Клинико-иммунологические особенности сочетанных форм хронического гепатита С

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клинико-иммунологические особенности сочетанных форм хронического гепатита С

14.00.05 - Внутренние болезни

Кузнецова Анна Валерьевна

Хабаровск - 2007



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Росздрава РФ, на базе ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края, г.Хабаровск.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Стелла Самуиловна Рудь

Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент Игорь Петрович Кольцов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Анатолий Борисович Островский доктор медицинских наук Ольга Евгеньевна Троценко

Ведущая организация: Владивостокский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «30» мая 2007г. на заседа¬нии диссертационного совета Д.084.11.01. при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «28» апреля 2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор В.А. Добрых



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы: Вирусные гепатиты человека представляют собой глобальную медико-социальную проблему, все еще далекую от своего решения. По последним данным заболевание, вызываемое вирусом гепатита С, стоит на первом месте среди всех инфекций с кровоконтактным путем пе-редачи возбудителя. В Хабаровском крае официальная заболеваемость всеми формами HCV-гепатита составила в 2005 году - 273,8 на 100 тысяч населения, что в 1,7 раза выше, чем в среднем по стране. Выявление маркеров HCV-инфекции с 1999 по 2005 гг. выросло с 4,5 до 15,0%.

Особый отпечаток на клиническую симптоматику накладывают много-численные сопутствующие факторы, как связанные с вирусом (генотип, уро-вень репликации) и его повреждающим действием на печень, так и поведенче-ские - употребление наркотиков или имеющим иную инфекционную природу - ко-инфекция ВИЧ. Изучение влияния перечисленных факторов на клиниче-скую картину и эффективность терапии чрезвычайно актуально, что связано с их широким присутствием среди пациентов с хронической HCV-инфекцией.

До сих пор весьма скромными (в среднем около 40%) и слабо прогнозируемыми остаются результаты лечения в группах «сложных» больных: потребители инъекционных наркотиков, ко-инфицированные ВИЧ, однако терапия гепатитов в последней группе, особенно актуальна в рамках реализации приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты.

Все вышеизложенное является стимулом для дальнейшего изучения клинической картины HCV-инфекции, поиска путей совершенствования терапевтических технологий у пациентов с различными отягощающими факторами инфекционной и неинфекционной природы; доступных критериев проспективного прогнозирования успешности лечения, что, в свою очередь, и послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения пациентов с хро-ническим вирусным гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозави-симостью. фиброз иммунитет противовирусный

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений у пациен-тов с хроническим гепатитом С, включая влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости, генотипа вируса, концентрации возбудителя в плазме крови, уровня серологических маркеров фиброза.

2. Выявить закономерности реагирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с хроническим HCV-гепатитом с сопутствую-щей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

3. Определить возможность использования серологических маркеров фиброза в качестве предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Провести анализ эффективности использования рекомбинантного ин-терферона альфа-2а (Роферона-А) и рибавирина (Копегуса) в комбинирован-ной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

5. Выявить влияние рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина на иммунологические показатели у пациентов с HCV-гепатитом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

Научная новизна и теоретическая ценность работы:

- впервые изучено комплексное влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркомании на клинико-иммунологическую картину хронического гепатита С, протекающего в сочетании с данной патологией;

- впервые выявлено влияние генотипа HCV, концентрации вируса в плазме крови, а также сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости на уровень серологических маркеров фиброза у больных хроническим гепа-титом С;

- впервые продемонстрирована возможность использования исходных показателей концентрации серологических маркеров фиброза и некроза печеночной паренхимы, в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С;

- впервые комплексно оценена эффективность использования рекомби-нантного интерферона альфа-2а и рибавирина в комбинированной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

Практическая значимость работы:

- у пациентов, страдающих хроническим гепатитом С, для более корректной оценки клинической картины заболевания показана необходимость выявления сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркоза-висимости;

- комплексная оценка серологических маркеров фиброза может использоваться как для оценки тяжести поражения печеночной паренхимы, так и для прогнозирования ремиссии на фоне терапии хронического HCV-гепатита;

- схема терапии рекомбинантный интерферон альфа-2а и рибавирин может с равной высокой эффективностью использоваться в лечении пациентов с гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией и нарко-зависимостью;

- использование рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина обеспечивает нормализацию основных параметров клеточного и гуморального иммунитета при хроническом HCV-гепатите в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью;

- сопутствующая ВИЧ-инфекция и наркозависимость являются показаниями для назначения комбинированной терапии хронического гепатита С.

Рекомендации по обследованию и лечению пациентов с хроническим HCV-гепатитом в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью внедре-ны в учреждения практического здравоохранения Хабаровского края. Технология терапии хронической HCV-инфекции используется в работе краевого специализированного гепатологического центра ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗХК. Разработанные формы сбора информации положены в основу действующего на территории края регистра больных с кровоконтактными вирусными гепатитами (приказ МЗХК от 08.02.06г. № 32 «О мерах по организации обеспечения лекарственными средствами и тест-системами для диагностики, профилактики и лечения лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С»).

Апробация материалов работы: Результаты исследований были пред-ставлены и доложены на различных научных форумах международного, российского и регионального уровней.

Международных: 7-ой, 8-ой и 13-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999, 2000, 2004, 2006); III Всероссийском съезде аллергологов и клинических иммунологов (Сочи, 2000).

Российских: I Российской научно-практической конференции по вопро-сам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов (Суздаль, 2001); IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001); VI Всероссийской на-учной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002); IV съезде Российской ассоциации спе-циалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2003); X Российской научно-практической конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006).

Региональных: научно-практических семинарах: «Диагностика и лече-ние ВИЧ-инфекции» (Хабаровск, 1999); «Клинико-иммунологические аспекты хронических вирусных гепатитов» (Хабаровск, 2000); «Вопросы организации психиатрической и наркологической помощи населению края» (Хабаровск, 2001); научно-практических конференциях: «Профилактика ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний» (Хабаровск, 1999); «Проблемы профилактики, лечения и реабилитации наркотических заболеваний в Хабаровском крае» (Хабаровск, 2001); «Хорошая клиническая практика: 15 лет службы профилактики СПИД в Хабаровском крае» (Хабаровск, 2004); «Клинические проблемы ВИЧ- и оппортунистических инфекций, кровоконтактных вирусных гепатитов» (Хабаровск, 2002-2007).

Публикации: Результаты исследований изложены в 28 публикациях, из них 15 журнальных статей, в том числе 4 в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК; оформлено рационализаторское предложение «Определение структуры иммунных комплексов» (2000).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, содержит введение, обзор литературы (1 глава), собственные исследования, отраженные в 4 главах, заключение, общие выводы, рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую практику и учебный процесс. Завершает диссертацию указатель использованной литературы, состоящий из 425 источников, в том числе 212 отечественных и 213 зарубежных. Материалы диссертации проиллюстрированы 2 графиками и 51 таблицей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ВИЧ-инфекция и наркозависимость влияют на клинико-лабораторную картину хронического гепатита С.

2. Серологические маркеры фиброза при комплексном изучении могут быть использованы для характеристики течения и прогнозирования эффективности терапии у больных хроническим HCV-гепатитом.

3. Сопутствующие ВИЧ-инфекция и наркозависимость значимо воздействуют на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим HCV-гепатитом.

4. Рекомбинантный интерферон альфа-2а и рибавирин при комплексном использовании обеспечивают эффективное лечение хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

5. Терапия хронического HCV-гепатита с использованием рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина оказывает существенное положительное влияние на динамику иммунологических показателей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимо-стью.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования: Исходя из цели и задач, было проведено динамическое наблюдение, обследование и лечение 241 больного хроническим гепатитом С (165 мужчин и 76 женщин в возрасте от 24 до 43 лет (в среднем 32?2,6 года), с преобладанием пациентов молодого и среднего возраста (89,63%), находившихся на лечении и диспансерном наблюдении в ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края в период 2000-2005 гг.

Критерием включения в исследование было заболевание хроническим гепатитом С, в том числе у ВИЧ-инфицированных и наркозависимых. Паци-енты с алкогольной зависимостью и диагностированным циррозом печени из исследования исключались.

Обследование пациентов проходило по единому плану, разработанному согласно требованиям приказов МЗМП РФ от 16.08.94г. № 170; МЗРФ от 17.04.1998г. № 125, и утвержденных приказом МЗХК от 08.02.2006г. № 32 учетных форм регистра лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С. Диагноз хронического вирусного гепатита C основывался на совокупности клинико-эпидемиологических данных и подтверждался: 1) обнаружением серологических маркеров инфицирования HCV (а/тHCV-IgG, а/тHCV-IgM, а/тHCV-cor, а/тHCV-NS(3-5) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем, разрешенных к применению в РФ приказом МЗ РФ от 30.10.2000г. № 384; 2) детекцией генома HCV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с внутренним стандартом, амплификацией участка к ДНК ВГС генотипов 1а, 1b, 2, 3а, количественным определением РНК вируса гепатита С в плазме крови методом ПЦР (стандартные тест-системы производства ЦНИИ эпидемиологии, г. Москва); 3) УЗИ печени и 4) обнаружением серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы (б-глутатионS-трансфераза, р-глутатионS-трансфераза, коллаген IV и гиалуроновая кислота) методом количественного одношагового твердофазного иммуноферментного анализа по стандартным методикам с использованием специфических диагностикумов производства фирмы Biotrin. У всех пациентов была исключена иная патология печени как вирусной (путем оценки исследования маркеров вирусных гепатитов А, В и D, без применения полимеразноциклической реакции), так и аутоиммунной, и лекарственной этиологии.

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции базировалась на обнаруже-нии суммарных антител к ВИЧ методом твердофазного иммуноферментного анализа и изолированного выявления антител к белкам оболочки (env), ядра (gag) и ферментов (pol) вируса методом иммунного блотинга по стандартным методикам с использованием специфических диагностических систем, разре-шенных к применению приказом министерства здравоохранения РФ от 30.07.2001г. № 292. В качестве биологических материалов для исследований использовалась венозная и капиллярная кровь пациентов.

Из всех пациентов, включенных в исследование, 79 были ВИЧ-негативными наркопотребителями (32,78%), 87- ВИЧ-позитивными наркопотребителями (36,10%) и 75 были ВИЧ-негативны и инфицированы ненаркотическим путем (группа сравнения). Группу контроля составили 253 здоровых добровольца, обратившихся в ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗХК для прохождения обследования на антитела к ВИЧ при трудоустройстве, оформлении загранпаспорта, гражданства или вида на жительство. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Был проведен анализ эффективности терапии хронической HCV-инфекции у 114 пациентов: 33 ВИЧ-негативных потребителей наркотиков; 30 ВИЧ-позитивных пациентов; 51 инфицированного HCV ненаркотическим пу-тем. У 74 пациентов терапия проводилась с использованием препаратов рекомбинантного интерферона (Роферон-А, производство Хоффман Ля Рош, Швейцария) и нуклеозидного аналога (Рибавирин (Копегус), производство Хоффман Ля Рош, Швейцария), полученного в рамках многоцентровой открытой программы по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии Рофероном-А и Рибавирином у больных хроническим гепатитом С (протокол ML 16709, версии С и D). Роферон-А назначался в дозе 3 млн. МЕ, п/к, 3 раза в неделю; рибавирин-от 0,8 до 1,2 грамма /сутки в зависимости от генотипа вируса и массы тела пациента. Общая длительность лечения составляла от 24 до 48 недель. Группа сравнения - 40 пациентов, получивших курс монотерапии Рофероном-А в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Группа контроля - 127 пациентов с хроническим HCV-гепатитом, которым терапия не была назначена. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, весу пациентов, генотипу вируса и уровню вирусной нагрузки. Распределение пациентов проводилось методом случайной выборки.

С целью формирования приверженности, со всеми пациентами было проведено консультирование и взято информированное добровольное согласие. Все использованные методические приемы приведены в табл. 1.



Таблица 1. Направления и методы исследований

Направление исследования	Методы исследования
I. Клинические	1. Анкетирование пациентов и лиц контрольной группы. 2. Комплексное клиническое обследование в динамике лиц, включенных в исследование, включая клиническую диагностику наркопотребления. 3. Расширенный мониторинг клинико-биохимических и инструментальных (УЗИ) показателей.
II. Серологическая диагностика гепатита С и ВИЧ-инфекции	4. Определение антител к HCV методом ИФА по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем. 5. Определение антител к ВИЧ по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем.
III. Серологическая диагностика фиброза печени	6. Количественное определение в динамике коллагена IV, б-глутатион S-трансферазы, р-глутатионS-трансферазы и гиалуроновой кислоты в сыворотке методом одношагового «сендвич-метода» твердофазного ИФА с помощью специфических реагентов фирмы Biotrin.
IV. Молекулярно-биологическая диагностика гепатита С и ВИЧ-инфекции	7. Детекция генома HCV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем. 8. Амплификация участка к ДНК ВГС генотипов 1а, 1b, 2, 3а по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем. 9. Количественное определение РНК вируса гепатита С в плазме крови методом ПЦР по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем. 10. Количественное определение РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем.
V. Исследование клеточного иммунитета	11. Иммунофенотипические исследования состава лейкоцитов периферической крови путем выявления CD-3; CD-4; CD-8; CD-16; CD-19; CD-25; CD-95; HLA-II мембранных маркеров клеток крови человека с помощью готовых наборов двухцветных реагентов SimulTest IMK-lymphocyte производства компании Becton Dickinson (США) методом лазерной цитометрии в потоке на аппарате FACSCalibur по стандартной методике.
VI. Исследование гуморального иммунитета	12. Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических антисывороток к IgA, IgM, IgG (Manchini G, et al., 1964).
VII. Статистическая обработка данных	13. Методы вариационной статистики, метод непараметрического анализа с определением достоверности различий по угловому преобразованию Фишера, а так же непараметрических методов Вилкоксона-Мана-Уитни и Розенбаума; методом квадратов/коэффициента корреляции Пирсона (Гланц С., 1999) проводилась на компьютере IBM PS AT “Core Duo II 2,8 Ггц”с использованием программы ACCESS, с привлечением статистических функций EXCEL и Statistika 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования установлено, что в клинической картине хрониче-ского гепатита С в целом по группе наблюдения у пациентов доминировали астенический симптомокомплекс и признаки патологии печени.

Эти же симптомы преобладали и в каждой из выделенных подгрупп (табл. 2).

Таблица 2. Особенности клинических проявлений хронического HCV-гепатита на фоне ВИЧ-инфекции и наркозависимости (Mm), %

Показатели	ВИЧ (-) наркопотребители (n=79)	ВИЧ (+) наркопотребители (n=87)	ВИЧ(-) без наркозависимости (n=75)	Всего (n=241)
Астенизация (ниже 80 баллов по шкале Карновского)	75,958,5	96,551,9***	81,334,5	82,872,41
Увеличение печени по данным УЗИ	77,148,7	88,279,5	75,318,7	80,08±2,61
Повышение эхогенности паренхимы печени по данным УЗИ	70,317,9	83,098,9	71,908,3	75,10±2,81
Неоднородность эхогенности паренхимы печени по данным УЗИ	61,246,9	67,167,2	52,116,0	60,17±3,21
Увеличение селезенки по данным УЗИ	11,381,3	48,285,4***	13,793,7	24,48±2,8
Усиление эхосигналов от перипортальных структур	79,528,9***	83,338,9***	47,825,5	69,29±2,9
Субфебрилитет	22,84,7	77,014,5***	17,724,9	41,083,2
Пониженное питание (индекс массы тела менее 18)	41,75,5***	64,375,1***	13,333,9	41,083,2
Уртикарные кожные высыпания	13,331,1***	12,643,6***	3,792,1	9,961,9
Гнойничковые кожные высыпания	18,984,4**	32,185,0***	4,02,3	19,922,6
Увеличение лимфоузлов	29,115,1	79,314,3***	21,334,8	44,813,22
Артралгии	12,851,4	15,981,7	19,332,2	16,061,0
Не выявлено патологических симптомов	7,592,9*	4,592,2**	18,674,5	9,961,9

Примечание: n - количество обследованных больных; (*) - достоверность различия между пациентами без наркозависимости и другими группами с p<0,05; (**) - достоверность различия между теми же континген-тами с p<0,01; (***) - достоверность различия между теми же контингентами с p<0,001; (1) - достоверность различия между признаками в целом по группе c p<0,001.

Анализ сведений, представленных в табл. 2, показал, что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ, по отноше-нию к группе пациентов с ненаркотическим путем заражения гепатитом С достоверно чаще диагностировали астенизацию, субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатических узлов.

Усиление ЭХО-сигналов от перипортальных структур, уртикарные и гнойничковые кожные высыпания одинаково часто регистрировались у наркозависимых пациентов с хронической HCV-инфекцией вне зависимости от их ВИЧ-статуса и значительно превосходили значения, полученные в группе пациентов с ненаркотическим заражением хроническим гепатитом С.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вы-вод о значимом влиянии сопутствующих ко-инфекции ВИЧ и наркозависимости на клиническую картину хронического HCV-гепатита.

В табл. 3 представлены данные о состоянии изученных лабораторных показателей у наркозависимых и ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С.

Таблица 3. Результаты (M m) лабораторных исследований при хроническом HCV-гепатите на фоне ВИЧ-инфекции и наркозависимости

Показатели	ВИЧ (-) Наркопотребители (n=79)	ВИЧ (+) Наркопотребители (n=87)	ВИЧ(-) без наркозависимости (n=75)	Всего (n=241)
Генотип	1-й (1а, 1b, микст нетипируемый,) , %	50,635,6***	50,575,4***	78,674,7	59,34±3,21
	Не первый (2, 3а), %	49,37±5,6***	49,43±5,4***	21,33±4,7	40,66±3,2
ВН РНК HCV	ВВН, %	56,96±5,6	65,52±5,2*	50,67±5,8	58,09±3,21
	НВН, %	43,04±5,6	37,48±5,2	49,33±5,8	41,91±3,2
Серологические маркеры HCV-инфекции	а/тcorHCV IgM, %	35,44±5,4	28,73±4,8	38,66±5,6	34,0±3,1
	а/т NS3HC, %	86,07±3,9	80,45±4,3	86,66±3,9	84,23±2,3
	а/т NS4HCV, %	59,49±5,5	52,87±5,4	61,33±5,6	57,67±3,2
	а/т NS5HCV, %	97,46±1,7	89,65±3,3*	98,66±1,3	95,02±1,4
Биохимические показатели	АлАТ, Е/л	45,44±5,1***	12,98±1,4***	24,62±2,8	31,37±2,0
	АсАТ, Е/л	29,11±3,3***	8,13±0,9	12,58±1,5	15,60±1,0
	ЩФ, МЕ/л	398,63± 44,8	579,79± 62,2***	274,23± 31,7	381,72± 23,6
Маркеры фиброза	Коллаген IV, нг/мл	160±18,0	294,12±31,5**	184,4±21,3	192,7±24,3
	Гиалуроновая кислота, нг/мл	56,4±6,3	80,17±8,6*	52,75±6,1	52,64±9,0
Маркеры повреждения	б-глутатион S-трансфераза нг/мл	1579± 177,7***	1609,35± 172,5***	602,69± 69,6	886,4± 152,0
	р-глутатионS-трансфераза, нг/мл	28,51±3,2	33,32±3,6*	23,34±2,7	22,67±3,9
Маркеры апоптоза	CD95+, %	42,12±3,0	55,84±6,0**	37,43±4,2	43,21±2,7
	CD95+/CD25+, ед.	4,57±0,5**	9,59±1,0***	3,03±0,2	4,48±0,2
	CD95+/HLA-DR+, ед.	1,62±0,2**	2,44±0,3***	1,06±0,1	1,45±0,1

Примечание: n - количество обследованных больных; (*) - достоверность различия между пациентами без наркозависимости и другими группами с p<0,05; (**) - достоверность различия между теми же контин-гентами с p<0,01; (***) - достоверность различия между теми же контингентами с p<0,001, (1) - достоверность различия между признаками в целом по группе c p<0,001

Во всей группе наблюдения превалировал первый генотип вируса гепатита С - 59,34±3,2%; у пациентов, инфицированных не первым генотипом HCV, в убывающем порядке встречались 3а (32,78?3,0%) и 2 (7,88?1,7%) субтипы. Вместе с тем, у больных хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ и наркозависимых, значимо чаще, чем у пациентов группы сравнения, встречался не первый генотип HCV. Уровень вирусной нагрузки РНК HCV в среднем составлял 5472200 коп/мл. В 58,09±3,2% случаев виремия превышала показатель 1 млн. коп/мл, что соответствует критериям высокой вирусной нагрузки. У пациентов с вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ, высокая вирусная нагрузка HCV регистрировалась достоверно чаще, нежели у пациентов группы сравнения.

Рассматривая результаты табл. 3, необходимо отметить, что наличие антител класса IgG к вирусу гепатита С и позитивный результат тестирования на РНК HCV в динамике было условием включения пациентов в исследование. Несмотря на то, что у всех пациентов репликативная активность вируса гепатита С была подтверждена детекцией генетического материала возбудителя методом качественной и количественной ПЦР, антитела класса IgM определялись только в 34,0±3,1% случаев. Напротив, как следует из приведенных в табл. 3 данных, во всех выделенных группах наряду со специфическими иммуноглобулинами класса IgG наиболее часто обнаруживались антитела к NS3 и NS5 белкам вируса гепатита С. При этом зарегистрирована достоверная разница частоты выявления anti-NS5 в группе ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов. На основании данных, приведенных в табл. 3, можно сделать вывод о высокой чувствительности (95%) и предсказательной ценности при хронической HCV-инфекции сочетанного обнаружения а/т HCVcor IgG и а/т NS5HCV. Вместе с тем, необходимо отметить, что чувствительность данного лабораторного теста снижается у ВИЧ-позитивных пациентов (89,65%) и лиц, потребляющих наркотики (93,37%). Напротив, тест на антитела класса IgM к вирусу гепатита С показал крайне низкую чувствительность (34,0%), в связи с чем не целесообразно ориентироваться на него как на надежный лабораторный признак репликации вируса.

Ведущими биохимическими нарушениями у пациентов с хроническим гепатитом С были проявления цитолиза и холестаза. Высокий (более 45 МЕ/мл) уровень АЛТ в 2,5 раза чаще регистрировался у пациентов с 3а генотипом вируса, напротив, значения АЛТ до 22 МЕ/мл в 2,2 раза чаще наблюдались при 1b генотипе возбудителя.

Очевидным было влияние ко-инфицирования ВИЧ и наркопотребления на выраженность отдельных биохимических синдромов.

По значениям активности АЛТ и АСТ подгруппа наркозависимых больных вирусным гепатитом С достоверно превышала аналогичные показатели группы сравнения. Напротив, у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ, значения трансаминаз были значимо ниже, чем в группе сравнения.

Концентрация щелочной фосфатазы, значимо превышающая показа-тель группы сравнения, была зарегистрирована только у пациентов ко-инфицированных ВИЧ.

Оценка фиброза печеночной паренхимы и повреждения гепатоцитов базировалась на определении серологических маркеров. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном превышении нормативных показателей у пациентов с хроническим гепатитом С уровня коллагена IV. Значимые различия по уровню коллагена IV и гиалуроновой кислоты зафиксированы между пациентами с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированными ВИЧ, и группой сравнения. Хотя изучение морфологических изменений печеночной ткани не входило в цели данного исследования, но сопоставление полученных показателей с патогистологической картиной (n=64) показало, что уровень коллагена IV более 198 нг/мл достоверно (p<0,05) чаще выявлялся у пациентов с 3 стадией фиброза печеночной паренхимы. Уровень гиалуроновой кислоты более 100 нг/мл чаще регистрировался у лиц с выраженным фиброзом, видимо, это связано с тем, что уровень гиалуроновой кислоты повышается в основном за счет снижения функции удаления её печенью на поздних стадиях заболевания. Сочетанное повышение уровня коллагена IV и гиалуроновой кислоты было зарегистрировано только у пациентов с тяжелым фиброзом.

Значения б-глутатионS-трансферазы, являющейся индикатором повреждения гепатоцитов, значимо превышали показатели группы сравнения у наркозависимых пациентов, а также у ко-инфицированных лиц, последнее красноречиво подтверждает данные о недостаточной информативности АЛТ при оценке повреждения гепатоцитов. Фермент р-глутатионS-трансфераза находится в клетках желчных протоков и является маркером их повреждения. Достоверные различия в концентрации р-глутатионS-трансферазы были зарегистрированы только для пациентов с хроническим HCV-гепатитом, ко-инфицированных ВИЧ.

В этой же подгруппе зарегистрирована существенно более высокая экс-прессия иммунокомпетентными клетками (ИКК) маркеров апоптоза. Использованные индексы апоптоза были значимо выше у наркозависимых и ко-инфицированных ВИЧ-больных хроническим гепатитом С. Выявленные феномены, видимо, указывают на апоптоз, как исход активации иммунокомпетентных клеток при хронической HCV-инфекции.

Учитывая значительное содержание ИКК в печеночной паренхиме, можно предположить, что при ко-инфекции ВИЧ и гепатита С повышается и их апоптическая готовность. Последнее, в свою очередь, может являться од-ним из факторов быстрого прогрессирования фибротического процесса в печеночной паренхиме при ВИЧ-инфекции. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая сильная связь между уровнем экспрессии CD95+ иммунокомпетентными клетками и концентрацией коллагена IV (коэффициент Пирсона 0,92, (p<0,01)).

Полученные данные позволяют сделать вывод о существенном влиянии наркопотребления и ко-инфицирования ВИЧ на такие лабораторные характеристики хронической HCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, спектр серологических маркеров инфицирования HCV, активность биохимических показателей, концентрацию серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы, а также апоптоз ИКК.

Таким образом, для корректной интерпретации результатов лабораторной диагностики хронической HCV-инфекции необходимо учитывать анамнез пациента и сопутствующие заболевания.

В табл. 4 представлены данные о состоянии изученных показателей им-мунитета у наркозависимых и ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С.

Таблица 4. Показатели иммунитета (M ± m) у больных хроническим HCV-гепатитом

Показатели	ВИЧ (-) Наркопотребители (n=79)	ВИЧ (+) Наркопотребители (n=87)	ВИЧ(-) без наркозависимости (n=75)	Всего (n=241)	Группа контроля (n=253)
CD3+ лимфоциты, 109/л	1175,06±132,2	812,0±87,1***	1552,0±179,2	1272,77±81,9	1331,9±86,9
CD3+ лимфоциты, %	68,83±7,8	78,4±8,4	74,60±8,6	68,33±4,0	73,95±4,6
CD16+ лимфоциты, 109/л	301,88±32,4	201,84±22,7	276,50±31,9	264,18±17,0	231,09±15,1
CD16+ лимфоциты, %	13,3±1,4	7,24±0,8**	10,28±0,8	14,39±0,9	12,83±0,8
CD3+/CD16+ лимфоциты, ед.	4,42±0,5***	6,26±0,7	7,26±0,8	4,71±0,3	5,76±0,4
CD19+ лимфоциты, 109/л	490,13±55,1	567,01±60,8	489,75±56,6	509,16±32,82	133,81±8,4
CD19+ лимфоциты, %	19,02±2,1	24,12±2,6*	16,50±1,9	19,04±1,22	7,43±0,5
CD3+/CD19+ лимфоциты, ед.	3,09±0,3*	1,88±0,2***	4,52±0,5	3,32±0,22	9,95±0,6
CD4+ лимфоциты, 109/л	562,93±63,3	401,63±43,1***	695,0±80,3	588,64±37,91	855,93±55,8
CD4+ лимфоциты, %	34,89±3,9	28,4±3,0*	43,05±5,0	37,35±2,41	44,52±2,8
CD8+ лимфоциты, 109/л	612,13±72,2*	410,37±48,4***	857,0±98,9	684,13±44,11	440,03±28,7
CD8+ лимфоциты, %	33,94±3,6	49,9±5,4**	30,04±3,5	35,98±2,31	27,43±1,6
CD4+/CD8+ лимфоциты, ед.	0,73±0,08***	0,57±0,06***	1,43±0,09	1,04±0,11	1,62±0,1
CD25+, %	9,66±1,1	4,18±0,5***	12,36±1,4	9,64±0,61	7,42±0,5
HLA-DR+, %	27,18±1,9	21,16±2,3**	35,27±4,1	29,72±1,83	19,43±1,2
IgM, г/л	1,12±0,1	1,86±0,2***	1,06±0,1	1,27±0,08	1,12±0,07
IgA, г/л	3,12±0,2	5,74±0,6*	3,93±0,5	4,94±0,31	1,68±0,1
IgG, г/л	15,09±1,7	21,31±2,3***	11,17±1,3	14,68±0,91	12,08±0,7
IgE, мкг/л	312,49±35,2**	542,03±58,1***	157,31±18,7	102,28±18,8	82,19±5,2

Примечание: n - количество обследованных больных; (*) - достоверность различия между пациентами без наркозависимости и другими группами с p<0,05; (**) - достоверность различия между теми же континген-тами с p<0,01; (***) - достоверность различия между теми же контингентами с p<0,001; (1) - достоверность различия между группами наблюдения и контроля с p<0,05, (2) - достоверность различия между группами на-блюдения и контроля с p<0,01; (3) - достоверность различия между группами наблюдения и контроля с p<0,001.

В ходе исследования установлено (табл. 4), что у пациентов с хрониче-ским HCV-гепатитом по отношению к группе контроля был достоверно снижен уровень CD4+ клеток; повышалось абсолютное и относительное содержание CD19+ и CD8+ лимфоцитов, экспрессия активационных марке-ров, в том числе CD25+ и HLA-DR+, а также иммуноглобулинов класса А и G.

С целью оценки процессов иммунной регуляции и кооперации клеток в процессе иммунного ответа был проанализирован ряд коэффициентов.

В группе больных хроническим HCV-гепатитом по отношению к кон-трольной группе был значимо снижен иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+); расчет коэффициента CD3+/CD16+ также выявил существен-ный структурный дисбаланс, который, на наш взгляд, может быть расценен как проявление аутоиммунного компонента заболевания.

В дополнение к вышеописанным изменениям, в группе наркопотребите-лей регистрировалось достоверное, по отношению к группе сравнения, снижение коэффициента CD3+/CD19+, в основном за счет повышения CD19+ клеток, и гиперпродукция IgE.

Микст-инфицирование ВИЧ и HCV приводило к дополнительному зна-чимому, по отношению к группе сравнения, снижению таких параметров как уровень CD3+, CD16+ лимфоцитов. Относительное содержание CD8+ клеток у пациентов с ко-инфекцией значимо превышало аналогичный показатель в группах лиц, моноинфицированных вирусом гепатита С. При микст-инфицировании ВИЧ и HCV достоверно чаще выявлялось повышение имму-ноглобулинов класса М. У ко-инфицированных пациентов отмечалось посте-пенное повышение всех изученных классов иммуноглобулинов от 2 Б к 3А стадии ВИЧ-инфекции.

На основании полученных данных можно предположить, что иммунные нарушения при хронической HCV-инфекции связаны не только с количественной недостаточностью, но и с качественной дисфункцией иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов иммунитета. Рассмотренные ко-факторы, такие как потребление наркотиков, микст-инфицирование ВИЧ, а также первый генотип вируса гепатита С усугубляли иммунный дисбаланс.

В ходе исследования была продемонстрирована достаточно высокая эффективность терапии хронической HCV-инфекции с использованием рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина (табл. 5).

Сопоставление частоты достижения клинического, биохимического и вирусологического ответов проводилось у пациентов без лечения (включая ВИЧ-инфицированных и наркопотребителей) и лиц, получивших комбиниро-ванную с использованием рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина и монотерапию рекомбинантным интерфероном альфа-2а. В группе, получающих комбинированную терапию, достоверно чаще отмечался регресс объективных признаков хронической HCV-инфекции, таких как астенизация, увеличение размеров печени и селезенки по данным сонографии, усиление ЭХО-сигналов от перипортальных структур. Отсутствие патологических симптомов у лиц, получивших комбинированную схему лечения хронического гепатита С, регистрировалось существенно чаще, нежели у не леченных пациентов. Напротив, у пациентов без лечения и больных, получавших монотерапию рекомбинантным интерфероном, достоверная разница отмечена только по частоте выявления астенизации, что может быть связано с влиянием интерферонов на нейроэндокринные взаимодействия. Эти закономерности были зафиксированы у ко-инфицированных и наркозависимых пациентов.

Таблица 5. Сравнительная эффективность комбинированной и монотерапии хронического HCV-гепатита, (M m) %

Показатели	ВИЧ (-) Наркопотребители	ВИЧ (+) Наркопотребители	ВИЧ(-) ез наркозависимости	Всего (n=114)	Без лечения (n=127)
	Моно терапия ИФ (n=10)	Комбини- рованнаятерапия (n=23)	Моно терапия ИФ (n=7)	Комбини- рованная терапия (n=23)	Моно терапия ИФ (n=23)	Комбини-рованная терапия (n=28)	Моно Терапия ИФ (n=40)	Комбини-Рованная терапия (n=74)
Астенизация (ниже 80 баллов по шкале Карновского)	50,0 15,8	17,39 6,93	57,14 18,7	39,13 10,23	30,43 9,63	14,29 6,63	40,0 7,73	22,97 4,93	80,31 3,5
Увеличение печени по данным УЗИ	80,0 12,1*	43,48 10,33	85,71 13,2*	52,17 10,42	69,56 9,6*	39,28 9,23	75,0 6,8***	44,59 5,83	81,10± 3,5
Усиление эхосигналов от перипортальных структур	70,0 14,5	39,13 10,21	85,71 13,2**	43,48 10,31	30,43 9,63	17,85 7,23	50,0 7,9	32,43 5,53	65,35± 4,2
Не выявлено патологических симптомов	10,0 9,4	47,82 10,4**3	0	39,13 10,21	26,08 9,2	64,29 9,13	7,5 4,2***	51,35 5,93	16,53 3,3
АЛТ менее 11,3 Е/мл	30,0 14,5*	78,26 8,63	0	52,17 10,13	39,13 10,2*,1	82,14 7,23	30,0 7,2***	71,62 5,23	19,69 3,5
Устойчивый вирусологический ответ	20,0 12,1*	52,17 10,43	0	43,48 10,32	30,43 9,6*	67,87 8,83	22,50 6,6***	55,41 5,93	11,02 2,8

Примечание: n - количество больных в группе; (*) - достоверность различия между группами полу-чавшими различные схемы терапии с р<0,05; (**) - то же с достоверностью р<0,01; (***) - то же с достоверно-стью р<0,001; (1) - достоверность различия между группами получавшими и не получавшими терапию с p<0,05; (2) - то же с p<0,01, (3) - то же с p<0,001.

Использование комбинированной схемы терапии обеспечивало значимо более высокий биохимический ответ, в том числе у ВИЧ-инфицированных и наркозависимых. Тогда как у пациентов, получивших монотерапию, и пациентов без лечения различия в частоте нормализации исходно повышенного уровня аминотрансфераз были недостоверны.

Терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2а и рибавирином достоверно чаще приводила к достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО), тогда как на фоне монотерапии различий с пациентами без лечения по частоте обратной сероконверсии РНК HCV выявлено не было.

Комбинированная схема терапии продемонстрировала равную эффективность у больных с хроническим вирусным гепатитом С вне зависимости от наркопотребления и ВИЧ-статуса. Частота вирусологического ответа составила: 52,17?10,4% у наркопотребителей; 43,48?10,3% у ко-инфицированных ВИЧ; 67,87?8,8% у пациентов с ненаркотическим путем инфицирования, (p?0,05).

Таким образом, в проведенном исследовании была продемонстрирована достоверно более высокая эффективность комбинированной схемы терапии. Использование рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина для терапии хронической HCV-инфекции обеспечивало равную эффективность лечения в группах наркозависимых и ко-инфицированных ВИЧ.

Значимые отличия между группами пациентов, достигших (n=41) и не достигших (n=33) устойчивого вирусологического ответа на лечение, были зарегистрированы в группах, выделенных по исходному уровню р-глутатионS-трансферазы (30,55?4,4 нг/мл и 14,77?1,8 нг/мл, (р?0,001). Так же установлено, что у пациентов с УВО уровень коллагена IV до начала терапии был на 40% выше, чем у лиц, не ответивших на лечение. При этом у пациентов с уровнем коллагена IV менее 76 нг/мл УВО не был достигнут ни в одном из случаев.

В случаях, когда уровень коллагена до начала лечения превышал 122 нг/мл и концентрация р-глутатионS-трансферазы была выше 20 нг/мл, УВО регистрировался в 81,25% случаев. Если же к этим параметрам добавлялось значение б-глутатионS-трансферазы более 50 нг/мл УВО был достигнут в 100,0% случаев.

Изучение зависимости достижения УВО от динамики серологических маркеров фиброза показало, что у пациентов с устойчивым вирусологическим эффектом на проведенное лечение в течение первого месяца терапии отмечалось снижение коллагена IV не менее, чем на 30,0%, тогда как у лиц, не ответивших на проведенную терапию, регистрировались стабильные или даже возрастающие концентрации данного маркера.

Вышеописанные закономерности характерны как для наркозависимых так и ко-инфицированых ВИЧ пациентов с хроническим вирусным гепати-том.

Таким образом, уровень серологических маркеров фиброза печеночной паренхимы может быть использован в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

В табл. 6 представлена динамика показателей иммунного статуса после завершения специфической терапии хронического вирусного гепатита С.

Сопоставление данных, полученных до и после проведения специфиче-ской противовирусной терапии хронической HCV-инфекции, показало досто-верное снижение уровня CD8+ и CD19+ лимфоцитов, HLA-DR+ и CD95+ позитивных клеток. Полученные результаты свидетельствуют об увеличении абсолютного содержания CD4+ лимфоцитов, значимом росте соотношения CD3+/CD19+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса на фоне комбинированной специфической противовирусной терапии хронической HCV-инфекции. Наиболее существенная динамика изученных параметров была отмечена после применения комбинированной терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2а и рибавирином.

Проведение терапии хронической HCV-инфекции обеспечивало оптимизацию гуморального иммунного ответа пациентов (табл. 6). При этом, вне зависимости от вида терапии и достижения вирусологического ответа на лечение, отмечалось значимое снижение уровня IgA. Возможно, это связано с нормализацией уровня интерлейкина 10 при использовании препарата б-интерфернона (Роферон-А). Концентрация иммуноглобулинов класса IgG и М достоверно снизилась только на фоне комбинированной терапии. Можно предположить, что это связано с влиянием рибавирина на концентрацию интерлейкина 6.



Таблица 6. Показатели (M m) иммунного статуса через 6 месяцев после завершения противовирусной терапии хронического HCV-гепатита

Показатели	До лечения (n=241)	Ч/з 6 месяцев после завершения лечения	Без лечения (n=127)	Контрольная группа (n=253)
		комбинированная терапия (n=74)	монотерапия(n=40)	в т.ч., ответившие на терапию(n=66)
1	2	3	4	5	6	7
CD3+, 109/л	1272,77± 81,9	1384,7± 160,9	1409,34± 222,8	1139,27± 140,2	1786,31± 158,5	1331,9± 86,9
CD3+, %	68,33±4,0	72,1±8,4	73,48±11,6	72,51±8,9	68,57±6,3	73,95±4,6
CD16+, 109/л	264,18± 17,0	240,8± 27,9	251,39± 39,7	232,78± 28,6	183,47± 16,3	231,09± 15,1
CD16+, %	14,39±0,9	12,52±1,4	13,19±2,1	13,49±1,71	9,02±0,8	12,83±0,8
CD3+/CD16+ ед	4,71±0,3	5,76±0,7	5,57±0,9	5,38±0,71	7,6±0,7	5,76±0,4
CD19+, 109/л	509,16±32,8	247,7±28,8	347,81±54,9	173,22±21,3	503,27±44,7	133,81±8,7
CD19+, %	19,04±1,2	12,88±1,5***	13,83±2,3*	8,3±1,0**,2	16,82±1,5	7,43±0,5
CD3+/CD19+, ед.	3,32±0,2	5,59±0,7***	5,13±0,8*	8,74±1,1**,2	4,08±0,4	9,95±0,6
CD4+, 109/л	588,64± 37,9	866,9± 100,8*1	729,11± 152,0	913,05± 112,4**3	597,15± 52,9	855,93±55,8
CD4+, %	37,35±2,4	45,1±5,2	40,97±8,5	40,97±5,0**2	27,04±2,4	44,52±2,8
CD8+, 109/л	684,13± 44,1	517,8± 60,2*3	691,57± 115,3	376,22± 46,3***3	834,29± 74,0	440,03±28,7
CD8+, %	35,98±2,3	27,0±3,1*	32,74±5,2	25,14±3,1***,3	43,17±3,8	27,43±1,6
CD4+/CD8+, ед.	1,04±0,1	1,67±0,2**3	1,45±0,21	1,63±0,2**3	0,68±0,06	1,62±0,1
CD25+, %	9,64±0,6	8,15±0,9	10,27±1,6	6,67±0,8*1	13,07±1,1	7,42±0,5
HLA-DR+, %	29,72± 1,8	23,13± 2,7*	29,76± 4,7	17,27± 2,1**,2	34,91± 3,1	19,43± 1,2
IgM, г/л	1,27±0,08	1,07±0,1	1,14±0,2	1,24±0,13	1,97±0,2	1,12±0,07
IgA, г/л	4,94±0,3	2,1±0,2 **1	2,4±0,4 *	1,4±0,2**3	4,09±0,4	1,68±0,1
IgG, г/л	14,68±0,9	10,82±1,4*1	12,34±1,9	10,09±1,2	15,34±1,4	12,08±0,7
IgE, мкг/л	102,28±18,8	79,22±9,2	97,17±15,4	71,57±8,8	109,24±15	82,19±5,2

Примечание: n - количество обследованных больных; (*) - достоверность различия между показателями до и после терапии с p<0,05; (**) - достоверность различия между теми же контингентами с p<0,01; (***) - достоверность различия между теми же контингентами с p<0,001; (1) - достоверность различия между лицами получавшими и не получавшими терапию с p<0,05; (2) - достоверность различия между теми же контингента-ми с p<0,001.

Состояние клеточных субпопуляций и показателей гуморального иммунитета у наркозависимых пациентов после проведения специфической противовирусной терапии, в целом, соответствовало вышеописанной динамике. Однако, даже у пациентов со стойким вирусологическим эффектом после лечения в циркуляции определялись двойные позитивные лимфоциты, что может быть связано с пролонгированным влиянием наркопотребления на состояние системы иммунитета даже в течение 12-18 месячной ремиссии.

У ко-инфицированных ВИЧ пациентов существенные сдвиги в уровне клеточных субпопуляций были зарегистрированы только у лиц, достигших УВО в результате комбинированной терапии гепатита С. Среди последних, по сравнению с лицами, не получившими такого лечения и находящихся на той же стадии ВИЧ-инфекции, зарегистрировано повышение числа CD-4 лимфоцитов, в среднем, на 78 клеток в 1 мкл. Полученные данные подтверждают как самостоятельную роль вируса гепатита С в формировании недостаточности СD-4 лимфоцитов, так и влияние комбинированной терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2а и рибавирином на повышение их уровня. По отношению к пациентам, не получавшим терапию хронического вирусного гепатита С и находящимся на тех же стадиях ВИЧ-инфекции, отмечено повышение числа клеток, несущих HLA-DR+ и CD25+ рецепторы, в 1,2 и 1,25 раза, соответственно, с одновременным снижением CD95+ на 18%. Исходя из представлений о том, что по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции содержание CD25+ позитивных клеток снижается, полученные данные могут быть расценены как данные о позитивном влиянии терапии сопутствующего гепатита С на течение заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека.

Все вышеуказанное свидетельствует не только о противовирусном, но и иммунокоррегирующем влиянии препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина, результатом использования которых в схеме терапии явилась стабилизация и гармонизация клеточного и гуморального звена иммунной системы пациентов с хронической HCV-инфекцией, в том числе ко-инфицированных ВИЧ и наркозависимых.



ВЫВОДЫ

1. Сопутствующие ко-инфекция ВИЧ и наркозависимость существенно влияли на клиническую картину хронической HCV-инфекции. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ, достоверно чаще диагностировали субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатиче-ских узлов. Наркопотребление и ко-инфицирование ВИЧ существенно влияли на такие лабораторные характеристики хронической HCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, спектр серологических маркеров инфицирования HCV, активность биохимических показателей, концентрация серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы, апоптоз иммунокомпетентных клеток.

2. Иммунные нарушения при хроническом HCV-гепатите связаны не столько с количественной недостаточностью, сколько с качественной дисфункцией иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов иммунитета. Рассмотренные ко-факторы - потребление наркотиков, микст-инфицирование ВИЧ усугубляли иммунный дисбаланс.

3. Уровень серологических маркеров фиброза и некроза печеночной паренхимы, определенный до начала лечения, может быть использован в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Комбинированная терапия хронического HCV-гепатита с использованием препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина оказывала иммунокоррегирующее действие со стабилизацией показателей клеточного и гуморального звена иммунной системы пациентов с хронической HCV-инфекцией, в том числе ко-инфицированных ВИЧ и наркозависимых.

5. Использование рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина в комбинированной терапии хронического гепатита С обладает значимо более высокой эффективностью по сравнению с монотерапией и обеспечивает равную клиническую, биохимическую и вирусологическую результативность лечения у наркозависимых и ко-инфицированных ВИЧ.

Практические рекомендации

Совокупность материалов и наблюдений, полученных в ходе исследования, позволяет рекомендовать для внедрения следующее:

- при оценке клинической картины и тяжести течения хронического гепатита С необходимо учитывать данные о сопутствующей ВИЧ-инфекции и наркозависимости;

- уровень и динамика серологических маркеров фиброза могут использоваться для прогнозирования эффективности терапии хронического HCV-гепатита

- рекомбинантный интерферон альфа-2а и рибавирин могут использо-ваться для лечения хронического гепатита С у наркозависимых и коинфицированных ВИЧ, что позволяет использовать предложенную схему в ходе реализации в крае приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты, в том числе и в ЛПУ, не имеющей собственной лабораторной базы для проведения молекулярно-биологических исследований.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецова, А. В. Критерии формирования групп диспансерного наблюдения при HCV-инфекции / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева // Научно-практическая конференция «Гепатит С (Российский консенсус)»: Тезисы док-ладов. - М., 2000. - С. 73-75.

2. Кузнецова, А. В. Проспективные исследования иммунного стату-са как критерий прогнозирования эффективности противовирусной терапии хронической HCV-инфекции / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева // Научно-практическая конференция «Гепатит С (Российский консенсус)»: Тезисы док-ладов. - М., 2000. - С. 75-77.

3. Кузнецова, А. В. Алгоритм формирования групп диспансерного наблюдения при HCV-инфекций / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева // IV Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики»: Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 190-192.

4. Взаимозависимость частоты выявления антител к HBV и HCV и факторов поведенческого риска / А.В. Кузнецова, О.Н. Мисак, И.П. Сысолетина [и др.] // Материалы I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. - Суздаль, 2001. - С. 25-26.

5. Критерии отбора контингентов для проведения скринингового обследования на маркеры кровоконтактных гепатитов / А.И. Жердева, А.В. Кузнецова, О.Н. Мисак [и др.] // IV Российская научно-практическая кон-ференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилак-тики»: Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 130-132.

6. Мультифакторный подход к оценке поведенческого риска в отно-шении HBV и HCV-инфекций / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева, О.Н. Мисак [и др.] // IV Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики»: Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 188-190.

7. Кузнецова, А. В. Оценка состояния иммунной системы ВИЧ-инфицированных в зависимости от типа психоактивных веществ / А.В. Кузнецова, О.Н. Мисак // Материалы I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. - Суздаль, 2001. - С. 133-135.