При цьому потрібно звернути увагу на такий показник, як глікемічний індекс харчового продукту [256]. Цей показник умовний і відповідає 100 умовним одиницям для глюкози, а всі інші продукти порівнюють з нею. Залежно від цього показника виділяють три характеристики глікемічного індексу (високий - понад 100 ум.од., середній - від 50 до 100 ум.од., низький - менше 50 ум.од.), і всі продукти співвідносять з цим показником. Чим вище глікемічний індекс продукту, тим більше інсуліну виділяється в кров людини після їжі, що призводить до гіперінсулінемії. До продуктів з низьким глікемічним індексом відносяться овочі, злаки, знежирені молочні продукти; до продуктів з високим індексом - хлібобулочні вироби, картопля та ін.

Дієтологи ряду країн (Великобританії, Канади, Австралії, США, Швеції, Німеччини) вважають глікемічний індекс доцільним показником для диференціації харчових продуктів, тому ця методологія впроваджена в діяльність комерційних лабораторій. Однак слід зазначити, що методологія визначення цього показника дещо відрізняється, що вимагає стандартизації лабораторних підходів [257].

Проспективні дослідження показали, що дієта, заснована на споживанні продуктів з низьким глікемічним індексом, може знижувати ризик ЦД, ССЗ, ожиріння, запалення і деяких форм раку [258-260].

Клінічні дослідження показали, що така дієта покращує вуглеводний обмін при ЦД , підвищує чутливість до інсуліну, покращує функцію в - клітин підшлункової залози, зменшує масу тіла, покращує пам'ять, знижує рівень холестерину крові [261-263].

Фізична активність розглядається як домінуючий етап модифікації стилю життя для попередження ССЗ і метаболічних порушень. Це обумовлено тим, що гіподинамія може призводити до раннього початку і прогресуванню ССЗ, ЦД 2 типу, ожиріння, тому цілком логічно, що оцінка фізичної активності є ключовим елементом визначення кардіометаболіческого ризику.

Є досить переконливі дані, отримані при проведенні проспективних досліджень, про роль фізичної активності різного ступеня, що сприяє втраті маси тіла. Було встановлено, що фізичне навантаження надає сприятливі ефекти на метаболічні показники у осіб з абдомінальним ожирінням навіть у період, коли ще не сталася втрата маси тіла.

Ця інформація є спонукальним мотивом для зміни способу життя у осіб з високим кардіоваскулярним ризиком, що не мають клінічних проявів ІХС. Фізична активність при відсутності сидячого способу життя у дорослих збільшує загальну тривалість життя. Фізичні тренування мають широкий спектр сприятливих впливів на перебіг атеросклерозу, приводячи до зниження на 20-25 % загальної смертності.

Досить помітно, що фізичне навантаження здатне впливати на патогенетичні ланки атеросклерозу. Фізична активність знижує концентрацію С-реактивного протеїну, фібриногену, ІЛ-6, ФНП-б і збільшує рівень протизапальних цитокінів. Тим самим зменшується системне запалення [264, 265].

Фізичні навантаження підвищують продукцію ендотеліальної NO- синтази, рівень ліпідів крові, паралельно збільшують рівень антиоксидантних ферментів - каталази, супероксиддисмутази і зменшують атеросклеротичне ураження судин, що було підтверджено експериментом на тваринах [266].

Ці дані свідчать про те, що фізичні навантаження роблять протизапальні і антиоксидантні ефекти, тим самим нівелюють ІР. Разом з тим отримані парадоксальні результати, які свідчать про те, що першим стимулом при фізичному навантаженні може бути дисбаланс антиоксидантної системи, посилення продукції ФНП-б , синтезу індуцибельної NO- синтази в першій фазі навантаження. Ці дані можливо пояснити інтенсивністю і тривалістю фізичного навантаження. Інтенсивне навантаження спочатку здатне викликати активацію прозапальних цитокінів. Систематичні регулярні фізичні вправи знижують ці показники, сприятливо впливають на активний пул оксиду азоту, отже, попереджають атеросклероз шляхом стимуляції антиоксидантних ресурсів організму, продукції ендотеліальної NO-синтази, придушення продукції та виділення прозапальних цитокінів. У клінічних спостереженнях також доведено, що помірне аеробне фізичне навантаження, наприклад ходьба, більш ефективна, ніж інтенсивні вправи, у попередженні ССЗ у жінок [267].