Роль інтерлейкінемії у стратифікації глюкометаболічного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.12.-008.331.1-008.9.-078:57.083'175.82:612.017

На правах рукопису

14.01.11. - кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РОЛЬ ІнтерлейкінеміЇ У СТРАТИФІКАЦІЇ глюкометаболічнОГО РИЗИКУ у ХВОРИХ на артеріальну гіпертензію

Сайєд Муджахід Аббас

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна

Харків - 2014

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Активація про- та протизапальних інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію з кардіометаболічними порушеннями

1.2 Особливості глюкометаболічного профілю хворих на артеріальну гіпертензію

РОЗДІЛ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Методи дослідження

2.2 Клінічна характеристика обстежених осіб

РОЗДІЛ 3. Плазматична активність про- та протизапальних інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію

РОЗДІЛ 4. Фенотип гіпертригліцеридемічної талії у хворих на артеріальну гіпертензію: акцент на глюкометаболічний профіль та активність інтерлейкінів

РОЗДІЛ 5. Глюкометаболічний профіль у хворих на артеріальну гіпертензію: взаємозв'язок з інтерлейкінемією

РОЗДІЛ 6. Обговорення результатів дослідження

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИх ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми

За прогнозами ВООЗ, до 2020 року серцево-судинні захворювання (ССЗ) потіснять інфекційні хвороби як провідну причину смерті та інвалідності, при цьому ішемічна хвороба серця (ІХС) посяде перше, а цереброваскулярні хвороби четверте місце у світі. Ці причини тісно пов'язані з артеріальною гіпертензією (АГ) - одним з найпоширеніших хронічних захворювань людини. В Україні за останні 30 років епідеміологічна ситуація щодо хвороб системи кровообігу значна погіршилася: їх поширеність серед населення зросла в 3,5 рази, а рівень смертності - на 46%. Найбільш поширеною серед них є саме АГ - 11,9 млн чоловік, з яких це 5,0 млн осіб працездатного віку. Станом на 1 січня 2011 року в Україні зареєстровано 12,1 млн хворих на АГ, що становить 32,2% дорослого населення країни [1,2].

Перебіг та прогноз АГ значно погіршується за наявності супутньої патології, насамперед ожиріння, цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу). Ожиріння, з одного боку, є самостійним та незалежним фактором ризику розвитку низки кардіоваскулярної патології., в тому числі і АГ. З іншого боку, наявність ожиріння взаємопов'язано з порушеннями вуглеводного обміну (порушення толерантності до глюкози, розвитком інсулінорезистентності, цукрового діабету 2 типу), дисліпідемією та активацією цитокінів, що, також, визнається однією з причин виникнення АГ. Таким чином, ожиріння вважається однією складовою сузір'я метаболічних порушень, що призводять до виникнення та розвитку АГ [3,4].

Звертає на себе увагу наявність асоціації кардіоваскулярних катастроф з підвищенням рівня медіаторів, що традиційно використовуються для оцінки активності запального процесу, насамперед цитокінів [5]. Цитокіни продовжують знаходитися у центрі наукового інтересу. Це обумовлено тим, що аналіз їх експресії поліпшує розуміння патогенезу різноманітних захворювань, в тому числі і ССЗ. Прогресування значної кількості кардіальної патології супроводжується активацією прозапальних цитокінів. Нещодавно відкритий інтерлейкін-18 (ІЛ-18) є плейотропним прозапальним цитокіном, що залучено до імунної відповіді при атеросклерозі та його ускладненнях [6,7]. Існують поодинокі повідомлення доклінічних досліджень щодо взаємозв'язку між продукцією ІЛ-18, гіпертензією та раптовою до госпітальною кардіальною смертю [8]; дещо протиречиві клінічні - між вмістом ІЛ-18, АГ та ожирінням на фоні порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом (МС) [9]. При ССЗ поряд з прозапальними, активізуються протизапальні механізми, що проявляється зростанням рівню протизапальних цитокінів, в тому числі і інтерлейкіну-10 (ІЛ-10). За результатами, в основному, експериментальних досліджень ІЛ-10 відіграє проективну роль при атеросклерозі, гострому коронарному синдромі, інфаркті міокарду [10, 11]. Існує гіпотеза про те, що ІЛ-10 є протектором NO-залежної релаксації при ЦД, що може попереджувати розвиток ендотеліальної дисфункції [12,13].

Останніми роками увагу науковців сфокусовано на питаннях порушення вуглеводного обміну (гранична гіперглікемія натще та порушення толерантності до глюкози), що передують ЦД 2 типу. Дані порушення було запропоновано визначити терміном "предіабет" для того щоб акцентувати увагу на клінічному значенні цього стану та підкреслити високий ризик розвитку ЦД в подальшому. Важливість предіабету визначається тим, що він є не тільки предиктором ЦД, але й серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань [14,15].

Характер взаємозв'язків глюкометаболічних порушень та імунозапальних маркерів при АГ залишається дискутабельним. В той же час, з'ясування цього питання має вкрай важливе значення у діагностиці та профілактиці серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ, що асоційована з дисглікемією та дисліпідемією.

Висновком попередніх досліджень є взаємно обтяжувальний вплив АГ, ожиріння, глюкометаболічних порушень та хронічного субклінічного запалення. Причино-наслідкові зв'язки, механізми взаємозв'язку енергетичного дисбалансу жирової тканини, порушень вуглеводного та ліпідного обміну, цитокінової активності у таких хворих до кінця не з'ясовані. Тому важливим і актуальним є подальше вивчення імунозапалення, вуглеводного та ліпідного спектру, що дозволить удосконалити скрінінг предіабету та діагностику кардіометаболічних порушень у хворих на АГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана у межах науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки "Роль системного запалення, апоптозу, дисфункції ендотелію в ремоделюванні серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу" (державний реєстраційний номер 0110U000652). У межах даної теми здобувачем проведено науковий аналіз сучасної літератури, виконано обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Мета та задачі дослідження

Мета дослідження - оптимізація діагностики глюкометаболічного ризику у хворих на артеріальну гіпертензію на підставі оцінки антропометричних показників, плазматичного рівня інтерлейкінів та параметрів вуглеводного та ліпідного метаболізму.

Для досягнення поставленої мети вирішували наступні задачі:

1. Проаналізувати плазматичний рівень інтерлейкіна-18 та інтерлейкіна-10 залежно від антропометричних параметрів (зріст, маса тіла, індекс маси тіла, окружність талії) у пацієнтів на АГ.

2. Провести порівняльний аналіз показників вуглеводного та ліпідного обміну, плазматичних маркерів про- та протизапальної активації у хворих на АГ залежно від фенотипу гіпертригліцеридемічної талії.

3. Вивчити гендерні відмінності вмісту маркерів імунозапалення, показників глікемічного та ліпідного профілю у хворих на АГ залежно від наявності фенотипу гіпертригліцеридемічної талії.

4. Оцінити показники вуглеводного обміну (рівень глікозильованого гемоглобину, інсулину, глюкози в плазмі крові, індекс НОМА-IR, Caro, FIRI) у взаємозв'язку з вмістом інтерлейкіна-18 та інтерлейкіна-10 у хворих на артеріальну гіпертензію залежно від наявності супутнього предіабету та ЦД 2-го типу.

5. Провести порівняльний аналіз рівню прозапальних та протизапальних цитокінів, параметрів глюкометаболічного та ліпідного профілю залежно від статі хворих на АГ з супутнім предіабетом, ЦД 2 типу.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: антропометричні показники, показники периферичної гемодинаміки, маркери імунозапалення: прозапальний цитокін (інтерлейкін-18), протизапальний цитокін (інтерлейкін-10); показники вуглеводного обміну, показники ліпідного обміну.

Методи дослідження: клінічні, антропометричні, лабораторні, статистичні. вуглеводний ліпідний плазматичний імунозапалення

Наукова новизна роботи

Уперше було проведено клінічне дослідження щодо комплексного вивчення інтерлейкінемії (інтерлейкін-18, інтерлейкін-10) у взаємозв'язку з показниками глюкометаболічного профілю (глікозильований гемоглобін, інсулін, глюкоза плазми крові, індекси інсулінорезистентності НОМА-IR, Caro, FIRI) та скрінінгом предіабету, антропометричними показниками (індекс маси тіла, окружність талії), показниками ліпідного профілю у хворих на артеріальну гіпертензію.

Встановлено пряму залежність між наявністю надмірної маси тіла й ожиріння та рівнем як прозапальних, так і протизапальних інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію. Крім того, виявлено, що за умов наявності абдомінального типу розподілу жирової тканини спостерігається зростання прозапального компоненту імунної відповіді, про що свідчило достовірне підвищенням рівня інтерлейкіну-18 та показника співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у хворих на артеріальну гіпертензію.

Уперше отримано дані, що свідчать про те, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з наявністю фенотипу гіпертригліцеридемічної талії має місце зростання плазматичного рівня прозапального інтерлейкіна-18, що супроводжується більш негативним глюкометаболічним профілем (гіперглікемія, гіперінсулінемія натще, підвищення індексів інсулінорезистентності НОМА і FIRI), а також негативним профілем атерогенного метаболічного ризику порівняно з хворими на артеріальну гіпертензію без ознак фенотипу гіпертригліцеридемічної талії. Виявлено гендерні відмінності рівня інтерлейкіну-18 у хворих на артеріальну гіпертензію з фенотипом гіпертригліцеридемічної таліїї, рівень котрого був достовірно вищим у жінок порівняно з чоловіками.

Отримано результати, що вказують на максимальне підвищення інтерлейкіну-18 та інтерлейкіну-10 у хворих на артеріальну гіпертензію, що асоційована з предіабетом порівняно з хворими без глюкометаболічних порушень та з супутнім цукровим діабетом 2-го типу, що підтверджує діагностичне значення та доцільність виявлення таких прихованих глюкометаболічних порушень, як предіабет. З'ясовано, що за умов наявності супутнього предіабету у хворих на артеріальну гіпертензію, рівень інтерлейкіну-18 характеризувався вищими показниками у жінок проти чоловіків, в той час, як за умов наявності супутнього цукрового діабету 2-го типу, його рівень був достовіно вищим у чоловіків, що є ще одним доказом того, що чоловіча стать є фактором ризику розвитку глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена державним патентом України на корисну модель: Пат. №90976, Україна МПК (2014) G01N33/00 Спосіб діагностики характеру імунної активації у хворих на артеріальну гіпертензію з абдомінальним ожирінням / Т.В. Ащеулова, О.М. Ковальова, Сайєд Муджахід Аббас; Харківський національний медичний університет. - №u2014 02123; заявл.03.03.2014; опубл.10.06.2014, Бюл.11.

Практичне значення

Отримані результати дозволяють оптимізувати діагностичні підходи до раннього виявлення та прогнозу кардіометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію на підставі комплексного обстеження хворих, що включає оцінку гемодинамічних, антропометричних параметрів з визначенням наявності, ступеня та типу ожиріння, активності маркерів імунозапалення - інтерлейкінів з аналізом про- та протизапального балансу у взаємозв'язку з показниками вуглеводного та ліпідного метаболізму.

Урахування наявності фенотипу гіпертригліцеридемічної талії на підставі оцінки окружності талії та ліпідного профілю з визначенням рівня тригліцеридів, як більш валідного маркеру кардіометаболічного ризику, підвищує точність діагностики кардіоваскулярного ризику та ризику розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих на артеріальну гіпертензію.

Аналіз антропометричних показників, порушень вуглеводного й цитокінового метаболізму дозволяє покращити діагностично-лікувальну тактику ведення хворих, зменшити тяжкість перебігу та ризик виникнення ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію. Результати дослідження дозволяють обирати патогенетично обгрунтовану тактику лікування хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням наявності у них глюкометаболічних порушень та цитокінової агресії.

Результати проведеного дослідження впроваджено в практичну роботу лікувальних закладів: комунальний заклад охорони здоров'я "Харківська міська клінічна лікарня №11", Покотилівська дільнича лікарня Харківського району, Районне територіальне медичне об'єднання Дергачівська центральна районна лікарня, комунальне підприємство "Золочівська центральна районна лікарня", "Центральна клінічна лікарня Укрзалізниці" м. Харкова, Київська міська клінічна лікарня №12, комунальне підприємство "Львівська 1-а Міська клінічна лікарня імені князя Лева", державний заклад "Вузлова клінічна лікарня станції Вінниця Південно-Захіної залізниці", міська клінічна лікарня №1 м. Вінниця, 1-а міська клінічна лікарня м. Полтави та в педагогічну діяльність кафедри пропедестики внутрішньої медициини №1, основ біоетики та біобезпеки ХНМУ.

Впровадження результатів дисертаційної роботи в діяльність закладів практичної охорони здоров'я та в навчальний процес вищих медичних навчальних закладів дозволило поліпшити якість ранньої діагностики глюкометаболічних порушень і плазматичної активності інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію, що має практичне значення для підготовки лікарів-терапевтів та лікарів загальної практики - сімейної медицини.

Особистий внесок здобувача

Здобувачем особисто розроблено план та методологія дослідження, виконано клінічний етап обстеження, що включав відбір хворих на підставі критеріїв включення та осіб контрольної групи, огляд, антропометричне обстеження, забір крові та отримання сироватки у хворих. Розробка та заповнення карт обстеження тематичних хворих, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних, імуноферментних досліджень проведено особисто. Дисертантом сформовано комп'ютерну базу даних, здійснено статистичну обробку отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації

Основні результати дисертаційної роботи було представлені та обговорені на: XIV Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (СФУЛТ) (Донецьк, 04-06 жовтня 2012 р.), міжвузівській конференції студентів та молодих вчених "Коморбідні стани у клініці внутрішніх хвороб" (Харків, 25 жовтня 2012 р.), VI Національному конгресі "Людина та Ліки - Україна" (Київ, 21-23 березня 2013 р.), науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки "Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики" (Харків, 16 травня 2013 р.), 6^th International Scientific Interdisciplinary Conference for medical students and young doctors (Kharkiv, 16-17 May 2013), IV Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной научно-практической конференции "Актульные вопросы кардиологии" (Тюмень, Россия, 22-24 мая 2013 г.), XVII міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 22-24 квітня 2013 р.), 23^rd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Milan), 14-17 June 2013), XIV Національному конгресі кардіологів України (Київ, 18-20 вересня 2013 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Цукровий діабет як інтегральна проблема XXI сторіччя" (Харків, 12 вересня 2013р.), міжнародній науково-практичнії конференції "Нове у медицині сучасного світу" (Львів, 15-16 листопада 2013 р.), III Евразийском конгрессе кардиологов (Москва, 20-21 февраля 2014 г.), VI Національному конгресі "Людина та Ліки - Україна. Досвід кращих фахівців України та Ізраїлю" (Київ, 19-21 березня 2013 р.), X ежегодном всероссийском конгрессе по артериальной гипертонии (Москва, 19-21 марта 2014 г.), научно-практической конференции и школы с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения академика В.В. Фролькиса "Современные аспекты геронтологии и гериартрии: от теории к практике" (Киев, 26-27 мая 2014 г.).

Публікації

За темою дисертації опубліковано 22 наукові праці, у тому числі 6 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, серед яких 1 стаття в закордонному журналі та 1 стаття оглядова, 15 тез вітчизняних науково-практичних конференцій та міжнародних конференцій і симпозіумів.

Структура та обсяг дисертації

Дисертація викладена на 163 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних спостережень, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури вміщує 209 джерел, із них 40 джерел кирилицею та 169 латиницею, що складає 24 сторінки. Робота проілюстрована 71 рисунками та 28 таблицями.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Активація про- та протизапальних інтерлейкінів у хворих на артеріальну гіпертензію з кардіометаболічними порушеннями

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається однією з найбільш актуальних, складних та комплексних медико-соціальних проблем сучасної кардіології. В Україні за даними статистики 56% населення страждають на хвороби системи кровообігу. Найбільш поширеною серед них є саме АГ - 11,9 млн чоловік, з яких це 5,0 млн осіб працездатного віку. Станом на 2010 рік в Україні відсоток поширеності АГ серед хвороб системи кровообігу становить 46,8% [1,2].

Перебіг та прогноз АГ значно погіршується за наявності супутньої патології, насамперед ожиріння, цукрового діабету 2 типу (ЦД 2 типу). Ожиріння, з одного боку, є самостійним та незалежним фактором ризику розвитку низки кардіоваскулярної патології, в тому числі і АГ. З іншого боку, наявність ожиріння взаємопов'язано з активацією цитокінів, що, також, визнається однією з причин виникнення та прогресування АГ [15-17].

Частота та важкість порушень, що асоційовані з ожирінням, залежать не стільки від ступеня ожиріння, скільки від особливостей локалізації відкладення жирової тканини в організмі. На відміну від підшкірного жиру - основного сховища ліпідів, вісцеральна жирова тканина розглядається як активний ендокринний орган. Жирова тканина здатна синтезувати та секретувати у кровоток широкий спектр біологічно активних субстанцій, що відіграють важливу роль у гомеокинезі різних систем, в тому числі і серцево-судинної системи. Адипоцити - функціональні одиниці жирової тканини є джерелом гормонів та цитокінів, що приймають участь у метаболізмі глюкози, ліпідів, запалення, коагуляції, регуляції кров'яного тиску, тощо. Таким чином, ожиріння є однією складовою сузір'я метаболічних порушень, що призводять до виникнення та розвитку АГ [18-21].

Звертає на себе увагу наявність асоціації кардіоваскулярних катастроф з підвищенням рівня медіаторів, що традиційно використовуються для оцінки активності запального процесу, насамперед цитокінів [17,22,23].

Цитокіни це білково-петидні фактори, що продукуються клітинами та здійснюють короткодистантну регуляцію міжклітинних та міжсистемних взаємодій. Залежно від того, які клітини переважно синтезують той чи інший цитокін, розрізняють інтерлейкіни, монокіни, лімфокіни. Однак, оскільки у людини продукція цитокінів не обмежується певним видом клітин, було запропоновано класифікацію цитокінів згідно їх функціям: цитокіни 1 типу, що приймають участь у регуляції клітинного імунітету (ІЛ-2, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-18, ФНП-б) та цитокіни 2 типу, що стимулюють переважно гуморальний імунітет та послаблюють клітинний (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-13). За біологічною дією цитокіни умовно розділяють на прозапальні, протизапальні, фактори, що регулюють утворення, проліферацію, диференціювання кровотворних та імунних клітин [24-27].

Великою групою серед цитокінів виділяються інтерлейкіни (ІЛ), що отримали свою назву за здатність здійснювати внутрішні зв'язки між різноманітними видами лейкоцитів. Розвиток уявлень про ІЛ як регуляторні молекули з достатньо широким спектром біологічних ефектів, свідчить про тривалу історію даного питання. Тим не менше, саме останніми роками відомості про ІЛ збагатилися новими фактами, що з одного боку, суттєво розширюють уявлення щодо їх ролі у фізіологічних та патологічних процесах, а з іншого боку - ставлять багато запитань, що досі не мають відповіді. Якщо в попередні роки, інформація щодо відомих ІЛ висвітлювалася з урахуванням особливостей конкретного цитокіну, то в теперішній час стало можливим розділити відомі інтерлейкіни на окремі сімейства, а в деяких випадках - і на субсімейства. Основними критеріями розділення ІЛ на сімейства є 1) структурна гомологія; 2) ідентичність одного чи декількох біологічних ефектів; 3) здатність взаємодіяти з одними й тим самими рецепторами або їх окремими ланками; 4) значна спільність молекулярних механізмів ліганд-рецепторних взаємодій [28,29].

Так, на підставі первинної структури, тримірної конформації, рецепторного сімейства, шляхів сигнальної трансдукції та біологічних ефектів, ІЛ-18 є новим членом сімейства інтерлейкіна-1 (ІЛ-1) (Рис. 1.1.1).

Рис. 1.1.1. Схематичне зображення членів сімейства ІЛ-1

ІЛ-18 - 18,3 кДа, нещодавно відкритий цитокін (клонований у 1995 році), структурно подібний до ІЛ-1, спричинює сильний ефект на активацію Т-клітин. ІЛ-18, один із основних імунорегуляторних цитокінів, індукує продукцію IFNг, що обумовлює його важливе значення як фактору проти інфекційного та протипухлинного захисту організму [28].

Початково названий інтерферон (IFN) гамма індукуючий фактор (IGIF), ІЛ-18 є новим цитокіном, що відіграє важливу роль в імунній реакції Т-хелперних клітин 1 типу (Th1), в перше чергу завдяки своєї здатності індукувати продукцію IFNг Т-клітинами і ЕK-клітинами. Він продукується в основному макрофагами, а також, Т- і В-лімфоцитами, дендритними клітинами, остеобластами, кератиноцитами та купферовськими клітинами. Активність ІЛ-18 здійснюється при утворенні комплексу з рецептором (ІЛ-18Р). ІЛ-18 стимулює цитотоксичну активність ЕК-клітин, проліферацію Т-клітин, продукцію Тh1 ІЛ-12 і IFNг, знижує продукцію ІЛ-10, посилює FasL опосоредковану цитотоксичність CD4, Т- та ЕК-клітин. Основні ефекти ІЛ-18 направлені на стимуляцію продукції таких цитокінів як ФНП-б, ІЛ-в, а також молекул адгезії і факторів, що стимулюють апоптоз. ІЛ-18 індукує диференціювання Th1 або Th2 залежно від цитокінового оточення і генетичного фону [29-31].

Рівень ІЛ-18 у сироватці крові значно підвищується при деяких формах гемобластозів людини (міелоїдном лейкозі, Т-лімфомах), а також при деяких солідних пухлинах, причому існують дані щодо прогностичного значення експресії ІЛ-18. Роль ІЛ-18 у протипухлинному імунітеті достатньо широко вивчена на експериментальних моделях, де показана його здатність пригнічувати ріст пухлин у мишей. Вважають, що цей ефект здійснюється шляхом стимуляції на першому етапі неспецифічної (ЕК), а в подальшому специфічної (цитотоксичні Т-лімфоцити) імунної відповіді [31].

Запалення та активація імунної системи є двома основними причинами ініціації та розвитку атеросклеротичної бляшки. ІЛ-18 - плейотропний прозапальний цитокін, що залучено до імунної відповіді, відомий як потужний предиктор атеросклерозу та його ускладнень. Нещодавні дослідження свідчать про існування дисбалансу Th1/Th2 відповіді у пацієнтів на хронічну серцеву недостатність (ХСН). Цитокіни контролюють баланс між Th1 та Th2 відповіддю. ІЛ-18 є унікальним цитокіном, що індукує обидві Th1/Th2 відповіді [7,32,33].

Підвищена концентрація ІЛ-18 притаманна пацієнтам з ХСН. ІЛ-18, також сприяє розвитку атеросклерозу шляхом чрезмірної експресії атерогенних факторів: ІЛ-6, молекул адгезії (ICAM-1, VACAM-1) і матриксних металопротеїназ (ММР) з відповідних клітин. Високий рівень експресії ІЛ-18 сприяють формуванню атеросклеротичної бляшки, як в експериментальних моделях піддослідних тварин, так і при клінічних дослідження хворих на ІХС [34-37].

Так, у великому проспективному дослідженні, що було проведено у Великобританії, до якого було включено 5661 чоловіків віком 49-50 років з послідуючим періодом спостереження до 16 років, вивчалося чи взаємопов'язано високий рівень циркулюючого ІЛ-18 з ризиком розвитку ІХС. При цьому встановлено сильний позитивний кореляційний зв'язок між вмістом ІЛ-18 та такими факторами ризику, як паління, дисліпідемія (гіпертригліцеридемія, негативний - ХС ЛПВЩ) та циркулюючим рівнем низки запальних та гемостатичних маркерів, зокрема СРБ, ІЛ-6, тощо. На підставі результатів дослідник зробили висновок про те, циркулюючий ІЛ-18 проспективно та незалежно асоційований з ризиком розвитку кардіоваскулярної патології [38].

В дослідженні, що було присвячено питанню чи є ІЛ-18 детермінантом глобальної артеріальної функції та ранніх структурних змін у чоловіків, вивчалися структурні та функціональні характеристики артерій у взаємозв'язку з маркерами системного запалення у чоловіків без маніфестації кардіоваскулярних/атеросклеротичних захворювань. Одержані результати свідчать, що ІЛ-18 незалежно асоційований з аортальною жорсткістю та раннім атеросклерозом сонної артерії. Ці дані підкреслюють важливу роль ІЛ-18 як маркера артеріального ушкодження, що є внеском до патофізіології ССЗ [39].

За даними проспективного епідеміологічного дослідження інфаркту міокарду (PRIME) проаналізовано взаємозв'язок між вихідним рівнем ІЛ-18 та наступними випадками коронарних подій впродовж 5-річного періоду спостереження у 10 600 здорових Європейських чоловіків віком від 50 до 59 років на початку дослідження. Взаємозв'язок між ІЛ-18 та ризиком ІХС виявився незалежним від класичних факторів ризику та інших імунозапальних біомаркерів. Тобто було ідентифіковано, що плазматичний рівень ІЛ-18 є незалежним предиктором коронарних подій у здорових, середнього віку, Європейських чоловіків. Загальний висновок дослідження сформульовано наступним чином: отримані в цьому дослідженні дані щодо сильної та незалежної асоціації між плазматичним рівнем ІЛ-18 та майбутніми коронарними подіями співпадають з результатами досліджень пацієнтів з високим ризиком та підтверджують експериментальну концепцію. Тому, пригнічення ІЛ-18 може бути новою терапевтичною стратегією стабілізації атеросклеротичної бляшки [40].

Запальні медіатори щільно асоційовані з каскадом подій, що призводять ініціації, розвитку та розриву атеросклеротичної бляшки. Визнання цього факту стимулювало визначення низки маркерів запалення у якості потенційних інструментів для попередження кардіоваскулярного ризику. ІЛ-18 відіграє центральну роль у цьому оркестрі цитокінового каскаду та прискорює розвиток атеросклерозу [41,42].

Для підтвердження даної гіпотези у проспективному дослідженні 1229 пацієнтів з документованою ІХС визначали концентрацію ІЛ-18 а інших маркерів запалення (ІЛ-6, СРБ, тропонін, фібриноген). Впродовж періоду спостереження (в середньому 3,9 років) 95 пацієнтів померли від серцево-судинних причин. За результатами ІЛ-18 визнано сильним незалежним предиктором смерті від серцево-судинних причин у пацієнтів з ІХС незалежно від клінічного статусу хворих на початку періоду спостереження. Ці дані підтверджують нещодавні експериментальні про те, що ІЛ-18-медійоване запалення прискорює дестабілізацію атеросклеротичної бляшки [43].

Раптова кардіальна смерть (РКС) є основним вбивцею у розвинених країнах світу. Основною причиною РКС (80%) є ІХС, що проявляється гострим коронарним синдромом, постінфарктним кардіосклерозом або серцевою недостатністю. Провідні фактори ризику ІХС: гіпертензія, чоловіча стать, ожиріння та діабет є також і факторами ризику РКС. Однак, визначити індивідуальний ризик РКС досить нелегко. Ще менш відомостей існує щодо специфічних генетичних факторів, що асоційовано з РКС. Тому взаємозв'язок між традиційними факторами ризику та генетичними варіаціями можуть пояснити індивідуальні відмінності у предиспозиції до ІХС та РКС. Механізм завдяки якому генотип ІЛ-18 сприяє виникненню РКС залишаються неясним. У зв'язку з цим, було вивчено чи взаємодія традиційних факторів ризику з ІЛ-18 може вносити свій вклад до виникнення ІХС та РКС, що визначено у 700 аутопсійних зразках. Результати свідчать, що гіпертензія сприяє розвитку ІХС, що призводить до передчасної РКС та, що взагалі розвиток коронарного атеросклерозу, також як і дестабілізація атеросклеротичної бляшки модулюється ІЛ-18 геном промотором області 2137G/C поліморфізмом [44,45].

В останню декаду показано, що серед прозапальних цитокінів, ІЛ-18 може відігравати центральну роль у запальному каскаді, що призводить до атеросклерозу та виникненню ІХС у ВІЛ-інфікованих хворих. Встановлено патогенетичне значення ІЛ-18 як при кардіоваскулярній патології, особливо інфаркті міокарду при ВІЛ інфекції, так і взаємозв'язок між циркулюючим рівнем ІЛ-18 та формуванням атеросклеротичної бляшки. Два інших характерних аспекти ВІЛ-інфекції - метаболічний синдром та ліподистрофія супроводжуються легкою активність ІЛ-18. Більш того, ІЛ-18 та тромбоцити є важливим зв'язком між хронічним запаленням, ендотеліальною дисфункцією і атерогенезом. На завершення зроблено висновок про те, що ІЛ-18 може вважатися співучасником злочину поряд з іншими факторами, включаючи ендотеліальну дисфункцію, підвищену експресію та продукцію молекул адгезії та прозапальних цитокінів у детермінації ССЗ [46].

Розуміння механізмів, завдяки яким хронічне підвищення артеріального тиску (АТ) сприяє розвитку судинних захворювань має фундаментальне значення для попередження негативних наслідків АГ. Клінічні та популяційні дослідження відзначають можливу наявність підвищеного циркулюючого рівня ІЛ-18 у гіпертензивних пацієнтів. Хоча ожиріння та можливо вік є визначальними для плазматичного рівня ІЛ-18, взаємозв'язок ІЛ-18 та АГ є незалежним від цих факторів. Експериментальні докази свідчать, що експресія ІЛ-18 та/або його рецептора можуть стимулюватися катехоламінами або ангіотензином, двома факторами, що залучено до патофізіології АГ. ІЛ-18, прямо чи через оксидативний стрес и матриксні металопротеінази, може порушувати ендотеліальну функцію або стимулювати міграцію та/або проліферацію судинних гладеньком'язових клітин викликаючи судинні зміни, що виникає при АГ [47].

Нещодавно з'явилися припущення щодо ролі ІЛ-18 - цитокіну з потужними атерогенними властивостями, у ожирінні людини. В одному з досліджень було проаналізовано фізіологічний розподіл ІЛ-18 у взаємозв'язку з антропометричними вимірюваннями та концентрацією лептину. Також, було вивчено взаємовплив ІЛ-18, паління та гіпертензії, відомих факторів ризику, що залучено до атерогенезу. Недостатність кореляцій між ІЛ-18 та антропометричними параметрами, лептину у популяції здорових осіб свідчить проти ролі цього цитокіну при ожирінні. Проте, відзначено вклад цього інтелейкіну в атерогенний процес, що стимульовано артеріальною гіпертензією [48].

Ожиріння та малорухливий стиль життя асоціюються з великим ризиком розвитку інсулінорезистентності (ІР) та атеросклерозу. Наразі відомо, що ожиріння супроводжується підвищеним циркулюючим рівнем ІЛ-6 та фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б) та деяких інших запальних маркерів, що відображують більшою мірою наявність ожиріння, ніж ІР [49]. Адипозна тканина була охарактеризована як ендокринний орган та важливе джерело цитокінів, включаючи ІЛ-6, ФНП-б, гіперпродукція та секреція яких може відігравати роль у формуванні ІР. На відміну від зібраних даних щодо мульти метаболічної ролі цих прозапальних цитокінів [50], активність ІЛ-18 ще достатньо не вивчена, хоча і існують деякі відомості, що свідчать про зростання системного рівню ІЛ-18 при низці захворювань. Так показано, що підвищена плазматична концентрація ІЛ-18 є предиктором кардіоваскулярної смертності у пацієнтів з коронарним атеросклерозом [51]. Припущена роль ІЛ-18 у аутоімунній деструкції в-клітин, що призводила до розвитку цукрового діабету 1 типу [52-54]. Нещодавні дослідження виявили зростання плазматичного рівню ІЛ-18 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу [55-56] та у осіб з надмірною масою тіла і ожирінням [57].

Експресія ІЛ-18 mRNA встановлена у адипозній тканині людини та показано, що вміст ІЛ-18 mRNA у адипозній тканині й системний рівень ІЛ-18 взаємопов'язані з вмістом жирової тканини у нижніх кінцівках та високим показником співвідношення окружності талії до окружності стегон у хворих на ВІЧ-асоційованою ліподистрофію [58,59].

Оскільки вище описані захворювання пов'язані з ІР, було припущено, що циркулюючий рівень ІЛ-18 є запальним маркером ІР, у додаток до зв'язку з ожирінням. Підтвердженням цієї ідеї є факти щодо підвищення концентрації ІЛ-18 у жінок з ожирінням та зниження його рівня після зменшення маси тіла. Наявність кореляційних зв'язків між плазматичною концентрацією ІЛ-18 та сурогатними індексами ІР, такими як НОМА, рівень інсуліну натще [55,56]. Тому виникло припущення про те, що ІЛ-18 може слугувати корисним маркером запальним процесом, що асоційований як з ожирінням, так і з ІР.

У зв'язку з цим, було проведено низку експериментальних та клінічних досліджень, присвячених вивченню метаболічної ролі ІЛ-18. В одному із них було показано, що ожиріння супроводжувалося підвищеною експресією ІЛ-18 mRNA у абдомінальній адипозній тканині та плазматичним рівнем ІЛ-18, вміст якого знижувався у результаті схуднення після фізичних тренувань. Крім того, виявлено позитивну кореляцію між плазматичною концентрацією ІЛ-18 та наявністю ІР [60].

Метаболічний синдром (МС) є кластером факторів ризику, що ідентифікують популяцію з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2 типу та ССЗ. Діагностичні критерії МС дещо відрізняються залежно від класифікації. Однак згідно останніх рекомендацій, включають в себе наявність любих трьох з наступних компонентів: абдомінальне ожиріння, АГ, підвищений рівень глюкози натще, гіпертригліцеридемію, гіпоальфахолестеринемію [61-63]. МС це потужний предиктор ЦД 2 типу, частота котрого зростає від 5-ти до 7 разів. Як контініум зростає серцево-судинний ризик паралельно підвищенню рівню глюкози натще, від нормальних показників через порушення толерантності до глюкози до цукрового діабету [64,65]. Ризик кардіоваскулярної патології приблизно подвоюється за наявності МС [66,67].

Останніми рокам збільшується кількість свідчень асоціації МС з хронічним низько ступеневим запаленням. Показано, що деякі прозапальні цитокіни підвищуються паралельно зростанню кількості компонентів МС, в той час як протизапальні цитокіни та адипоцит-специфічна субстанція адипонектин значно знижуються [68,69].

З'явилися повідомлення, що свідчать про щільну асоціацію активності ІЛ-18 та МС і його складовими [70]. У деяких дослідженнях з'ясовано взаємозв'язок між цим прозапальним цитокінов та ожирінням, інсулінорезистентністю, гіпертензією та дисліпідемією [71-75]. Більш того, встановлено пряму залежність між гіперпродукцією ІЛ-18 та наявністю і кількістю компонентів МС [73]. Показано асоціацію поліморфізму генів ІЛ-18 та циркулюючим рівнем ІЛ-18 [76]. Цікавим виявився той факт, що такий поліморфізм супроводжувався з підвищеним рівнем ІЛ-18 у сироватці крові, порушеною чутливістю до інсуліну та зростаючим ризиком виникнення МС, що означає можливість залучення ІЛ-18 до патогенезу МС [77].

Підвищений рівень циркулюючого ІЛ-18 мав місце у хворих на ЦД 2 типу, що призводило до мікроангіопатії, такої як нефропатія при ЦД 2 типу [78,79]. У двох проспективних когортах було показано, що підвищений рівень ІЛ-18 передував розвитку ЦД 2 типу. Однак, основним недоліком обох досліджень була відсутність проведення орального тесту толерантності до глюкози та навіть визначення рівню глюкози натще на початку спостереження [80,81]. Хоча відомо, що підвищений вміст глюкози натще є фактором ризику розвитку ЦД 2 типу, та експериментальна гіперглікемія може призводити до зростання циркулюючого рівню ІЛ-18 [82].

В дослідженні загальної популяції віком від 27 до 77 років без клінічного діабету, що було проведено з метою визначення клінічних та біохімічних ознак МС, було виміряна концентрація ІЛ-18 у сироватці крові у 955 осіб. Встановлено кореляційні зв'язки між рівнем ІЛ-18 та такими складовими МС, як абдомінальне ожиріння (окружність талії), ІМТ, тригліцеридами, холестерином ліпопротеїдів високої щільності (зворотний зв'язок), глюкозою, інсуліном натще. Значення рівня ІЛ-18 прогресивно зростало залежно від кількості метаболічних факторів ризику. Отримані у цьому дослідженні дані підтверджують гіпотезу про те, що активація плейотропного прозапального цитокіна - ІЛ-18 може бути з одного боку залучена до патогенезу МС, а з іншого може формувати зв'язок між метаболічними факторами ризику, діабетом та кардіоваскулярною патологією [83].

У іншому дослідженні Dallas Heart Study (DHS) плазматичний рівень ІЛ-18 було визначено у 2231 осіб та проаналізовано його взаємозв'язок з традиційними факторами ризику, насамперед з компонентами МС, субклінічним атеросклерозом, а також вивчено особливості його активації у пацієнтів різних етнічних груп. В результаті встановлено значно вищу концентрацію ІЛ-18 у осіб білої раси порівняно з афро-американцями [73]. Разом з тим, існують дані щодо відсутності суттєвої різниці плазматичного рівня ІЛ-18 у представників різних етнічних груп, і лише поодинокі свідчення етнічної різниці рівня кардіоваскулярних біомаркерів [84,85].

Під трьох-річним спостереженням знаходилися 563 чоловіків похилого віку (від 64 до 76 років) з МС (221 особа) та без МС (342 особи). Метою дослідження було вивчення ролі запальних маркерів як потенційних предикторів серцево-судинний подій у осіб з та без метаболічного синдрому. При цьому оцінювалися рівень СРБ, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-8, ФНП-б, ІЛ-18 та інші показники, в тому числі і параметри вуглеводного, ліпідного метаболізму. Основною знахідкою даного дослідження є те, що ІЛ-18 був визнаний у якості сильного пре диктору кардіоваскулярних подій у осіб з МС, що було більш виражено у пацієнтів з підвищеним рівнем глюкози в крові натще. Більш того, показано сінергичний ефект гіперактивації ІЛ-18 та гіперглікемії у серцево-судинному ризику [86].

Отже, низка доказів підтримує гіпотезу щодо пілотної ролі ІЛ-18 в патогенезі метаболічного синдрому. Показана щільна асоціація ІЛ-18 з МС та його компонентами [87]; предиктивна роль ІЛ-18 у кардіоваскуляних подіях та кардіоваскулярній смертності у популяції з метаболічним синдромом [88-89]; ІЛ-18 передує розвитку цукрового діабету [90]. Однак, слід підкреслити, що точна роль ІЛ-18 у патогенезі цих станів потребує подальшого ретельного вивчення [91].

Таким чином, аналіз результатів вже проведених досліджень свідчить про те, що ІЛ-18, з одного боку приймає участь у проти інфекційному та протипухлинному захисті, а з іншого боку, є патологічним фактором формування хронічного запалення, зокрема, при серцево-судинній патології.

Слід зазначити, що в організмі людини існує динамічний баланс між рівнем прозапальних та протизапальних цитокінів. Регуляція запальної реакції за участю протизапальних цитокінів не здатна повністю контролювати перебіг запальної реакції у зв'язку з тим, що вона реалізується за допомогою багатьох патогенетичних механізмів за участі різноманітних елементів зі схожими фізіологічними властивостями.

Одним із представників сімейства протизапальних цитокінів є ІЛ-10. Дві групи дослідників майже одночасно сповістили про відкриття цього цитокіну. При вивченні гетерогенності Т-лімфоцитів було встановлено існування різних субпопуляцій - Th1 і Th2. Mosmann et al вперше описали цитокін, що продукується Th2 клітинним клоном та пригнічує синтез IFN-г клітинними клонами Th1. Ця субстанція спочатку отримала назву "cytokine synthesis inhibiting factor" (CSIF) - фактор, що пригнічує синтез цитокінів. Після отримання відповідного рекомбінантного ДНК клону стало зрозуміло, що цей фактор є багатофункціональним та за ним закріпилася назва ІЛ-10. Практично в цей же час, інша група дослідників ідентифікувала медіатор, що продукувався В-лімфоцитами та стимулював проліферацію активованих тімоцитів. Цей медіатор виявився ІЛ-10 [92].

Було клоновано ІЛ-10 людини та мишей, які мали 75% схожість на рівні амінокислот та 81% - на рівні неклеотидних основ. Цитокін людини є гомодімером з молекулярною масою 37 кДж. Кожний мономер складається з 160 амінокислот з молекулярною масою 18,5 кДж. ІЛ-10 продукується активованими лімфоцитами, макрофагами та тканьовими базофілами. Цитокін активується після зв'язування з клітинними рецепторами високого ступеня спорідненності [11].

Відомі біологічні ефекти ІЛ-10 різноманітні, від початково описаних імуносупресивних, до деяких імуностимулюючих властивостей. ІЛ-10 пригнічує продукцію IFN-б та IFN-г мононуклеарами крові людини, що активовані міогенами; пригнічує утворення моноцитами прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ГМ КСФ); інгібує вивільнення ФНП-б з макрофагів людини; посилює проліферацію антиген-специфічних Т-клітин у відповідь на дію ІЛ-2 та ІЛ-4; гальмує проліферацію антиген-специфічних Т-клітин моноцитами та макрофагами; підтримує життєздатність тучних клітин разом з ІЛ-3 та ІЛ-4; стимулює ріст, диференціювання, й підвищує життєздатність активованих В-клітин; приймає участь у кооперативній дії інших цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-5, ІЛ-6, ГМ КСФ) в контексті впливу на гемопоез; сумісно з ФНП-в індукує синтез В-клітинами IgA; сумісно з ІЛ-2 та ІЛ-4 стимулює ріст тимоцитів, спричинюючи вплив на лімфопоез В- та NK-клітин. Також, ІЛ-10 пригнічує активність макрофагів, стимуляцію ендотелію окисленими ліпопротеїдами та вивільнення металопротеїназ з макрофагів. Крім того, ІЛ-10 стимулює синтез тканьового інгібітора металопротеїнази-1 моноцитами [93-95]. Пригнічення транскрипції прозапального ядерного фактору kB, що призводить до пригнічення синтезу цитокінів, зменшення деградації матриксних металопротеїназ, зниження експресії тканьового фактору, обумовлює протизапальний ефект ІЛ-10 [96, 97].

Останню декаду увагу дослідників прикуто до вивчення патогенетичної ролі ІЛ-10 при різноманітній патології, в тому числі і при виникненні, розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань.

Так, ряд досліджень було присвячено проективній ролі ІЛ-10 при атеросклерозі. Атеросклероз - хронічне запальне захворювання артеріальної стінки. Запалення відіграє основну роль у розриві атеросклеротичної бляшки, тромбозі і тому значно впливає на виникнення гострого коронарного синдрому та відповідної смертності. Було встановлено, що під час запальної реакції, також, спостерігається продукція протизапальних цитокінів з тенденцією модуляції запального процесу. В той час, як існує велика кількість доказів, що підтверджують роль прозапальних цитокінів при атеросклерозі, незначна інформація доступна щодо потенційної ролі протизапальних цитокінів у цьому сенсі.

Встановлено експресію ІЛ-10 на початкових стадіях формування атеросклеротичної бляшки у людини, що асоціювалося з низьким рівнем експресії, як індуцибільної оксид азоту синтази, так і апоптозу. ІЛ-10 пригнічує багато клітинних процесів, що відіграють важливу роль у прогресування, розриві атеросклеротичної бляшки, тромбозі, включаючи активацію нуклеарного фактору кB (NF кB), продукцію металопротеїназ, експресію тканьового фактору та циклооксигенази-2, та клітинної смерті. Ці дані свідчать про важливий вплив ІЛ-10 на локальний запальний процес у зоні атеросклерозу [98, 99].

Незважаючи на те, що продемонстровано ІЛ-10 у атеросклеротичній бляшці людини, його залучення до атерогенезу, досі точно не встановлено точної ролі ІЛ-10 у формуванні пінних клітин макрофагами та ініціації та розвитку атеросклерозу. Добре відомими є анти запальні та антиапоптотичні ефекти ІЛ-10, крім того, нещодавно отримано результати щодо потужного внеску ІЛ-10 у метаболізм холестерину в макрофагах шляхом стимуляції, як поглинання холестерину з модифікованих ліпопротеїнів, так і відтоком холестерину з клітин [100]. Ці знахідки спонукали групу дослідників вивчити чи забезпечує через мірна експресія ІЛ-10 макрофагами вплив на локальний метаболізм ліпопротеїдів у васкулатурі та внаслідок цього видозмінювати чутливість до атеросклерозу. В результаті встановлено, що експресія ІЛ-10 макрофагами посилює не тільки поглинання прозапального модифікованого ліпопротеїдну низької щільності, але й, також, активує PPAR-LXR-ABCA1/ABCG1 шляхи транспортування через мірного клітинного холестерину з тканьових макрофагів. Наступний отриманий результат щодо дії ІЛ-10 в макрофагах - це його здатність виводити шкідливі модифіковані ліпопротеїни з стінки артерій та видалення цитотоксичного вільного холестерину, що призводить до зменшення запалення та апоптозу. Тому було запропоновано використання ІЛ-10 у якості нового підходу до лікування атеросклерозу [98].

В експериментальному дослідженні, що було проведено на макрофагах людини, вивчалася роль адипонектину у розвитку атеросклерозу, а саме вивчалися його ефекти на матриксні металопротеїнази та на тканьові інгібітори металопротеїназ. Оскільки адипонектин має різноманітні анти запальні функції, що направлені проти атеросклерозу, виникла гіпотеза про те, що адипонектин може моделювати запальну відповідь через мультифункціональний паракринний фактор - ІЛ-10. В процесі експерименту, було отримано дані, що свідчать про те, що адипонектин-індукована продукція ІЛ-10 у крайньому разі частково обумовлена посиленою транскрипцією ІЛ-10 макрофагами людини. Було показано, що клінічно, як гіпоадинектинемія, так і низька концентрація ІЛ-10 у плазмі крові асоціюються з гострим коронарним синдромом. Ці знахідки підтверджують взаємодії адипонектин/ІЛ-10 проти судинного запалення in vivo, хоча необхідними є подальші дослідження з метою уточнення більш точних механізмів даних взаємодій. Наприкінці дослідники зробили висновок про те, що адипонектин селективно посилює експресію тканьового інгібітора металопротеїнази-1 у макрофагах людини через індукцію ІЛ-10. Тому, взаємодія адипонектин/ІЛ-10 забезпечить важливу інформацію для розуміння патогенезу атеросклерозу [100, 101].

У літературі знайдено повідомлення щодо взаємозв'язку ІЛ-10 та адипонектину у хворих з метаболічним синдромом (МС). МС є спільною основою для розвитку атерогенних серцево-судинних захворювань. Одну з ключових ролей у формуванні МС відграє адипонектин у якості інсуліносенситайзера та анти-атерогенного фактору.

Було припущено, що ІЛ-10 може бути залученим до запального процесу МС у взаємозв'язку з адипонектином. Так, нещодавно було показано, що антизапальні ефекти адипонектину можуть частково медіюватися індукцією ІЛ-10 - сильного протизапального цитокіну [102]. In vivo, ІЛ-10 спричинює протизапальні ефекти на судинну систему через інгібіцію взаємодії лейкоцитів/ендотеліальних клітин та пригнічення продукції прозапальних цитокінів та хемокінів макрофагами та лімфоцитами [103]. Існує наступне пояснення зв'язку між абдомінальним ожирінням та плазматичним рівнем ІЛ-10 та адипонектином. Імуногістохімічний аналіз адипозної тканини демонструє наявність макрофагів, які є джерелом багатьох протеїнів, в тому числі і джерелом циркулюючого ІД-10 у осіб з ожирінням [102]. Esposito et al з'ясували підвищений циркулюючий рівень ІЛ-10 у жінок з ожирінням та низький рівень ІЛ-10, що був асоційованим з МС [104]. У іншому дослідженні пацієнтів з ожирінням рівень ІЛ-10 також був підвищеним, однак МС не був асоційованим зі зниженням рівню ІЛ-10 [105].

Можливо зростання рівню ІЛ-10 у пацієнтів з ожирінням є спробою зменшити продукцію прозапальних цитокінів, що продовжує тривати, що однак не можливо у осіб з вродженим низьким рівнем цитокіну. Як свідчать проведені дослідження, приблизно у трьох четвертих випадках, низький рівень продукції ІЛ-10 залежить від спадкових факторів. Нещодавні дослідження продемонстрували взаємозв'язок між низькою концентрацією у сироватці крові чи продукцією ІЛ-10 та клінічними подіями [106]. Не виключена можливість, що після компенсаторної гіперінтерлейкінемії-10 у педіатричній популяції, діти зі зниженою можливістю продукції цитокіну, у дорослому віці характеризуються прогресивним зниженням ІЛ-10 та підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань.

За даними Manigrasso et al лише андроїдний тип ожиріння асоціюється з супутнім зниженням ІЛ-10 і адионектину, на підставі чого було зроблено висновок про те, що тип розподілу жирової тканини визначає зменшення рівню цитокіну [106-108].

Іншими дослідниками було висунуто гіпотезу щодо впливу низької здатності до продукції ІЛ-10 на розвиток МС та ЦД 2 типу у осіб старечого віку. З метою перевірки даної гіпотези було обстежено 599 мешканців Лейдену віком 85 років та вище. В результаті виявлено пряму залежність між низькою продукцією ІЛ-10 (тобто прозапальною відповіддю за думкою науковців) та високим рівнем в сироватці крові глюкози, HbA1_c, ЦД 2 типу та дисліпідемією. Однак, дослідники вважають, що необхідно продовжувати клінічні дослідження у цьому напрямку з метою підтвердження гіпотези щодо негативного впливу гіпоінтерлейкінемії-10 в контексті впливу на формування МС та ЦД 2 типу [109].

Останньою декадою обговорюється питання зв'язку між інсулінорезистентністю (ІР) та низько ступеневим запаленням, в якому приймають участь прозапальні цитокіни. В той же час, існує небагато свідчень щодо участі протизапальних цитокінів у глюкометаболічних розладах. У деяких дослідженнях отримано дані, що свідчать про можливість ІЛ-10 спричинювати позитивні метаболічні ефекти. Однак, ці дослідження в основному були експериментальним, в той час мало відомо було стосовно взаємозв'язку між активністю ІЛ-10 та інсуліну в організмі людини. Тому було проведено низку досліджень присвячених вивченню ІЛ-10 та чутливості до інсуліну. Так, в одному із них, що було проведено на практично здорових особах молодого віку. Продемонстровано значну позитивну кореляцію між циркулюючим рівнем ІЛ-10 та тканьовою чутливістю до інсуліну. Крім того, ІЛ-10 також асоціювався з іншими показниками, щільно пов'язаними з чутливістю до інсуліну, такими як вміст інсуліну натще та після навантаження глюкозою. На підставі отриманих даних було зроблено висновок про те, що протизапальні механізми можуть відігравати проективну роль проти розвитку інсулінорезистентності у практично здорових осіб [110].