Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА КОРЕКЦІЇ КАРДІОМЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

14.01.02. - внутрішні хвороби

Демиденко Ганна Валеріївна

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор,

Ковальова Ольга Миколаївна

Харків 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ, ОДИНИЦЬ І ТЕРМІНІВ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні підходи до верифікації глюко-метаболічних категорій у хворих на серцево-судинні захворювання

1.2 Дисфункція адипокінів як центральна ланка патогенезу глюкометаболічних порушень: фокус на апелін

1.3 Роль судинного ендотеліального фактору росту у хворих з кардіоваскулярною патологією, що асоційована з цукровим діабетом 2-го типу

1.4 Взаємозв'язки біомаркерів глюкометаболічних порушень, ендотеліальної дисфункції, імунозапалення з розвитком структурно-функціональної перебудови міокарду лівого шлуночка у хворих з поєднанням гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2-го типу

1.5 Терапевтична стратегія корекції дисглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. АДИПОКІН АПЕЛІН ЯК ФАКТОР РОЗВИТКУ ГЛЮКОМЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

3.1 Взаємозв'язки адипокіну апеліну з порушеннями вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих на гіпертонічну хворобу: вікові та гендерні аспекти

3.2 Експресія адипокіну апеліну та глюкометаболічні порушення у хворих на гіпертонічну хворобу з ожирінням

3.3 Апелін як маркер інсулінорезистентності у хворих на гіпертонічну хворобу

3.4 Роль апеліну у формуванні ендотеліальної дисфункції у хворих на гіпертонічну хворобу з дисглікемією 132

РОЗДІЛ 4. РОЛЬ СУДИННОГО ЕНДОТЕЛІАЛЬНОГО ФАКТОРУ РОСТУ У ФОРМУВАННІ ДИСГЛІКЕМІЇ, ДИСЛІПІДЕМІЇ, ІМУНОЗАПАЛЕННЯ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

4.1 Вікові та гендерні особливості фактору ангіогенезу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою: взаємозв'язок з параметрами ліпідного та вуглеводного обмінів

4.2 Судинний ендотеліальний фактор росту як маркер розвитку дисглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу

4.3 Взаємозв'язок судинного ендотеліального фактору росту з ожирінням, імунозапаленням, ендотеліальною дисфункцією у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім предіабетом та ЦД 2-го типу

РОЗДІЛ 5. РОЛЬ ІМУНОЗАПАЛЕННЯ У ФОРМУВАННІ ПОРУШЕНЬ ЛІПІДНОГО ТА ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНІВ, ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК ОНКОСТАТИНУ М ТА ІНТЕРЛЕЙКІНУ-6 З ПАРАМЕТРАМИ ВАЗОАКТИВНОГО ПУЛУ ОКСИДУ АЗОТУ, ОЖИРІННЯМ, ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

5.1 Вивчення параметрів вуглеводного профілю, показників системи оксиду азоту у взаємозв'язку з активністю онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на гіпертонічну хворобу з дисглікемією

5.2 Онкостатин М та інтерлейкін-6 у хворих на гіпертонічну хворобу з коморбідністю та супутнім ожирінням

5.3 Імунозапалення, ендотеліальна дисфункція, дисліпідемія як фактори високого кардіометаболічного ризику у на гіпертонічну хворобу з дисглікемією

РОЗДІЛ 6. ПОКАЗНИКИ ЕХОКАРДІОГРАФІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ВЗАЄМОЗВ'ЯЗКИ З ПАРАМЕТРАМИ ВУГЛЕВОДНОГО, ЛІПІДНОГО, АДИПОКІНОВОГО, ЦИТОКІНОВОГО, ВАЗОАКТИВНОГО ПРОФІЛІВ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З КОМОРБІДНІСТЮ

6.1 Особливості структурно-функціональної перебудови міокарду лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу з коморбідністю

6.2 Стан ліпідного, вуглеводного обмінів, цитокінової, адипокінової, ендотеліальної активності у хворих на гіпертонічну хворобу з глюкометаболічними порушеннями, залежно від маси міокарду

6.3 Особливості змін профілю ліпідів, вуглеводів, цитокінів, адипокінів, стану вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на гіпертонічну хворобу з глюкометаболічними порушеннями, залежно від типу ремоделювання міокарду лівого шлуночка

РОЗДІЛ 7. ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ПОТЕНЦІАЛ МЕТФОРМІНУ: ВПЛИВ НА ЛІПІДНИЙ, ВУГЛЕВОДНИЙ, АДИПОКІНОВИЙ ПРОФІЛІ, ПАРАМЕТРИ ВАЗОАКТИВНОГО ПУЛУ ОКСИДУ АЗОТУ, ІМУНОЗАПАЛЕННЯ, АНГІОГЕНЕЗ, РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДА ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ

2-ГО ТИПУ

7.1 Визначення ефективності терапії метформіном у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу: вплив на вуглеводний профіль, функцію ендотелію, активність апеліну

7.2 Терапевтичний потенціал метформіну у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу: вплив на ліпідний та цитокіновий профілі, фактор ангіогенезу

7.3 Вплив метформіну на структурно-функціональні параметри міокарда лівого шлуночка

РОЗДІЛ 8. ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2-ГО ТИПУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ НА ПІДСТАВІ ВИЗНАЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ МАРКЕРІВ КАРДІОМЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ

8.1 Визначення інформативних прогностичних маркерів кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ: вплив коморбідності

8.2 Математична модель прогнозування ризику розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу з урахуванням предикторів кардіометаболічних порушень

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ, ОДИНИЦЬ І ТЕРМІНІВ

АГ артеріальна гіпертензія

АМФ аденозинмонофосфат

АТ артеріальний тиск

ВТСЛШ відносна товщина стінки лівого шлуночка

ГІ гіперінсулінемія

ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка

ГМК гладеньком'язові клітини

ГН гіперглікемія натще

ГХ гіпертонічна хвороба

ДАТ діастолічний артеріальний тиск

ЕГ ексцентрична гіпертрофія

ЕД ендотеліальна дисфункція

ЕК ендотеліальні клітини

ЕКГ електрокардіографія

ЕхоКГ ехокардіографія

ІЛ-6 інтерлейкін-6

ІММЛШ індекс маси міокарду лівого шлуночка

ІМТ індекс маси тіла

ІР інсулінорезистентність

ІХС ішемічна хвороба серця

ІЧІ індекс чутливості до інсуліну

КА коефіцієнт атерогенності

КГ концентрична гіпертрофія

КДО кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка

КДР кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КМР кардіометаболічний ризик

КР концентричне ремоделювання

КСО кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка

КСР кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка

ЛШ лівий шлуночок

ММЛШ маса міокарду лівого шлуночка

НГЛШ нормальна геометрія лівого шлуночка

ОТ/ОС співвідношення окружності талії до окружності стегон

ОСМ онкостатин М

ПД предіабет

ПТТГ пероральний тест толерантності до глюкози

ППТ площа поверхні тіла

ПТГ порушення толерантності до глюкози

Пульс АТ пульсовий артеріальний тиск

САТ систолічний артеріальний тиск

СН серцева недостатність

ССЗ серцево-судинні захворювання

ССР серцево-судинний ризик

ТГ тригліцериди

ТЗСЛШ товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки

УО ударний об'єм

ФВ фракція викиду

ФК функціональний клас

ХС холестерин

ХСК хвороби системи кровообігу

ХСЛПВЩ холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХСЛПДНЩ холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХСЛПНЩ холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХСН хронічна серцева недостатність

ЦД цукровий діабет

ЧСС частота серцевих скорочень

AMPK аденозинмонофосфат кіназа

APJ рецептор апеліну

APLNR G-білковий рецептор апеліну

eNOS ендотеліальна синтаза оксиду азоту

FINDRISС FINnish Diabetes Risk Score

gp130 глікопротеїн 130

HbA1c глікозильований гемоглобін

HIF-1б індуцибельний фактор гіпоксії 1б (hypoxia-inducible factor-1б)

НОМА-IR індекс інсулінорезистентності (Homeostasis Model Assessment)

НОМА-FB індекс функціонального стану Я-клітин підшлункової залози

MCP1 monocyte chemoattractant protein-1

NF-кB нуклеарний фактор каппа Б

NO оксиду азоту (nitric oxide)

PI3K фосфатидилинозитол-3-кіназа

TLR толл-подібіні рецептори (toll-like receptors)

VEGF судинний ендотеліальний фактор росту (vascular endothelial growth factor)

ВСТУП

Актуальність теми. Хвороби системи кровообігу посідають перше рангове місце в структурі поширеності та захворюваності, зумовлюють більше половини випадків смерті та третину причин інвалідності. У 2014 р. кількість дорослих з хворобами системи кровообігу складала 22354901 осіб, тобто 52,3% усього населення, із них працездатного 8261293 (37,0% від дорослого). Найбільш поширена ГХ - 10416308 осіб; працездатних - 4525879 (43,4% від дорослих). Зареєстровано 7779915 випадків ішемічної хвороби серця, 40924 інфарктів міокарда і 94104 інсультів (відповідно у працездатних: 2252044, 11948, 23170). В структурі причин летальності від серцево-судинних захворювань провідними факторами ризику є артеріальна гіпертензія (13%), тютюнопаління (9%), гіперглікемія (6%), відсутність фізичної активності (6%) та надлишкова маса тіла / ожиріння (5%). Якщо вказані поведінкові і метаболічні фактори ризику зустрічаються одночасно в одного й того ж хворого, діють синергічно, то вірогідність макросудинних ускладнень зростає [1]. серце гіперглікемія гіпертонічний діабет

Перебіг та прогноз АГ значно погіршується за наявності супутньої патології, насамперед цукрового діабету 2 типу (ЦД 2-го типу) [2]. Всесвітня організація охорони здоров'я визначила захворюваність на цукровий діабет як глобальну неінфекційну епідемію, що охоплює 8,3% дорослого населення планети. Відповідно до даних світової статистики, за останні 30 років кількість людей із ЦД подвоїлася [3]. За прогнозом експертів, кількість хворих на ЦД збільшиться з 382 млн у 2013 р. до 592 млн. у 2035 року, що становитиме 55%. [4]. В Україні показник захворюваності збільшився з 115,6 у 1993 році до 267,0 у 2012 році на 100 тис. населення; показник поширеності - відповідно з 699,2 до 2885,0. Переважно це стосується кількості пацієнтів з ЦД 2-го типу. В Україні зареєстровано близько 1 млн. 100 тисяч хворих на ЦД і щорічно реєструють більше 100 тисяч нових випадків [5]. Клінічному прояву ЦД 2 передують граничні порушення вуглеводного профілю (гранична гіперглікемія натще та порушення толерантності до глюкози), що було визначено терміном «предіабет». Своечасне виявлення граничних порушень вуглеводного обміну має важливе соціальне значення, тому що глюко-метаболічні порушення даного типу призводять до розвитку ЦД 2-го типу та серцево-судинних захворювань [6]. У 50-70% випадків поява ГХ передує розвитку порушень вуглеводного обміну. У хворих на ГХ, за даними дослідження ARIC, розвиток ЦД 2-го типуспостерігався в 2,5 рази частіше, ніж у осіб такого ж віку без початково підвищеного артеріального тиску [7]. Поєднання ГХ та ЦД підвищує ризик макросудинних ускладнень у середньому в 5-6 разів порівняно з хворими на ГХ без ЦД [8]. Доведено, що підвищення глікозильованого гемоглобіну на 1% призводить до зростання клінічно значущої ІХС на 11% [9]. ЦД обумовлює розвиток як структурних, так і функціональних змін міокарду, що істотно підвищує ризик раптової кардіальної смерті.

На розвиток серцево-судинних ускладнень у хворих із коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу суттєво впливають гіперглікемія, інсулінорезистентність, гіперінсулінемія разом із прогресивнтим зниженням активності в-клітин підшлункової залози, що сприяють виникненню та прогресуванню дисліпідемії, імунозапалення, окисному стресу та викликають молекулярні зміни ендотелію та міокарду із зменшенням ендотелійзалежної вазодилатації, розвитком гіперплазії гладком'язових клітин, зростанням жорсткості судин, вазоконстрікції, ремоделюванням судин та агресивним атероматозом [10].

Багато питань стосовно механізмів розвитку та прогресування глюко-метаболічних порушень при сполученні ГХ та ЦД 2-го типу вивчено недостатньо. Прогностично важливим напрямком сучасної науки є вивчення факторів ризику та метаболічно активних речовин, здатних модулювати сумарний кардіометаболічний ризик. Адипоцити продукують низку факторів, що відіграють важливу роль у регуляції енергетичного балансу, інсулінової чутливості, імунологічної відповіді та стану кровоносних судин, що володіють здатністю продукувати ферменти, що беруть участь у процесах синтезу й деградації тригліцеридів. Апелін - адипокін, енгдогенний ліганд апелінових (APJ) рецепторів, властивості якого подібні до ліганду рецептору ангіотензину II (AT) 1-го типу, розглядається як ключовий фактор ІР, маркер апоптозу, запалення та ендотеліальної дисфункції. Фізіологічна та патофізіологічна роль апеліну досі є предметом дискусії, тому що експериментальні та клінічні дослідження показали різнонаправлену дію апеліну. Судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) є фактором патологічного ангіогенезу, що активується гіпоксією, напругою зсуву, новоутвореннями. Вважаючи на те, что VEGF є специфічним мітогеном для клітин ендотелію, він стимулює деградацію позаклітинного матриксу, міграцію клітин, утворення судин, підвищує проникливість судинной стінки та можливе використання пептиду як маркеру ендотеліальної дисфункції у хворих на коморбідну патологію. Встановлено, що у розвитку кардіо-метаболічних порушень важливу роль відіграють імунозапальні процеси, та найбільш потужною вражаючою дією на міокард володіють прозапальні цитокіни. Плейотропні цитокіни родини інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), такі як онкостатин М, беруть участь в формуванні гіпертрофії міокарду та в захисті кардіоміоцитів від апоптозу. Ряд дослідників вважають ІЛ-6 прогностичним маркером розвитку ЦД 2-го типу, гострого коронарного синдрому, інші наголошують на подвійній ролі ІЛ-6.

Акумульовані теоретичні, експериментальні, клінічні дані по вивченню чинників, що впливають на розвиток кардіо-метаболічних порушень у хворих на ГХ з предіабетом та діабетом 2 типу є неоднозначні і потребують подальшого вивчення з метою уточнення патогенезу, оптимізації діагностики, визначення прогнозу та перебігу коморбідної патології, а з'ясування та аналіз патогенетичних механізмів взаємозв'язків чинників глюко-метаболічних порушень, ремоделювання серця у хворих на ГХ у поєднанні з предіабетом та ЦД 2-го типу дозволить виявити прогностичні маркери кардіометаболічного ризику у хворих з коморбідною патологією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота входить до тематичного плану Харківського національного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 «Роль системного запалення , апоптозу, дисфункції ендотелію в ремоделюванні серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу» (державний реєстраційний номер 0110U000652) (2010-2012); «Роль та прогностична концепція глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2 типу» (державний реєстраційний номер 0113U002269) (2013-2015), де дисертант був відповідальним виконавцем. Здобувачем виконані фрагменти роботи, що присвячені вивченню клінічного стану, показників вуглеводного та ліпідного метаболізму, визначенню ролі апеліну, судинного ендотеліального фактору росту, показників імунозапалення у формуванні глюкометаболічних порушень, структурного ремоделювання серця, визначенню ефектів метформіну у хворих на ГХ, асоційовану з предіабетом та ЦД 2-го типу, виконання імуноферментних досліджень та статистичний аналіз отриманих результатів.

Мета дослідження: оптимізація діагностики кардіометаболічного ризику на підставі визначення патогенетичної ролі та прогностичного значення адипокінів, факторів імунозапалення, ангіогенезу, біомаркерів функціонального стану ендотелію, ліпідного та вуглеводного профілів, ремоделювання серця у перебігу коморбідної патології, корекції гіперглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу.

Для досягнення поставленої мети було вирішено наступні завдання:

1. Вивчити рівень апеліну у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типу в залежності від віку, статі, типу дисглікемії, наявності ожиріння, інсулінорезистентності, функціонального стану ендотелію.

2. Дослідити рівень судинного ендотеліального фактору росту у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типу, в залежності від ожиріння, інсулінорезистентності, ендотеліальної функції та встановити вікові та гендерні особливості.

3. Оцінити взаємозв'язки між рівнями онкостатину М та інтерлейкіну-6 та показниками вуглеводного та ліпідного обмінів, індексом маси тіла, індексом чутливості тканин до інсуліну, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, предіабетом.

4. Встановити вплив дисглікемії, дисліпідемії, імунозапалення, ендотеліальної дисфункції на ремоделювання серця у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типу.

5. Визначити терапевтичний потенціал метформіну при асоціації ГХ та ЦД 2-го типу на підставі вивчення його плейотропних ефектів і впливу на глюкометаболічні порушення.

6. Виявити прогностичні маркери розвитку кардіометаболічних порушень, та розробити прогностичний алгоритм розвитку та прогресування глюкометаболічних порушень у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу.

7. Дослідити ризик розвитку ЦД 2-го типу хворих на ГХ та його взаємозв'язок з антропометричними показниками, факторами імунозапалення, ангіогенезу, адипокінами, ендотеліальною дисфункцією.

Об'єкт дослідження: гіпертонічна хвороба з цукровим діабетом 2-го типу.

Предмет дослідження: клінічна симптоматика гіпертонічної хвороби, асоційованої з цукровим діабетом 2-го типу, антропометричні показники, показники периферичної гемодинаміки, апелін, судинний ендотеліальний фактор росту, маркери імунозапалення, параметри вазоактивного пулу оксиду азоту, показники вуглеводного обміну, показники ліпідного профілю, показники структури та функції міокарду лівого шлуночка, та вплив терапії метформіном на дані показники.

Методи дослідження: загально-клінічні, антропометричні, лабораторні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розглянуто та доповнено патогенетичні аспекти розвитку кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ у поєднанні з ЦД 2-го типу на основі комплексного вивчення рівнів апеліну, судинного ендотеліального фактору росту, онкостатину М, Іл-6 у взаємозв'язку з показниками вуглеводного та ліпідного профілю, параметрами вазоактивного пулу оксиду азоту, структурно-функціональним станом міокарду лівого шлуночка (ЛШ).

Встановлено підвищення рівню апеліну, судинного ендотеліального фактору росту, онкостатину М у хворих на ГХ у поєднанні з ЦД 2-го типу, що знаходились у взаємозв'язку з показниками ендотеліальної функції, антропометричними показниками (ІМТ, ОТ), параметрами ремоделювання ЛШ у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу.

Уперше встановлено залежність рівню апеліну від інсулінемії, глікемії, ІМТ у хворих на ГХ з коморбідністю. ІР у хворих з ГХ та предіабетом прогресує за навності абдомінального типу ожиріння, асоціюється з підвищенням активності апеліну та значним ризиком розвитку ЦД 2-го типу.

Виявлено вікові та гендерні особливості змін рівнів апеліну, судинного ендотеліального фактору росту у хворих на ГХ у поєднанні з ЦД 2-го типу: підвищення рівнів апеліну, судинного ендотеліального фактору росту відбувалось пропорційно стадії, ступеню ГХ, анамнезу ЦД 2-го типу, прогресуванню серцевої недостатності. Більша активність VEGF у чоловіків зрілого типу та у жінок похилого віку, та асоціація з гіперглікемією, дисліпідемією, АО свідчить про вищий серцево-судинний ризик у зазначених категорій пацієнтів.

Отримані нові наукові дані щодо взаємозв'язків активності фактору ангіогенезу з особливостяии гемодинамічних і метаболічних порушень при коморбідній патології, та встановлено, що в умовах коморбідності вплив гіперглікемії, дисіліпідемії, дисфункції ендотелію, АО на VEGF проявляється більшою мірою.

Виявлено вищу активність VEGF у пацієнтів з ПТГ у порівнянні з ГН, та достовірний вплив рівня ІР, ІМТ, глюкози, інсуліну ПТТГ на активність фактору ангіогенезу.

Встановлена можлива протективна дія низьких концентрації VEGF у хворих на ГХ без коморбідності, що проявляється в протидії ліпотоксичності.

Уперше показано роль прозапальних цитокінів ОсМ та ІЛ-6 в розвитку глюко-метаболічних порушень при коморбідності ГХ та ЦД 2-го типу на підставі виявлених асоціацій показників імунозапалення з параметрами антропометрії, гемодинаміки, вуглеводного, ліпідного профілів, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту, фактору ангіогенезу.

Виділено залежність цитокінемії від гемодинамічних показників, ожиріння, глікемії, ІР, ДЛП у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, предіабетом, та в групі порівняння.

Виявлені взаємозв'язки показників імунозапалення з параметрами вуглеводного, ліпідного профілю, ІР з судинним ендотеліальним фактором росту.

Доведено, що активація імунозапалення відбувається пропорційно до ДЛП та залежить від ІМТ, параметрів вуглеводного профілю, й негативно впливає на функцію ендотелію.

Встановлено особливості розвитку ремоделювання ЛШ серця у хворих на ГХ з предіабетом, супутнім ЦД 2-го типу, у взаємозв'язку з активністю апеліну, фактором ангіогенезу, маркерами імунозапалення, параметрами вазоактивного пулу оксиду азоту, показниками вуглеводного та ліпідного профілю у пацієнтів із ГХ із коморбідною патологією.

Уперше на основі результатів проведених досліджень встановлено залучення онкостанину М до процесів ремоделювання міокарду ЛШ у хворих на ГХ з коморбідністю.

Виділено особливості змін геометрії міокарда ЛШ у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з більшою частотою несприятливих варіантів ремоделювання ЛШ 73,92% КГЛШ та 14,13% ЕГЛШ порівняно з пацієнтами з ГХ та предіабетом та хворими на ГХ без коморбідності.

Визначено метаболічні ефекти метформіну у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу і показано, що достовірно значима корекція гіперглікемії асоціювалась із зниженням вісцерального ожиріння, ступеня імунозапалення, ангіогненезу, покращенням стану вазоактивного пулу оксиду азотузі збільшенням біодоступності оксиду азоту, зменшенням рівнів ХС та фракцій ліпідів низької щільності та регресом гіпертрофічних змін міокарду ЛШ.

Оцінена ефективність терапії метформіном та влив проведеного лікування на виразність імунозапалення та ремоделювання міокарду ЛШ у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2-го типу.

Розширено наукові дані щодо плейотропних ефектів метформіну, які полягають у вазопротекторній дії, що проявлялись підвищенням активності ендотеліальної синтази оксиду азоту та зменшенням депонування NO.

Визначено інформативні прогностичні маркери кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ до яких відноситься апелін, судинний ендотеліальний фактор росту, онкостатин М, S-нітрозотіол, ТЗСЛШ, відношення ТГ до ХС ЛПВЩ, ІМТ, індекс ІР НОМА, тривалість ГХ, з урахуванням яких розроблена математична модель прогресування кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ.

На підставі визначення основних детермінант розвитку коморбідної патології, розроблено шкалу для оцінки ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ.

Наукова новизна роботи підтверджена 2 державними патентами України на корисну модель.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонований спосіб прогнозування розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ на підставі визначення апеліну сприяє оптимізації діагностики кардіометаболічного ризику та дозволяє виявити когорту осіб для проведення профілактичних засобів з модифікацією стилю життя.

Продемонстроване прогностичне значення дослідження стану вазоактивного пулу оксиду азоту, біологічний дисбаланс якого негативно впливає на вуглеводний та ліпідний профілі, процеси формування порушень структури та функції міокарду у хворих на гіпертонічну хворобу різних глюко-метаболічних категорій, що може використовуватись для прогнозування перебігу патології та у якості критерію ефективності проведеної терапії.

У осіб з асоціацією ГХ та ЦД 2-го типу з супутнім ожирінням визначення фактору ангіогенезу сприяє підвищенню рівня діагностики серцево-судинного ремоделювання.

Розроблений спосіб діагностики кардіальних ускладнень у хворих з гіпертрофією ЛШ при поєднаному перебігу ГХ та ЦД 2-го типу за рівнем онкостатину М, сприяє підвищенню ефективності лікування, запобігатиме розвитку дисфункції міокарду ЛШ та прогресуванню СН.

Урахування встановлених плейотропних ефектів метформіну у хворих з поєднанням ГХ та ЦД 2-го типу при розробці терапевтичних схем для хворих з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу дозволяє запобігти поліпрагмазії.

Використання розробленої математичної моделі прогнозування розвитку предіабету / ЦД 2-го типу на підставі визначення найбільш вагомих прогностичних маркерів дисглікемії, імунозапалення, ендотеліальної дисфункції, ангіогенезу, антропометрії сприяє поліпшенню діагностики кардіометаболічного ризику у хворих на ГХ.

Застосування математичної моделі прогнозування ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ до та через 12 тижнів лікування дозволяє диференційовано обирати подальшу терапевтичну тактику, що призведе до підвищення ефективності лікування.

Результати дисертаційної роботи впроваджені в практичну роботу лікувальних закладів: комунальний заклад охорони здоров'я «Харківська міська клінічна лікарня №11», Покотилівська дільнична лікарня Харківського району, Районне територіальне медичне об'єднання Дергачівська центральна районна лікарня, комунальне підприємство «Золочівська центральна районна лікарня», «Центральна клінічна лікарня Укрзалізниці» м. Харкова, Київська міська клінічна лікарня №12, комунальне підприємство «Львівська 1-а міська клінічна лікарня імені князя Лева», державний заклад «Вузлова клінічна лікарня станції Вінниця Південно-Західної залізниці», міська клінічна лікарня №1 м. Вінниця, 1-а міська клінічна лікарня м. Полтави та в педагогічну діяльність кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки ХНМУ. Результати впровадження полягали у підвищенні ефективності діагностики кардіометаболічних порушень і плазматичної активності апеліну, фактору ангіогенезу, інтерлейкінів у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем визначено дизайн дослідження, сформульовані задачі дисертаційної роботи, розроблений план та методологія дослідження. Особисто здійснено клінічний етап дослідження, до якого входив відбір хворих на підставі критеріїв включення, комплексне клінічне обстеження, оформлена первинна медична документація, сформована електронна база даних. Здобувач самостійно проводила статистичнуобробку та науковий аналіз даних результатів дослідження ліпідного і вуглеводного обмінів, вмісту у крові гормонів жирової тканини, прозапальних цитокінів, рівнів показників вазоактивного пулу оксиду азоту, інтерпретувала результати ехокардіографії, оцінювала динаміку показників під впливом проведеного лікування, особисто написала всі розділи дисертаційної роботи. На підставі отриманих даних обґрунтовані висновки і розроблені практичні рекомендації, підготовлені та оформлені матеріали до друку. Здобувач особисто представляла основні положення результатів на наукових конференціях різних рівнів, забезпечила впровадження результатів дисертаційної роботи у практичну роботу закладів охорони здоров'я і навчальний процес.

Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати дисертаційної роботи представлено в матеріалах 4 міжнародної інтердисциплінарної конференції молодих вчених та докторів (ISIC), міжвузівської конференції молодих вчених та студентів «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 25 січня 2011 р.), науково-практичної конференції з міжнародною участю «Цукровий діабет як міждисциплінарна проблема: стандарти діагностики і лікування з позиції доказовості» (Харків, 15 березня 2011р.), 4 міжнародному конгресі з предіабету та метаболічного синдрому (Мадрид, 6-9 квітня 2011 р.), 21^st European Meeting of Hypertension and Cardiovascular Prevention (Мілан, 17-20 червня 2011 р.), 22^nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, 26-30 квітня 2012 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини» (Одеса, 19 - 20 квітня 2012 р.), Московского международного форума кардиологов (Москва 14-15 июня 2012), XIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 26-28 вересня 2012 р.), матеріалах науково-практичної конференції «Мультидисциплінарний підхід - ключ до успішної терапевтичної науки та практики» (Харків, 18 жовтня 2012 р.), Всеукраїнської науко-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання експериментальної, клінічної медицини та фармації» (Луганськ, 25-26 жовтня 2012 р.), Ендокринна патологія у віковому аспекті: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (Харків, 1-2 листопада 2012 р.), материалах Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии диагностики, лечения и реабилитации больных с терапевтическими заболеваниями» (Ташкент (Узбекистан), 22-23 ноября 2012 г.), VI Національного конгресу «Людина та Ліки - Україна. Досвід кращих фахівців України та Ізраїлю» (Київ, 19-21 березня 2013 р.), московского международного форума кардиологов (Москва, 24-28 марта 2013г.), ХІ науково-практичної конференції з міжнародною участю студентів, інтернів, магістрів, аспірантів та молодих вчених «Науковий потенціал молоді - прогрес медицини майбутнього» (Ужгород, 17-19 квітня 2013р.), XVII міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (Тернопіль, 22-24 квітня 2013 р.), науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки «Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики» (Харків, 16 травня 2013 р.), 6th International Scientific Interdisciplinary Conference for medical students and young doctors (Kharkiv, 16-17 May 2013), IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной научно-практической конференцией «Актульные вопросы кардиологии» (Тюмень, Россия, 22-24 мая 2013 г.), XVII міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених (Тернопіль, 22-24 квітня 2013 р.), 23rd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Milan, Italy), 14-17 June 2013), XIV Національного конгресу кардіологів України (Київ, 18-20 вересня 2013 р.), міжнародної науково-практичної конференції «Нове у медицині сучасного світу» (Львів, 15-16 листопада 2013 р.), V Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2013» (Санкт-Петербург (Россия), 4-6 декабря 2013 г.), III Евразийского конгресса кардиологов (Москва, 20-21 февраля 2014 г.), 16 th European Congress of Endocrinology (Wroclaw (Poland), 3-7 May 2014), X ежегодного всероссийского конгресса по артериальной гипертонии (Москва, 19-21 марта 2014 г.), 24 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Athenes, Greece), 14-17 June 2014), науково-практичної конференції, яка присвячена 210-річчю з дня заснування ХНМУ та 75-річчю з дня народження В.М. Хворостінки (Харків, 11 вересня 2014 р.), XV Національного конгресу кардіологів України (Київ 23-25 вересня 2014 р.), науково-практичної конференції «Современные лечебно-диагностические технологии и стандарты при заболеваниях внутренних органов» (Ташкент, Узбекистан), 26-27 октября 2014 г.)), XIX міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених (Тернопіль, 27-29 квітня 2015 р.), науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої дню науки «Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи» (Харків, 15 травня 2015), 25 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Milan, Italy), 12-16 June 2015).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 57 наукових праць, у тому числі 2 монографії, 21 стаття (13 одноосібно), з них 16 - у фахових виданнях України та 5 статей в іноземних журналах, два патенти України на корисну модель, 32 тез вітчизняних науково-практичних конференцій, міжнародних конференцій і симпозіумів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 371 сторінці й складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, розділів, в яких викладено клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналіза і узагальнення отриманих результатів, висновків, рекомендацій. Роботу проілюстровано 12 діаграмами, 9 графіками, 9 рисунками, 80 таблицями. Перелік використаної літератури викладений на 38 сторінках, містить 345 джерел, із яких - 31 кирилицею та 314 - латиницею.

Назва кандидатської дисертації: «Функціональний стан ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію з ожирінням», затверджена ВАК України 21 травня 2008 року, протокол № 2-09/05.

РОЗДIЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні діагностичні підходи до верифікації глюкометаболічних категорій у хворих на серцево-судинні захворювання

Серцево-судинна захворюваність є однією з найважливіших медико-соціальних проблем сьогодення внаслідок її значної та зростаючої розповсюдженості, а також прогресуючого «омолодження» [1]. Незважаючи на зусилля вчених, лікарів та органів управління системою охорони здоров'я, ця група захворювань становить собою провідну причину смертності населення більшості індустріальних і постіндустріальних країн. На світовому рівні, у 2012 р. неінфекційні захворювання стали причиною 68% (38 млн) усіх випадків смерті в порівнні з 60% (31 млн) в 2000 р. В світі, серед неінфекційних хвороб ССЗ спричиняють найбільший відсоток смертей. У 2012 р. у світі від ХСК померло 17,5 млн осіб, що на 2,6 млн більше людей, ніж у 2000 р. Від діабету - 1,5 млн осіб (2,7%) (у 2000 р. 1 млн - 2%) [1,11].

Демографічна ситуація в Україні залишається несприятливою, як у кількісному відношенні (зменшення чисельності населення, надвисока смертність при низькій нарождуваності), так і в якісному (демографічне старіння населення, надто повільне зростання тривалості життя). У 2014 р. у структурі захворюваності населення працездатного віку хвороби системи кровообігу займають 6,7%. Але у структурі поширеності хвороб - 24,1%. Найбільш питому вагу у структурі поширеності хвороб системи кровообігу має гіпертонічна хвороба (усі форми) - 54,8% та ішемічна хвороба серця - 27,3%.

В Україні, за даними Державної служби статистики за 2012 рік, смертність від хвороб системи кровообігу склала 436,4 тисячі осіб, або 65,8% від загальної кількості померлих, та майже в 5 разів перевищила питому вагу другої за значущістю причини скорочення населення - новоутворень. Рівень смертності в Україні у 2013 - 2014 рр. зріс до 14,7 ‰. За причинами смерті у 2014 р. хвороби системи кровообігу склали 67,3% від загалу померлих. Головною проблемою залишається висока смертність населення, особливо чоловічої статі і працездатного віку. Смертність чоловіків від хвороб системи кровообігу у віці 20-54 р. перевищує таку у жінок в 2,8 рази, а у віковій групі 20-34 р. у 3,2 рази. Потенційне підвищення очікуваної тривалості життя при народженні зв гіпотетичного усунення смертності від хвороб системи кровообігу могло би становити 11,3 та 12,7 років для чоловіків та жінок відповідно. [1, 12]

Віково-статеві особливості поширеності і захворюваності хворобами системи кровообігу в тому, що із збільшенням віку вони зростають. Якщо серед всього населення частка поширеності і захворюваності на ХСК у структурі усіх хвороб складає 31,0% і 7,0%, то у пенсійному віці - 50,8% і 18,9% відповідно, у якому значна питома вага ішемічної хвороби серця (39,0% і 30,3%), стенокардії (13,1% і 9,2%) та цереброваскулярної патології (13,8% і 21,4%), особливо при поєднанні з ГХ. Хвороби системи кровообігу зайняли третє місце як у жінок, так і чоловіків за показником захворюваності, проте по поширеності на першому. Не дивлячись на те, що як у жінок, так і у чоловіків хвороби системи кровообігу в структурі займають однакове місце, у абсолютних числах і за показником вони у 1,3 рази вищі серед жіночої статі. [13].

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я, невиконання профілактики і терапії серцево-судинних захворювань може призвести до вартості $ 47 трлн у найближчі 25 років, вартість, яка матиме більшою мірою в країнах з низьким і середнім рівнем доходу, так як вони складають 80% від серцево-судинні смерті. Збільшення числа випадків серцево-судинних захворювань і відносно низький рівень профілактичних і лікувальних послуг в/для країн з низьким середнім рівнем доходу вказує на важливість узгоджених зусиль у галузі охорони здоров'я в цій частині світу, як для глобальної охорони здоров'я і глобальної економіки. [14]

Виникнення, перебіг та прогноз ГХ тісно пов'язані з наявністю таких факторів ризику, як вік пацієнтів, стать, спадковість, маса тіла, аліментарні фактори (вживання кухонної солі, мікро- і макроелементів, кави, алкоголю), паління, психоціальні фактори, соціально-економічний статус, фізична активність та наявністю супутньої патології, серед якої значне місце посідає цукровий діабет 2 типу (ЦД 2-го типу) [15].

В останні роки в рамках концепції серцево-судинного континууму було сформульовано поняття глобального кардіометаболічного ризику (КМР), що об'єднує сукупність усіх факторів ризику кардіоваскулярних захворювань. Глобальний КМР - це абсолютний ризик розвитку ЦД 2-го типу та/або кардіоваскулярних захворювань, що об'єднує як класичні фактори ризику - паління, высокий рівень ХС ЛПНЩ, артеріальну гіпертензію, гіперглікемію, так і інші фактори, які часто асоційовані з абдомінальним (особливо вісцеральним) ожирінням - ІР, низький ХС ЛПВЩ, гіпертригліцерідемія й маркери запалення, гіперкоагуляції [16].

На цей час ЦД, з одного боку, розглядається як еквівалент серцево- судинного захворювання, а з іншого - багато хворих зі встановленими захворюваннями серцево-судинної системи страждають на ЦД або мають ознаки предіабету [17].

За даними ВООЗ, за останні десятиріччя поширеність ЦД у країнах світу зросла в 1,5-2 рази і коливається в середньому від 1,5 до 3-4%, а в розвинутих країнах світу - до 8-10%. Кожні 10-15 років кількість хворих на ЦД подвоюється. Так, в індустріально розвинених країнах поширеність ЦД становить близько 2-4% загальної популяції, а у осіб старше 65 років частота зростає і наближається до 10%. У наслідок поширення ЦД рівень смертності підвищився в 2-3 рази, а тривалість життя зменшилася на 10-30 відсотків. ЦД спричинив 4,6 млн випадків смерті у 2011 році, а витрати на ЦД досягали майже 465 млрд доларів США [18]. За прогнозами експертів Міжнародної федерації діабету і ВООЗ загальна чисельність хворих на ЦД до 2030 року очікується перевищить 552 млн. Більш того, майже половина людей - із недіагностованим ЦД. Більше 300 млн людей перебувають у стані предіабету, що включає гіперглікемію натще (ГН), порушення толерантності до глюкози (ПТГ), гестаційний діабет та еуглікемічну резистентність до інсуліну (ІР). [18, 19].

Проблема ЦД є надзвичайно актуальною і для України,

де захворюваність, як і в інших країнах світу, щорічно зростає

та кількість таких хворих становить понад 1 млн. людей. Поширеність цукрового діабету у населення працездатного віку зростає, зокрема 2014 року цей показник в Україні становив 1730,4 на 100 тисяч населення, а 2009 року - 1370,3 на 100 тисяч, тобто зростання цього показника становить близько 20% [5]. Порушення першої фази секреції інсуліну призводить до постпарндіальної гіперглікемії, а послідуючи зміни другої фази відповіді на інсулін призводять до фіксації ГН. Дисглікемія розвивається задовго дебюту ЦД 2-го типу, однак уже на цій стадії у хворих виявляється ІР, компенсаторна гіперінсулінемія і починають розвиватися макросудинні ускладнення [20]. Серед загальної популяції жінки мають більш низький ризик серцево-судинних захворювань, ніж чоловіки, але жінки з ЦД мають вищий відносний ризик серцево-судинних захворювань, ніж чоловіки з ЦД. Причина цього до теперішнього часу не з'ясована [21, 22].

Дані про поширеність предіабету досить обмежені. Передбачається, що до 2030 року кількість людей з предіабетом складе 472 млн [23]. Відповідно до даних метааналізу та проспективних досліджень в більшості східних країн реєструється від 4,35 до 6,35% осіб з ізольованою порушеною толерантністю до глюкози [24]. У дослідженні DPP (Diabetes Prevention Program) перехід порушення толерантності до глюкози в ЦД 2-го типу спостерігався приблизно в 10% випадків щорічно [25]. Проте у третини осіб предіабет не прогресує, більш того, в 30% випадків показники глюкози можуть нормалізуватися [26]. Прогностична значущість предіабету досить неоднорідна. Дані ВООЗ і ADA свідчать про те, що у 27% осіб з нормальними показниками глюкози натще може розвинутися предіабет і у 8% - ЦД, а при наявності попередньої дисглікемії у 50% осіб з'являються клінічні ознаки ЦД, причому тривалість періоду трансформації коливається від 3 до 10 років [27].

Виявлення предіабету надзвичайно важливе, оскільки саме на цій стадії виникає накопичення факторів ризику, які сприяють запуску патофизиологічного каскаду атеросклерозу коронарних, церебральних і периферичних судин, що суттєво збільшує захворюваність і смертність у всьому світі [27].

Первинний скринінг виявлення 10-річного ризику розвитку ЦД рекомендовано проводити з використанням шкали FINDRISС (FINnish Diabetes Risk Score) у поєднанні із проведенням діагностичного ПТТГ у хворих із підвищенним ризиком за даною шкалою. До шкали увійшли такі показники, як вік, ІМТ, об'єм таліі, фізична активність, звички у харчуванні, наявність АГ, гіперглікемії, ЦД у сімейному в анамнезі. Відповідно до Методичних рекомендацій Робочої групи Асоціації кардіологів України та Асоціації ендокринологів України з метаболічного синдрому, діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань як серед населення в цілому, так і серед пацієнтів, схильних до ЦД, слід проводити скринінг ризику розвитку ЦД та обстежувати осіб з високими значеннями результатів перорального глюкозотолерантного тесту або рівнем HbA1c у комбінації з визначенням глюкози крові натще [28].

Кількісні критерії, які використовуються в глюкометаболічній класифікації, були розроблені ще в 1979 році Національної групою діабету США для діагностики ЦД та інших порушень вуглеводного обміну і додатково експертами ВООЗ [29]. В якості нормального показника глікемії натще був запропонований рівень глюкози <100 мг / дл (<6,1 ммоль / л) і рівень глюкози через 2 години після проведення стандартного перорального тесту навантаження 75 г глюкози, <140 мг / дл (<7,8 ммоль / л). У 2003 році, групою експертів АDА критерій глікемії натще був переглянутий і склав ?5,5 ммоль / л. Нормальний показник глікозильованого гемоглобіну становить ?5,7%. Гіперглікемія натще відповідно до критеріїв ВООЗ класифікувалась при рівнях глюкози 110- 125 мг / дл (6,1-6,9 ммоль / л). У 2003 році групою експертів ADA критерії були переглянуті і склали 100- 125 мг / дл (5,6- 6,9 ммоль / л).

Порушена толерантність до глюкози визначається за результатами перорального теста толерантності до глюкози (ПТТГ) (рівень глюкози в межах 140-199 мг / дл (7,8-11,0 ммоль / л). Такі категорії, як гіперглікемія натще і порушена толерантність до глюкози, класифікуються як предіабет. Додатковим критерієм служить показник глікозильованого гемоглобіну від 5,7 до 6,4%.

Перевищення вищевказаних показників глікемії натще і після навантаження глюкозою, а також глікозильованого гемоглобіну в крові людини дає підставу для встановления діагнозу «цукровий діабет».

У класифікації ADA (2010) наголошено на застосуванні додаткового індикатору, який є інтегральним показником плазматичного рівня глюкози - граничний рівень глікозильованого гемоглобіну - HbА1c, вважаючи рівень НbA1c 6,5% - показником ЦД, а в межах 5,7-6,4% - предіабету [30]. У 2011 році за рекомендацією ВООЗ показник НbA1c включено до діагностичних критеріїв ЦД. За даними популяційних досліджень особи, у яких рівень HbA1c становить 6-6,5%, мали в 10 разів вищий ризик розвитку ЦД порівняно з групою осіб, у яких вміст HbA1c у крові становив <6%. Серед осіб з показниками HbA1c до 5,5-6,0% протягом 5 років кумулятивні частки розвитку ЦД досягли рівня 12-25%, що перевищувало дані групи контролю у 3-8 разів [31]. Велике проспективное дослідження Desir виявило, що специфічність HbA1_C 5,7% становить 88% і чутливість - 66% в ідентифікації 6-річного ризику розвитку цукрового діабету. В дослідженні DETECT-2 проаналізовано дані 44000 людей, які приймалі дослідження у 9 субдослідженнях у п'яти державах. Показано, що HbA1c >6,5% (48 ммоль/л) та рівень глюкози плазми >6,5 ммоль/л (117 мг/дл) разом мають більшу перевагу по виявленню захворювання, ніж окремо [32].

В Україні, відповідно до вимог Протоколу «Цукровий діабет 2012» та рекомендацій Робочої групи Асоціації кардіологів України та Асоціації ендокринологів України з метаболічного синдрому, діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань [5, 33] як серед населення в цілому, так і серед пацієнтів, схильних до ЦД, слід проводити скринінг ризику розвитку ЦД та обстежувати осіб з високими значеннями результатів перорального глюкозотолерантного тесту або рівнем HbA1c у комбінації з визначенням глюкози крові натщесерце у табл.1 наведені нормативні значення результатів діагностичних тестів та іхня інтерпретація.

Таблиця 1.1

Результати досідження вуглеводного профілю та їх інтерпретація

Тест	Результат	Діагноз
Рівень глюкози в плазмі венозної крові натще	>4,0 - <6,1 ммоль/л	Норма
	?6,1 ммоль/л - < 7 ммоль/л	Порушення глікемії натще, (предіабет)
	?7 ммоль/л	ЦД, який потребує підтвердження повторним тестом в інший день
Випадковий рівень глюкози капілярної крові	? 5,6 ммоль / л - <11,1 ммоль / л	Для встановлення діагнозу зробити тест на визначення рівня глюкози в плазмі венозної крові натщесерце
	?11,1 ммоль / л + пацієнт має класичні симптоми гіперглікемії	ЦД, який потребує підтвердження повторним тестом в інший день
Пероральний глюкозо-толерантний тест (через 2 години після прийому 75 г глюкози) (як бажаного тесту)	<7,8 ммоль/л ?7,8 ммоль/л - <11.1 ммоль/л ?11,1 ммоль/л	Норма Порушення толерантності до глюкози (предіабет) ЦД, який потребує підтвердження повторним тестом в інший день
Глікозильований гемоглобін HbA1c, (як бажаного тесту)	?6,5%	ЦД, який потребує підтвердження повторно

Недіагностований ЦД 2-го типу й інші форми дисглікемії є факторами високого ССР, та у клінічних дослідженнях отримані підтвердження несприятливого впливу граничних рівнів глюкози на серцево-судинну захворюваність і смертність. Ще в Фрамінгемского епідеміологічному дослідженні вказувалося на те, що у осіб обох статей з порушеною толерантністю до глюкози та артеріальної гипертензією значно частіше розвиваються серцево-судинні події в порівнянні з особами з артеріальною гіпертензією та нормоглікемією [34].

Найбільш вагомі дані отримані у досілдженні DECODE, що включали аналіз даних когортних єеропейських досліджень із застосуванням ПГТТ та продемонстрували недоооцінку ССР на 11%. Відповідно до даних літератури відносний ризик серцево-судинних захворювань у осіб з гіперглікемією натще коливається від 0,65 до 2,50; сумарний ризик становить 1,20. За даними досліджень, індивідуальний відносний ризик в осіб з порушеною толерантністю до глюкози коливався від 0,83 до 1,34, при одночасному порушенні - сумарний ризик становив 1,10. Підвищена смертність була виявлена у осіб з ЦД та ПТГ, що встановлено за визначенням постпрандіальної глікемії, але не у осіб з ГН. Високий рівень постпрандіальної глікемії корелював із усіма формами СС смерті після корекції даних за іншими ключовими ФР, в той час як лише ГН не впливала на прогноз, якщо не враховувався оівень постпрандіальної глікемії. Найбільш висока смерність встановлена у осіб із ПТГ із нормальною гліекмією натще [35-37].

Встановлено, що ступінь кальцифікації коронарних артерій в осіб з предіабетом в 6,7 рази вище, ніж у здорових [38]. Результати Mexico City Diabetes Study продемонстрували, що товщина комплексу інтима-медіа загальної та внутрішньої сонної артерії була значно більшою в осіб з предіабетом, ніж в осіб з нормальними показниками глюкози [39]

У огляді даних 760925 учасників з 15 проспективних когортних досліджень встановлено зв'язок глюкометаболіческіх порушень з інсультами. Дані результати підтверджують положення про те, що постпрандіальні показники глюкози є більш суворими предикторами макросудинних ускладнень, ніж рівень глюкози натщесерце. Ризик інсульту прогресивно наростає від гіперглікемії натщесерце, порушеною толерантності до глюкози до клінічної маніфестаціі цукрового діабету. Патогенетічну роль при цьому відіграє не тільки тривала гіперглікемія, але й інсулінорезістентність, яка є патофізіологічним супутником цукрового діабету 2 типу та предіабету [40]. Дослідження Honolulu Heart Study, показало, що постпрандіальна гіперглікемія ассоціюється зі збільшенням частоти раптової коронарної смерті. Предіабет суттєво впливає на перебіг інфаркту міокарда, погіршує клінічну картину і виживання хворих, що було показано в дослідженні GAMI (Glucose Tolerance in Patients with Myocardial Infaction) за участю пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарду [41].

Беручи до уваги, що предіабет викликає підвищення серцево-судинного ризику на 20%, необхідно враховувати, що цей ефект зумовлений не тільки прямим впливом гіперглікемії.

Проблема полягає в тому, що в осіб з предіабетом та ЦД 2-го типу, як правило, існують інші коморбідні стани, такі як ожиріння, дисліпідемія, гіпертензія, тобто компоненти метаболічного синдрому, що у даний час наявні принаймні, в однієї чверті дорослого населення [42]. Внесок кожного з цих компонентів досить складно оцінити окремо. Важливо, що для осіб з предіабетом характерні атерогенні процеси, такі як імунне запалення, протромботичний стан, ендотеліальна дисфункція, аналогічні таким при ЦД 2-го типу, що служить прогностичним маркером ризику макросудинних ускладнень. Тож заходи, що направлені на боротьбу із серцево-судинною патологією, пошуком біомаркерів підвищенного КМР слід вважати реальним шляхом для зниження загальної смертності, в тому числі серед населення працездатного віку, і подовження очікуваної тривалості життя пацієнтів.

1.2 Дисфункція адипокінів як центральна ланка патогенезу глюкометаболічних порушень: фокус на апелін.

Відомі фактори високого кардіоваскулярно ризику, такі як дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, експресія прозапальних маркерів, коагулопатія з одного боку, а також ожиріння й ІР як маркери порушення метаболізму глюкози з іншого боку, асоційовані з розвитком предіабету та ЦД 2-го типу, та є провідними кластерами формування кардіоваскулярних ускладнень у даної категорії хворих задовго до клінічного прояву та встановлення діагнозу цукрового діабету 2 типу. Синергістичний ефект асоціації факторів ризику призводить до підвищення кардіоваскулярних ускладнень та коронарної смерті у 2-4 рази [43, 44].