Улучшение эффективности лечения новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

УЛУЧШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ПОСТГИПОКСИЧЕСКИМИ ПОЛИОРГАННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

Галянт Оксана Игоревна

14.01.08 - педиатрия

Хабаровск - 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный Государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России (ректор - д.м.н., профессор В.П. Молочный).

Научный руководитель:

Сенькевич Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Таранушенко Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, заслуженный врач РФ

Макарова Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней и дерматовенерологии Краевого бюджетного учреждения здравоохранения дополнительного последипломного образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края.

Ведущая организация: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования медицинский институт Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Амосова, г. Якутск

Защита состоится « »_______ 2014 г в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения России по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева - Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Сенькевич О.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Несмотря на успехи современной неонатологии перинатальная гипоксия, включающая асфиксию плода и новорожденного, вносят весомый вклад в структуру заболеваемости и младенческой смертности (Шабалов Н.П., 2009; Володин Н.Н. и др., 2010; Таранушенко Т.Е. и др., 2011; Пальчик А.Б., 2012). Не устраненные вовремя причины, вызывающие асфиксию новорожденных, провоцируют поражение нескольких органов и систем с развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН).

По данным многочисленных исследований (Соколовская М.А., 2008; Шабалов Н.П., 2009; Александрович Ю.С., 2011) полиорганные постгипоксические нарушения встречаются у новорожденных, родившихся с низкой оценкой по Апгар, в 32-98% случаев, при этом как прогноз, так и исход определяются не только тяжестью перенесенной гипоксии, но своевременностью и адекватностью проведения интенсивной терапии (Гарина С.В. и др., 2009; Колесниченко А.П., 2010; Garcia-Alix A. et al., 2009; Distefano G. et al., 2010).

Гипоксия оказывает стрессорное воздействие на организм, при этом стресс активирует процессы перекисного окисления липидов, что обуславливает снижение антиокислительного потенциала и значительную окислительную деструкцию внутренних органов. (Кленова Н.А., 2006; Кушнерик Л.А., 2012; Khinev S. et al., 2007). Нарушение баланса между процессами ПОЛ и антиоксидантной активности и приводит к проградиентному течению синдрома ПОН (Зильбер А.П., 2006; Евсеева М.А. и др., 2008; Грицук С.Ф. и др., 2009; Ледяйкина Л.В. и др., 2012; Leung P. S. et al., 2009).

Совершенствование профилактики и лечения неотложных состояний в периоде новорожденности, стремление избежать полипрогмазии требует внедрения новых методов лечения. Одним из направлений этого поиска стало применение методов эфферентной терапии, в том числе и озонотерапии. Многолетний отечественный опыт применения медицинского озона доказал безопасность метода для матери и плода (Абубакирова А.М. и др., 2002; Ленюшкина А.А., 2004; Грищенко В.И. и др. 2005; Путинский Э.М., 2009; Кеосова Е.Н., 2011; Клементе А.М., 2012), однако возможности его применения и эффективность у новорожденных в постгипоксическом состоянии малоизученны, что определяет актуальность данной темы научной работы.

Цель исследования: улучшение эффективности терапии новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями с помощью озонотерапии.

Задачи исследования:

1. Установить характер и наиболее часто встречающуюся комбинацию полиорганных нарушений у новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями.

2. Дать клинико-лабораторную характеристику полиорганных нарушений у новорожденных с постгипоксическими состояниями в динамике неонатального периода и определить диагностическую и прогностическую значимость маркеров ПОН.

3. Определить лабораторный маркер контроля эффективности терапии ОФР у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

4. Оценить изменения свободнорадикального статуса на фоне терапии ОФР у новорожденных с постгипоксическими нарушениями.

Научная новизна исследования

Впервые определена наиболее чувствительная диагностическая комбинация биохимических критериев полиорганных нарушений у новорожденных с постгипоксическими нарушениями.

С помощью комплексных исследований получены данные, которые позволяют обосновать применение эффективного метода - внутривенного введения озонированного физиологического раствора (ОФР) у доношенных новорожденных с постгипоксическими состояниями.

Дана оценка внутривенному введению ОФР, как методу оптимизации тактики, улучшения прогноза выживаемости и уменьшения тяжести ПОН у доношенных новорожденных с постгипоксическими состояниями.

Научно-практическое значение работы

Научно обоснована целесообразность включения биохимических маркеров (НСЕ, уровень лактата, индекс ЛИИ) в сроки 4, 14, 28 сутки жизни в алгоритм диагностики ПОН при постгипоксических нарушениях у новорожденных, что окажет влияние на выбор оптимальной тактики лечения детей.

Определение сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы на 4 сутки жизни может быть рекомендовано в качестве лабораторного критерия начала терапии ОФР и как метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

Результаты исследования позволяют патогенетически обосновать включение в комплексную программу лечения внутривенное введение ОФР, как эффективного метода лечения полиорганных нарушений у новорожденных при постгипоксических состояниях.

Положения, выносимые на защиту

1. Определение комплекса основных биохимических маркеров ПОН в возрасте 4, 14, 28 суток жизни позволяет динамически изменять тактику ведения и влиять на прогноз у новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

2. Внутривенное введение ОФР в составе комплексной терапии у новорожденных с полиорганными нарушениями повышает эффективность стандартной терапии и уменьшает сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии.

3. Внутривенное введение ОФР не способствует усугублению оксидативного стресса у пациентов с постгипоксическими полиорганными нарушениями, что подтверждается лабораторными методами и отсутствием побочных эффектов на клиническом уровне.

Внедрение результатов в практическую деятельность

Основные положения диссертации применяются в комплексе диагностических и лечебных мероприятий в КГБУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска. Материалы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей - неонатологов, педиатров, врачей общей практики, интернов, клинических ординаторов Дальневосточного на кафедре педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» и кафедре неонатологии КБУЗ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на ежегодном Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012); 2 съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2012); 5 Образовательном конгрессе «Анестезиология, реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы использования инновационных технологий в клинической практике» (Хабаровск, 2013).

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения основных научных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора в разработку темы.

Участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах исследования и включало непосредственное проведение большинства диагностических и всех клинических исследований, сбор и анализ полученных данных, статистическую обработку материалов, написание текста диссертации. Лично автором диссертационного исследования были проведены все процедуры внутривенного введения ОФР и комплексная интенсивная терапия детей, перенесших тяжелую асфиксию.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Объём и методы исследования», 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 126 листах компьютерного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 268 источников, из которых 184 отечественные и 84 иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу настоящей работы положены клинические наблюдения и результаты обследования доношенных новорожденных детей. Исследование проведено на кафедре педиатрии с курсом неонатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (зав. кафедрой - д.м.н., профессор О.А. Сенькевич) Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России (ректор - д.м.н., профессор В.П. Молочный).

Клиническая часть работы выполнена на базе Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» г.Хабаровска (главный врач - д.м.н., заслуженный врач РФ В.С. Ступак).

Специальные исследования проведены в ЦНИЛ ГБОУ ВПО ДВГМУ (зав. ЦНИЛ - д.м.н., проф. Тимошин С.С.) и лаборатории клинической иммунологии (зав. лабораторией Бабий Т.В.) КБУЗ «Перинатальный центр».

Время проведения исследований - 2011- 2013 годы.

Дизайн исследования - контролируемое, проспективное, рандомизированное.

Источником информации являлись «Обменная карта беременной» (форма №113-у), «История родов» (ф-№096-у), «История развития новорожденного», (ф-№097-у), «Медицинская карта стационарного больного» (ф-№003-у).

Оценка состояния здоровья матерей предусматривала анализ акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности, родов на основании данных индивидуального интервьюирования с использованием стандартных учетных форм.

Для решения поставленных задач в работе применен комплекс клинических и лабораторных методов исследования (табл. 1).

Всем детям, включенным в основную и контрольную группы, выполнялось общеклиническое исследование: определение тяжести состояния, антропометрических параметров, измерение ЧСС, АД, SpO2, лабораторные и инструментальные исследования (УЗИ, ЭКГ, НСГ, рентгенография органов грудной и брюшной полости).

Определение температуры тела, SpO2, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и артериального давления осуществлялись неинвазивными методами с помощью мониторов слежения жизненно важных функций организма Space Labs (США), Dash 2000 “GE Medical System”.

У всех исследуемых определяли уровень лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы (кондуктометрический метод, аппарат Nihon Kohden Corporation, Япония). Степень эндотоксикоза устанавливалась на основании лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ, по Я.Я. Кальф-Калифу в модификации Островского В.К., 1983), который косвенно позволяет судить о степени интоксикации организма.

Определение содержания в сыворотке крови креатинина, мочевины, печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) проводилось с использованием автоматического биохимического анализатора «Сапфир-400» фирмы Tokyo Boeki (Япония), уровень лактата венозной крови с использованием анализатора кислотно-щелочного и газового состава крови ABL 800 FLEX фирма Radiometer Medical ApS (Дания).

Всем новорожденным, включенным в исследование, проведено определение уровня НСЕ методом иммуноферментного анализа по стандартному протоколу с использованием набора реагентов для ИФА определения концентрации нейроспецифической енолазы в сыворотке крови «NSE-ИФА-БЕСТ» компания Вектор Бест.

Оценку исследования свободнорадикального статуса осуществляли методом хемилюминесценции (ХМЛ) на люминесцентном спектрометре LS 50B «PERKIN ELMER» по методикам разработанным Ю.А. Владимировым и соавторами (1991), А.В. Арутюнян и соавторами (2000). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых ХМЛ выполняли с помощью встроенной программы «Finlab».

Полученные результаты исследований были подвергнуты обработке по общепринятым методам биомедицинской статистики. Для признаков с нормальным распределением средние величины представлены в виде Mm, для показателей с анормальным распределением - с помощью непараметрического критерия Фишера; различия считались достоверными при р?0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью корреляционного коэффициента Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (Реброва О.Ю., 2006).

Таблица 1

Объем проведенных исследований

№	Виды исследования	Объем
1	Анализ акушерско-гинекологического анамнеза, учетной документации, интервьюирование матерей	95
2	Клиническая характеристика новорожденных с оценкой степени зрелости, анализ учетной документации	95
Лабораторные исследования
	Вид исследования	Ребенок, n	Всего
		1сутки	4 сутки	14 сутки	28 сутки
3	Лейкоциты	90	85	63	65	303
4	ЛИИ	90	85	63	65	303
5	Креатинин	-	87	65	64	216
6	Мочевина	-	87	65	64	216
7	АЛТ	-	86	62	63	211
8	АСТ	-	86	62	63	211
9	Лактат	-	90	65	65	220
10	НСЕ	-	85	65	-	150
11	копрограмма	-	90	65	66	221
12	НСГ	-	90	65	66	221
13	УЗИ сердца	-	84	65	65	214
14	ЭКГ	-	86	62	64	212
15	ПОЛ	-	62	62	-	124
Общее количество исследований	180	1103	829	711	2822
Дополнительное обследование
16	Консультация окулиста	65

Для выполнения поставленных задач было проведено комплексное клиническое наблюдение и обследование 95 доношенных новорожденных, которые были разделены на 2 группы независимым методом и исследования проводились однотипно для всех. Основную группу составили 65 доношенных новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии или перенесших тяжелую внутриутробную гипоксию с реализацией клинических проявлений не позднее 2 часов после рождения. Контрольную группу составили 30 условно здоровых доношенных новорожденных детей, родившихся при физиологическом течении беременности у здоровых молодых матерей.

Отобранные методом сплошной выборки новорожденные дети основной группы были распределены на 2 подгруппы - получавшие стандартную терапию (1 группа, 30 детей) и новорожденные, которым проводилась стандартная терапия в сочетании с курсом озонотерапии (2 группа, 35 детей). Результаты сравнивались с данными, полученными у детей контрольной группы (группа 3).

Терапия, условно обозначенная нами, как «стандартная» (Национальное руководство «Неонатология» под редакцией Володина Н.Н., 2013), проводилась всем новорожденным основной группы и включала респираторную поддержку с контролем газов крови; адекватную инфузионную терапию с коррекцией волемии, электролитов, глюкозы; инотропную и вазопрессорную поддержку; обезболивание; противосудорожную терапию (по показаниям); симптоматическое лечение. У детей второй подгруппы дополнительно к вышеуказанному был проведен курс внутривенного введения ОФР, методика, показания и противопоказания к которой взяты с учетом известных рекомендаций (Ленюшкина А.А., 2004).

Критерии включения в исследование: гестационный возраст более 37 и менее 42 недель; тяжелая асфиксия при рождении (МКБ-10, Национальное руководство «Неонатология» под редакцией Володина Н.Н., 2013; Stark A.N., 2012; Vargo et al., 2013) или проявления церебральной ишемии тяжелой степени с нарушением витальных функций и началом респираторной поддержки в течение первых 2 часов жизни, отсутствие у новорожденных клинических и лабораторных проявлений инфекционного процесса на момент проведения исследования.

Критерии исключения - гестационный возраст менее 37 и более 42 недель, наличие у детей клинических проявлений врожденной/ранней неонатальной инфекции, признаков задержки внутриутробного развития, врожденных пороков развития, ВЖК.

По характеристикам гестационного, постнатального возраста, данным физического развития обследуемые дети основной группы были рандомизированы, что давало возможность для проведения объективных сравнительных исследований.

Все исследования проведены с соблюдением этических норм и принципов проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (Хельсинки, 1964; пересмотр - Шотландия, октябрь 2000).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе работы в исследование методом сплошной выборки были отобраны 65 новорожденных детей (56% мальчиков и 44% девочек), соответствовавших критериям отбора, родившихся на сроке гестации 37 - 42 недели (Ме = 39,5) и госпитализированные в отделение анестезиологии и реанимации новорожденных детей КГБУЗ «Перинатальный центр», г. Хабаровск.

Анализ анамнестических данных матерей, дети которых составили основную группу, показал, что наиболее часто встречаются и имеют набольшее значение в формировании полиорганных нарушений у новорожденных перенесших тяжелую асфиксию/гипоксию осложненный акушерский анамнез (57% случаев), угроза прерывания беременности (38% случаев), гестоз (36%), анемия во время беременности (26%), перенесенные инфекционные заболевания в первой половине беременности (39%). Практически половина (47%) матерей имела хроническую соматическую патологию, из них 23,5% - гинекологические заболевания.

На следующем этапе была проведена оценка характера и тяжести постгипоксических повреждений органов и систем новорожденных основной группы, учитывая динамику развития изменений в течении неонатального периода.

Установлено, что поражение центральной нервной системы в 67% случаев (44 ребенка) сочеталось с гипоксическим повреждением почек, в 43% (28 новорожденных) - с постгипоксической кардиопатией. Гепатопатии и поражение желудочно-кишечного тракта в сочетании с поражением ЦНС соответственно имели 47% (31 ребенок) и 20% (13 детей) новорожденных. Поражение 3 и более систем было диагностировано у 36 обследуемых (56%).

При исходной оценке неврологического статуса, было выяснено, что в клинической картине преобладал синдром вегето-висцеральных нарушений, который диагностирован у 59% (38 детей) детей, второе ранговое место занимал синдром угнетения, который встречался в 37% (24 ребенка) случаях, почти также часто обнаруживался синдром гипервозбудимости, диагностированный у 35% (35 детей) детей основной группы, реже отмечался синдром двигательных нарушений (21%, 17 детей) и судорожный синдром 8% (5 детей). Часто (75%, 49 детей) встречалось сочетание нескольких неврологических синдромов.

Тяжесть клинических проявлений определялась тем, что у большинства детей (63%, 41 ребенок) в возрасте до 2 часов жизни диагностировался отек головного мозга и показатель индекса резистентности сосудов головного мозга (Ri) в среднем составлял 0,6±0,03. По данным доплерографии, нарушение артериального мозгового кровотока сохранялось к 4 суткам жизни и наблюдалось с одинаковой частотой в виде вазопаралича, вазодилятации (по 20% детей) и вазопареза (17%). Выявленные изменения нейросонограммы сохранялись до конца неонатального периода у 57% детей основной группы (37 детей), при этом в 56% случаев диагностирован ишемический тип кровотока, у 31,5% детей - синдром внутричерепной гипертензии, в 12,5% случаев - повышение эхогенности паренхимы мозга.

Отмечались изменения в биохимических показателях, характеризующих функцию различных органов и систем. Так, биохимический маркер деструкции клеток ЦНС и проницаемости гематоэнцефалического барьера - НСЕ - к 4 суткам был повышен в 94% случаев при сравнении с нормой, в среднем составляя 30,99±4,1нг/л (p?0,001).

Отмечалось преобладание острого повреждения почек с сохранением диуреза (80% новорожденных), реже встречалась олигоанурическая форма (20% детей). Переход из олигоанурической стадии в полиурическую отмечался на 6-8 сутки жизни.

При инструментальном обследовании детей основной группы органических признаков поражения почечной паренхимы не выявлялось. Изменения по доплерграфии сосудов почек характеризовались как ишемический кровоток у всех новорожденных, имеющих повышение показателей креатинина и мочевины, что свидетельствует о преренальном форме острого почечного поражении.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови выше в 1,47 раз при сравнении с нормой (129,8±5,3 мкмоль/л, p?0,001) к 4 суткам жизни диагностировалось в 74% случаев (48 новорожденных), при этом у каждого четвертого новорожденного показатель сохранялся повышенным на 5,3% к 7 суткам жизни. Высокий уровень мочевины крови к 4 суткам жизни наблюдался у 35% детей (22 новорожденных) основной группы и составил 13,87±1,33ммоль/л (p?0,01) что в 1,95 раз выше показателей нормы. Нормализация мочевины у большинства детей происходила к 7 суткам жизни, сохраняясь на высоком уровне (в 1,24 раза) в 9,6% случаев.

При УЗ-исследовании печени диагностировано диффузное повышение паренхимы печени без увеличения ее размеров, с нормализацией УЗ параметров к 14 суткам жизни. Повышение АЛТ в 1,45 раз выявлялось у 18,5% детей к 4 суткам жизни, а у 14,8% из них - более чем в 4 раза. Уровень АСТ был повышен у 34,5% новорожденных в 1,55 раз. Необходимо отметить, что в 20% случаев повышение уровня трансаминаз отмечалось к 14 суткам, а в 30% случаев сохранялось высоким к концу периода новорожденности, что свидетельствует о снижении регенерационной способности клеток печени в условиях гипоксии и низкой устойчивости к повреждающим факторам.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы проявлялось длительном нарушением ритма в виде брадикардии и гиподинамическим типом кровообращения, требующего вазопрессорной поддержки. Изменения на ЭКГ, регистрировались к 4 суткам в виде синусовой брадикардии, нарушений внутрижелудочковой проводимости, неполной блокадой правой ножки пучка Гиса, а также разнонаправленных изменений конечной части желудочкового комплекса ST-T. У каждого второго ребенка, изменения ритма сохранялись к 14 суткам жизни, а у 13% новорожденных к концу периода новорожденности. Характер выявленных изменений коррелирует с литературными данными (Прахов А.В., 2008).

Обращало на себя внимание значительное число новорожденных с постгипоксическим поражением желудочно-кишечного тракта (20%), проявляющимся энтероколитом до 2а степени тяжести, в виде вздутия живота, болевого синдрома, патологического изменения копрограммы, наличия застойного содержимого в желудке, интолерантности энтерального питания. К концу неонатального периода у 94% новорожденных сохранялись изменения в копрограмме, расцененные как нарушение усвоения жиров с преобладанием жирных кислот (42%), мылов (61%) и ферментативной недостаточности (9,6%), что может быть следствием снижения всасывающей способности кишечника в условиях ПОН.

Метаболические нарушения определялись у всех исследуемых детей. Маркер тканевой гипоксии и нарушения метаболизма - лактат венозной крови - к четвертым суткам жизни был повышен у всех детей, и в среднем составлял 3,21±0,06 ммоль/л.

При индивидуальном рассмотрении было выявлено, что к четвертым суткам жизни каждый четвертый ребенок (23%) имел повышение лактата крови в 2,6 раз (4,41±0,11ммоль/л), в 42% средний уровень лактата в венозной крови составил 3,37±0,06 ммоль/л (выше верхней границы нормы в 2 раза), у каждого третьего новорожденного (35%) лактат крови повышался в 1,33 раза (2,34±0,11 ммоль/л). К 14 суткам жизни повышение лактата венозной крови сохранялось у каждого второго ребенка (55%), причем повышение в 1,5 раза сохранялось у 30% новорожденных.

В ответ на реперфузионные изменения в тканях в постгипоксическом периоде отмечается активация лейкоцитарного звена гемограммы. В нашем исследовании повышение уровня лейкоцитов наблюдалось более чем у трети пациентов в первые сутки (36,5%) и составило 29,79±2,53*109/л. К 28 суткам жизни нормализация числа лейкоцитов наблюдалась в 85% случаев.

Изменение лейкоцитарной формулы оценивалось по изменению лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). К четвертым суткам количество пациентов с уровнем ЛИИ, превышающим норму, составляло 76% (4,26±0,41). Нормализация лейкоцитарной формулы к 4 недели жизни происходила у 61% новорожденных.

При проспективном наблюдении установлено, что 64 ребенка были переведены из реанимационного отделения для новорожденных в отделение патологии новорожденных в разные сроки (Ме = 16 дней). Треть пациентов (23 ребенка), вошедших в исследование, продолжили лечение в неврологическом отделении для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) в возрасте старше 1 месяца жизни, остальные были выписаны домой. У 1 ребенка развился аппалический синдром на фоне лейкомаляции и он погиб в возрасте 2 месяцев жизни.

На следующем этапе исследования проводился сравнительный анализ динамики клинико-лабораторных изменений у новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями зависимости от выбранной схемы терапии.

Выбор тактики (стандартная терапия или стандартная терапия в сочетании с внутривенным введением ОФР) определялся методом случайных чисел, подгруппы были сопоставимы по основным анализируемым показателям, в том числе и по степени тяжести церебральной ишемии, частоте встречаемости полиорганных поражений, что давало возможность для проведения объективных сравнительных исследований.

Курс озонотерапии назначался детям не ранее 4 суток жизни, после стабилизации гемодинамики (отмена вазопрессорных доз дофамина более 5 мкг/кг/мин) и состоял из 5 внутривенных инфузий, проводимых через день, в объеме 5 мл/кг, с концентрацией озона в физиологическом растворе 800 мкг/л. Время инфузии - 20 минут, процедура проводилось через центральный венозный доступ.

При проведении сравнительного анализа состояния детей обеих подгрупп отличий в показателях гемодинамики, уровней сатурации и других жизненно-важных функций организма нами отмечено не было, что может свидетельствовать о положительной переносимости пациентами введения озонированного физиологического раствора.

Оценка результатов данных НСГ и допплерографии сосудов головного мозга свидетельствует о том, что нормализация ЭХО-картины НСГ происходила к 14 дням жизни в 2 раза чаще, если стандартная терапия сочеталась с курсом озонотерапии (44% и 22,5% соответственно). Кроме того, в подгруппе 2 развитие синдрома внутричерепной гипертензии, как исхода перенесенной гипоксии головного мозга в восстановительном периоде (к 28 дню жизни) наблюдалось в 4 раза реже.

Показатели индекса резистивности, измеренного в передней мозговой артерии, у детей, получивших курс озонотерапии, нормализовались ко второй неделе жизни и в среднем составили 0,73±0,02, тогда как в группе детей со стандартной терапией показатель был несколько ниже 0,68±0,01 (р<0,01). К концу неонатального периода (28 дней жизни) Ri составил 0,73±0,01 в первой группе и 0,76±0,01 во второй группе (р<0,05).

Нормализация показателя НСЕ у 76% новорожденных группы 2 происходила к окончанию курса внутривенной озонотерапии, в подгруппе детей, получавших стандартную терапию, к 14 суткам жизни уровень НСЕ достигал нормы только в 28 % случаев.

Таблица 2

Изменение NSE у новорожденных (М±m) нг/л

сутки жизни	4	14
Группа 1, n=30	32,65±7,65	16,87±2,48*
Группа 2, n=35	29,10±4,36	7,81±1,07*

Примечание: * - достоверные различия между группами в возрасте 14 суток (р < 0,01)

Полученные нами результаты свидетельствуют о положительном влиянии внутривенного введения ОФР на изменение тонуса церебральных сосудов, снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера новорожденных, с постгипоксическими нарушениями, что согласуется с данными литературы (Зубарева Е.А. и др., 1999; Дворяковский И.В, Дворяковская Г.М., 2012) и может являться благоприятным прогностическим признаком.

С целью коррекции нарушений сократительной функции сердца 80% новорожденным, входящим в исследование применялась инотропная поддержка препаратом Добутамин, причем препарат назначался до начала проведения курса озонотерапии во 2 группе. Средняя продолжительность применения препарата Добутамин в группе 1 составила 6,08±0,61 суток, в группе 2 - 4,08±0,61 суток (р < 0,05). Инотропнаяя поддержка более 10 суток в группе детей, получивших стандартную терапию в сочетании с курсом озонотерапии понадобилась 11,8 % новорожденных, тогда как в группе, получавшей только стандартную терапию - каждому третьему ребенку (35,7%).

К 14 суткам жизни изменения на ЭКГ в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполной блокады правой ножки пучка Гиса, изменения вольтажа комплекса QRS, изменения комплекса ST-T в 1,5 раза реже сохранялись у детей, получавших курс парентеральной озонотерапии, чем у детей, получавших только стандартную терапию. К концу периода новорожденности все дети второй группы имели нормальную ЭКГ, а у новорожденных первой подгруппы патологические изменения сохранялись в 13% случаев, что, возможно, объясняется нивелированием отрицательных эффектов гипоксии на сердечную мышцу под воздействием парентерального введения озона.

Повышение АЛТ к 4 суткам жизни с одинаковой частотой отмечалось у детей обеих групп (по 30%), при этом во второй группе к 14 суткам жизни уровень АЛТ нормализовался у 98% новорожденных и в дальнейшем в этой группе повышение АЛТ не отмечалось. В группе 1, получавшей только стандартную терапию, число детей с повышенным уровнем АЛТ (63,77±3,58 ЕД/л) к 14 суткам возрастало до 57% случаев с сохранением повышенного АЛТ у половины детей данной группы к концу неонатального периода.

Повышение АСТ к 4 суткам отмечалось более чем у половины новорожденных в подгруппе 1 и подгруппе 2 (57% и 58% соответственно). К 14 суткам уровень АСТ также достигал нормы 77% случаев в группе 2, а в подгруппе 1 сохранялся высоким в 57% случаев. К концу периода новорожденности уровень показателя АСТ приходил в норму у всех новорожденных группы 2, и превышал норму на 20% в группе 1

Развитие клинико-лабораторных показателей энтероколита у детей группы 2 встречалось на 20% реже, однако ферментативная недостаточность сохранялась до 3 недели жизни в обеих группах.

Повышение в крови уровня маркера тканевой гипоксии - лактата - сохранялось в группе 1 к 14 суткам практически у всех детей (93%), причем у каждого третьего ребенка (28%), повышение было в 1,5 раза. Нормализация показателя в этой группе наступала лишь к концу 3 недели жизни. У детей 2 группы к 14 суткам в 76% случаев лактат крови был нормальным, незначительное повышение сохранялось в 24% случаев и приходило к норме к 28 суткам жизни у всех детей, получавших ОФР внуривенно в составе комплексной терапии.

Таблица 3

Уровень лактата венозной крови у новорожденных (М±m), ммоль/л

Возраст	4 сутки жизни	14 сутки жизни
Группа 1, n=30	3,06±0,22*	2,28±0,07**
Группа 2, n=35	3,35±0,22?	1,68±0,12**
Контрольная группа, n=30	1,09±0,04*?

Примечание: * - достоверные различия между группой 1 и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001)

?- достоверные различия между группой 2 и контрольной группой в возрасте 4 суток (р < 0,001)

** - достоверные различия между группами 1 и 2 в возрасте 14 суток (р < 0,001)

Изменение уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы происходило с более быстрой положительной динамикой у детей, получивших курс парентеральной озонотерапии. К началу 2 недели жизни количество детей с повышенным уровнем лейкоцитов во 2 группе уменьшилось до 47%, тогда как в группе 1 оставалось на уровне 67%.

Таблица 4

Изменение ЛИИ у новорожденных основной группы в динамике постнатальной жизни (М±m)

Возраст	1 сутки	4 сутки	14 сутки	28 сутки
Группа 1, n=30	2,08±0,16	2,15±0,12	1,02±0,08*	0,43±0,03¦
Группа 2, n=35	3,35±0,19	2,37±0,16	0,64±0,04*	0,34±0,02¦

Примечания * - достоверные различия между группами 1 и 2 в возрасте 14 суток (р < 0,001).

¦ - достоверные различия между группами 1 и 2 в возрасте 28 суток (р < 0,05).

На 2 неделе жизни нормализация уровня лейкоцитов в группе 1 наблюдалась у 65% новорожденных, а в группе 2 у 75% детей. К концу неонатального периода лейкоцитоз сохранялся в группе 1 у каждого четвертого ребенка (25%), а в группе 2 только у 12% новорожденных. К концу первой недели жизни количество детей с повышенным уровнем ЛИИ в первой группе выросло до 85%, а в группе 2 уменьшилось до 47% при исходно одинаковых на 2 сутки жизни параметрах. К концу неонатального периода в первой группе нормальные показатели лейкоцитарной формулы имели 58% пациентов, а в группе 2 - 65% детей. Реализация микробно-воспалительных заболеваний у новорожденных 2 группы происходила к 2 неделе жизни у 2 детей (пневмония), в группе 1 - у 3 новорожденных (пневмония - 2 ребенка, менингит - 1 ребенок).

При анализе направленности корреляции между уровнями НСЕ, лактата и показателями нарушения функции почек (креатинин, мочевина), Ri обнаружены достоверные связи средней силы. Так, динамические показатели функции мочевыделительной системы имели положительную статистически значимую корреляционную связь средней силы (r = 0,42) между уровнем лактата и мочевины, лактата и креатинина на 14 сутки жизни в подгруппе новорожденных, получивших курс озонотерапии. В группе, где дети получали только стандартную терапию, данные показатели не коррелировали, что может свидетельствовать о клиническом эффекте внутривенной озонотерапии.

Установлена обратная зависимость Ri от высоких значений лактата, как тканевого маркера гипоксии - при понижении лактата параметры кровотока улучшаются. Данная зависимость отмечается на фоне озонотерапии к 14 и 28 дням, в группе 1 такой зависимости не обнаруживается.

При оценке свободнорадикального статуса новорожденных обеих групп было выявлено, что снижение интенсивности процессинга свободных радикалов (Ssp) в группе 1 происходило в 1,1 раз, а в группе 2 в 1,5 раза, скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы (Sind-1) и содержание гидроперекисей липидов (h) снижались в группе 2 соответственно в 1,7 и 1,4 раза. В группе 1 показатель h оставался практически неизмененным, а Sind-1 уменьшалось только в 1,2 раз, что свидетельствует о сохраняющейся высокой активности ПОЛ у детей, не получивших озонотерапии в схеме стандартной терапии.

Повышение активности антиоксидантной системы также было более выражено в группе 2. Так, перекисная резистентность клеток повышалась в 1,65 раз, активность антиоксидантной антирадикальной системы защиты (Sind-2) в 1,4 раз во второй группе, в группе 1 показатели увеличивались соответственно в 1,2 и 1,1 раз.

Таким образом, установлено, что применение озона у новорожденных с постгипоксическими нарушениями не вызывает усиление оксидативного стресса, а напротив, способствует нормализации работы системы антиоксидантной защиты.

При катамнестическом наблюдении в возрасте 2 месяцев жизни установлено, что 84% новорожденных группы 2 были выписаны из отделения патологии новорожденных на амбулаторный этап наблюдения (Me = 34 дня жизни), остальные - переведены в неврологическое отделение для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) и были выписаны домой к концу второго месяца жизни.

Все пациенты первой группы продолжили лечение в неврологическом отделении для детей раннего возраста (третий этап выхаживания) и были выписаны на педиатрический участок в возрасте 2 месяцев жизни. У 1 ребенка развился аппалический синдром на фоне лейкомаляции и он погиб в возрасте 2 месяцев жизни.

Полученные результаты позволили сделать выводы и разработать ряд практических рекомендаций.

ВЫВОДЫ

1. Показана высокая выявляемость системных и органных нарушений постгипоксического генеза у новорожденных детей, установлена наиболее частая комбинация этих поражений в виде сочетанной патологии ЦНС и транзиторной почечной дисфункции.

2. Комплексный подход с проведением лабораторного и инструментального исследований в сроки 4, 14, 28 сутки жизни позволяет своевременно выявить нарушения функции органов и систем и оптимизировать медикаментозную терапию; при этом наибольшей диагностической значимостью обладают уровень лактата, НСЕ, индекс ЛИИ.

3. Повышение сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы на 4 сутки жизни может быть использовано, как лабораторный маркер для начала терапии ОФР и метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

4. Применение внутривенного введения ОФР в комплексном лечении новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями, приводит к более ранней нормализации клинико-лабораторных показателей, а также улучшает свободнорадикальный статус и не способствует развитию оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При неэффективности стандартной терапии в возрасте до 4 суток жизни является основанием для назначения парентеральной озонотерапии в комплексе лечения детей после перенесенной гипоксии\асфиксии, позволяет снизить сроки госпитализации в реанимационном отделении за счет минимизации полиорганных нарушений.

2. С учетом высокой информативности степени повреждения ЦНС, низкой степени инвазивности, доступности метода целесообразно определение уровня НСЕ в крови детей на 4 сутки жизни в качестве лабораторного критерия начала терапии ОФР и как метод контроля его эффективности у доношенных новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями.

3. В комплексе лечения новорожденных с постгипоксическими полиорганными нарушениями целесообразно включать курс внутривенного введения ОФР по следующее схеме:

· концентрация озона в газовой фазе 800 мкг/л;

· субстрат - озонированный физиологический раствор;

· доза 5 мл/кг в течении 20минут;

· курс 5 инфузий через день.

лечения новорожденный постгипоксический полиорганный

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галянт, О. И. Парентеральное применение озона в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных [Текст] / О. И. Галянт, Е. Е. Дорофеев // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием. - М., 2012. - С. 159.

2. Галянт, О. И. Нейроспецифическая енолаза - критерий повреждения нейронов у новорожденных [Текст] / О. И. Галянт, О. А. Сенькевич, Т. М. Гордеева // Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе: сборник материалов 2-го съезда педиатров Дальнего Востока. - Хабаровск, 2012. - С. 43-45.

3. Галянт, О. И. Состояние здоровья матери и частота постгипоксических состояний новорожденных [Текст] / О. И. Галянт, О. А. Сенькевич // Анестезиология, реанимация в акушерстве и неонатологии: материалы 5 Образовательного конгресса. - М., 2012. - С. 32-34.

4. Нейроспецифическая енолаза - маркер гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных [Текст] / О. А. Сенькевич, О. И. Галянт, Р. Ф. Езерский, Н. Н. Чешева, Т. М. Гордеева // Якутский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 4-8.

5. Полиорганные нарушения у новорожденных детей с гипоксически-ишемическими поражениями мозга [Текст] / О. И. Галянт, О. А. Сенькевич, Л. В. Сацко, Т. Ю. Киршева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013 - № 3. - С. 58-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

НСГ - нейросонограмма

НСЕ - нейроспецифическая енолаза

НЭК - некротический энтероколит

ОФР - озонированный физиологический раствор

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

ХМЛ - хемилюминесценция

Размещено на Allbest.ru