Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

УДК 616.12-008.331.1-06: 616.379-008.64]- 056.7-008.9-092: 612.13

Дисертація

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

РОЛЬ ГЕНЕТИЧНИХ, КАРДІОГЕМОДИНАМІЧНИХ І МЕТАБОЛІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ У РОЗВИТКУ КОМОРБІДНОЇ ПАТОЛОГІЇ - ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ ТА ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

ШАЛІМОВА АННА СЕРГІЇВНА

Науковий консультант: Біловол Олександр Миколайович,

доктор медичних наук, професор,

академік НАМН України

Харків - 2016

Зміст

Вступ

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Метаболічні і кардіогемодинамічні механізми розвитку коморбідності гіпертонічної хвороби і цукрового діабету 2 типу

1.2 Вплив генетичного поліморфізму на розвиток і перебіг ГХ і ЦД 2т

1.3 Сучасні принципи лікування пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т

Розділ 2. Клінічна характеристика обстежених пацієнтів і методи дослідження

2.1 Особливості клінічної картини обстежених хворих

2.2 Методи дослідження

Розділ 3. Структурно-функціональні зміни серця і судин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу

3.1 Особливості структурно-функціонального стану серця у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т

3.2 Структурно-функціональний стан судин у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Розділ 4. Стан системи оксидативного стресу-антиоксидантного захисту у хворих з коморбідною патологією

4.1 Стан системи оксидативного стресу у хворих на ГХ і супутній ЦД 2т

4.2 Стан системи антиоксидантного захисту у пацієнтів ГХ і супутнім ЦД 2т

4.3 Оцінка стану системи оксидативного стресу-антиоксидантного захисту за допомогою кореляційного і дисперсійного аналізів

Розділ 5. Метаболічні порушення та їх асоціації з рівнями адипокінів і цитокінів у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутнім цукровим діабетом 2 типу

5.1 Особливості порушення ліпідного обміну при ГХ і супутньому ЦД 2т

5.2 Вплив ЦД 2т на рівні адипокінів у хворих на ГХ

5.3 Вміст цитокінів у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т

5.4 Кореляції метаболічних показників, рівнів адипокінів, прозапальних цитокінів та судинного ремоделювання

5.5 Дисперсійний аналіз варіативності показників ліпідного та вуглеводного профілів, адипокінів і прозапальних цитокінів

Розділ 6. Внесок генетичного поліморфізму у формування і перебіг коморбідної патології

6.1 Роль поліморфізму гена АGTR1 у розвитку і перебігу ГХ та супутнього ЦД 2т

6.2 Генетичний поліморфізм PPАRг₂ у пацієнтів з коморбідною патологією

6.3 Асоціації поліморфізму гена IRS-1 з метаболічними і кардіогемодинамічними порушеннями при ГХ і супутньому ЦД 2т

6.4 Роль поліморфізму гена TCF7L2 у формуванні коморбідності

Розділ 7. Комплексна оцінка варіативності показників у пацієнтів з коморбідною патологією при проведенні факторного аналізу

Розділ 8. Аналіз ефективності диференційованої терапії пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т

8.1 Ефективність лікування хворих на ГХ і супутній ЦД 2т з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів

8.2 Оцінка ефективності лікування пацієнтів з коморбідністю з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів

8.3 Комплексна оцінка ефективності лікування хворих на ГХ і супутній ЦД 2т

9. Обговорення отриманих результатів

Висновки

Перелік використаних джерел

Перелік умовних скорочень

Вступ

Актуальність теми. Проблема коморбідності є однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини. Наявність у пацієнтів артеріальної гіпертензії (АГ) і цукрового діабету 2 типу (ЦД 2т) - одних з найбільш розповсюджених у світі неінфекційних хвороб - пов'язане з більш раннім розвитком ураження органів-мішеней і наступними серцево-судинними катастрофами [4, 14, 32, 52]. Встановлено, що підвищення систолічного артеріального тиску (АТ) на кожні 10 мм рт. ст. у хворих на ЦД 2т, збільшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (ССУ) на 20 % [32, 74, 126].

Велика кількість хворих на ГХ у сполученні з ЦД 2т потребує виділення цієї проблеми в окремий напрямок та її подальшого дослідження.

Встановлено, що гіпертонічна хвороба (ГХ) і ЦД 2т мають багато спільних патогенетичних механізмів, які впливають на розвиток і перебіг коморбідності.

На думку багатьох дослідників, найбільш значущими серед предикторів АГ і ЦД 2т є саме спадкові фактори ризику (ФР) [11, 22, 23, 33, 43, 118, 137]. Проте, незважаючи на істотні успіхи науковців, існують досить суперечливі погляди на роль експресії генів та генетичного поліморфізму в розвитку і перебігу захворювань у різних популяціях хворих, а також їх вплив на ефективність медикаментозної терапії.

Гіперінсулінемія та інсулінорезистентність (ІР) є одними з факторів, що визначають частоту розвитку ССУ при ЦД 2т [16, 17, 29, 39, 181]. Опубліковані останнім часом результати клінічних та експериментальних досліджень свідчать про те, що ІР викликає порушення фізіологічних механізмів вазодилятації [47, 72, 97]. В даний час встановлено, що ІР та ендотеліальна дисфункція (ЕД) є тісно асоційованими станами [16, 30, 204, 288, 314], однак чітко простежити їх причинно-наслідкові зв'язки поки не вдається. Тому важливим аспектом вивчення коморбідності є дослідження взаємозв'язків між структурно-функціональними змінами в серці і судинах та біохімічними показниками у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Вважається, що на розвиток ІР впливають також гормони жирової тканини. Існують докази, що деякі синтезовані жировою тканиною речовини здатні викликати ІР вже на ранніх етапах, на стадії предіабету [10, 35, 56, 57]. Різноманітні порушення гормональної функції жирової тканини, які привертають велику увагу вчених, відіграють важливу роль у розвитку ІР та процесів атерогенезу, вивчення яких є необхідним для розуміння патогенезу коморбідності ГХ і ЦД 2т.

Враховуючи багатокомпонентність порушень у різних системах організму при ГХ у сполученні з ЦД 2т, не викликає сумніву, що зазначені пацієнти представляють собою групу високого ризику розвитку ССУ.

Таким чином, актуальність теми обумовлена необхідністю всебічного дослідження генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів розвитку коморбідної патології - ГХ та ЦД 2т з використанням сучасних, доступних для практичної охорони здоров'я технологій, та пошуку раціональних і ефективних методів їх профілактики та фармакотерапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України "Кардіальні і нейрогуморальні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих з сумісною патологією" (державний реєстраційний №0111U003579, 2011-2015 рр.) та науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармакології Харківського національного медичного університету МОЗ України "Оптимізувати діагностику ураження органів-мішеней та лікувальну стратегію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією молодого віку" (державний реєстраційний №0114U003386, 2014-2016 рр.). Здобувач приймала участь у проведенні відбору тематичних хворих, інтерпретуванні отриманих результатів, написанні наукових праць, впровадженні результатів дослідження у заклади практичної охорони здоров`я.

Мета дослідження: оптимізація діагностики і розробка диференційованих підходів до лікування коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т - на підставі вивчення генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідності.

Завдання дослідження:

1. Оцінити характер структурно-функціональних змін серця і судин у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т.

2. Дослідити стан системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у хворих з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т.

3. Визначити вплив різних патогенетичних ланок формування ІР (вмісту у крові адипонектину, лептину, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин-б (ФНП-б)) на розвиток ГХ і ЦД 2т.

4. Встановити модулюючий вплив поліморфізму генетичних маркерів АГ (гена рецепторів ангіотензину ІІ типу 1(АGTR1)) та ЦД 2т (пероксисомальних проліфератор-активуючих рецепторів-г₂ (PPАRг₂), гена субстрату інсулінового рецептора типу 1 (IRS-1), гена транскрипційного фактору-7 (TCF7L2)) на стан гемодинаміки і метаболізму у хворих з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т.

5. Виділити детермінанти розвитку коморбідної патології при проведенні факторного аналізу та порівняльної оцінки кардіогемодинамічних і метаболічних показників у пацієнтів з ГХ у сполученні з ЦД 2т та хворих з ГХ при відсутності ЦД 2т.

6. Оцінити ефективність призначення хворим з коморбідністю ГХ і ЦД 2т інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1.

7. З'ясувати динаміку ремоделювання серця і судин, факторів імунного запалення, ліпідного і вуглеводного профілів у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т на тлі лікування препаратами, що впливають на різні патогенетичні ланки ГХ і ЦД 2т, з урахуванням генетичного поліморфізму.

Об'єкт дослідження: ГХ у поєднанні з ЦД 2т.

Предмет дослідження: генетичні поліморфізми АGTR1, PPАRг₂, IRS-1, TCF7L2, показники оксидативного стресу (дієнові кон'югати (ДК) і малоновий діальдегід (МДА)) і антиоксидантного захисту (каталаза (Кат) і супероксиддисмутаза (СОД)), рівні лептину та адипонектину, індекс маси тіла, ІР за індексом НОМА (НОМА-IR), ліпідний і вуглеводний спектри крові, показники систолічної і діастолічної функцій серця за даними ехокардіографії, показники судинної стінки за даними ультразвукового дослідження судин, ступінь ендотелій-залежної вазодилятації (ЕЗВД) за результатами проби з реактивною гіперемією, рівні прозапальних цитокінів (ІЛ-6 і ФНП-б).

Методи дослідження: загальноклінічні, антропометричні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, спектрофотометричні, молекулярно-генетичні, статистичні.

Наукова новизна. Уперше в українській популяції пацієнтів встановлено, що комплекс генетичних поліморфізмів АGTR1, PPАRг₂, IRS-1 і TCF7L2 асоціюється з розвитком коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т.

Виділені несприятливі генетичні поліморфізми щодо розвитку ГХ і супутнього ЦД 2т (А/С і С/С генотипи АGTR1, Pro/Рro генотип PPАRг₂, Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипи IRS-1, Т/Т і С/Т генотипи TCF7L2) та оцінений їх внесок у різні патогенетичні ланки зазначеної коморбідності.

Розроблено алгоритм диференційованої медикаментозної терапії пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т з урахуванням перехрестів несприятливих генетичних поліморфізмів щодо розвитку коморбідності.

Уперше показано, що ефективність призначення ІАПФ раміприлу і АРА ІІ телмісартану щодо впливу на динаміку АТ і рівень лептину при ГХ і супутньому ЦД 2т відрізняється в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1.

Визначені основні детермінанти розвитку коморбідної патології та оцінений ступінь їхнього впливу на варіативність антропометричних, гемодинамічних, ехокардіографічних і метаболічних показників у пацієнтів з ГХ в залежності від наявності та відсутності ЦД 2т.

Уперше встановлені асоціації концентрацій показників окислювального стресу (ДК і МДА) і антиоксидантного захисту (Кат) з функціональним станом ендотелію у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Установлений характер зв'язку між порушенням структурно-функціонального стану серця і судин та генетичним поліморфізмом А1166C гена АGTR1 у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Отримані нові наукові дані щодо особливостей гемодинамічних і метаболічних порушень при коморбідній патології в залежності від Pro12Аlа поліморфізму PPАRг₂ та встановлено, що в умовах коморбідності вплив поліморфізму на зазначені показники проявляється більшою мірою. У хворих на ГХ без ЦД 2т Pro12Аlа поліморфізм PPАRг₂ меншою мірою асоціюється з вираженістю серцево-судинного ремоделювання і ЕД (відсутність достовірних різниць ІММЛШ, ШПХ, показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту), менше впливає на атеросклеротичні процеси і вираженість ІР (достовірні різниці рівнів глюкози і HOMА-IR при відсутності різниць показників ліпідного спектру та інших показників вуглеводного профілю), а також АТ (відсутність різниць рівнів діастолічного АТ (ДАТ) і середнього АТ) на відміну від пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Виявлені зв'язки показників ліпідного профілю та ІР з поліморфізмом rs1801278 гена IRS-1 у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Доведений вплив поліморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 на вираженість порушень вуглеводного і ліпідного спектрів у пацієнтів з коморбідністю.

Виявлені особливості структурно-функціональних змін міокарду пацієнтів з ГХ та супутнім ЦД 2т у вигляді прогресування діастолічної дисфункції і більшої частоти несприятливих варіантів ремоделювання порівняно з пацієнтами без ЦД 2т (у 80,94 % і 55,56 % пацієнтів відповідно).

Уперше встановлений зв'язок рівнів прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 з наявністю ЕД при ГХ і супутньому ЦД 2т.

Встановлений вплив наявності ЦД 2т у пацієнтів з ГХ на вираженість ЕД, що підтверджують вищі швидкості пульсових хвиль (ШПХ) у сонній артерії (СА) та черевній аорті (ЧА) та нижчі ступені ЕЗВД, ніж у пацієнтів без ЦД 2т.

Доведена асоціація показників прооксидантної системи (ДК і МДА) і антиоксидантного захисту (Кат і СОД) зі структурно-функціональним станом судин і метаболічними показниками при коморбідності.

Доповнені дані щодо залучення гіпоадипонектинемії та гіперлептинемії у розвиток ІР пацієнтів з коморбідною патологією.

Доведено, що при коморбідності ГХ і ЦД 2т ступінь вираженості гіперінсулінемії, гіперлептинемії і гіпоадипонектинемії відрізняється в залежності від ІМТ пацієнтів.

Розширено наукові дані щодо ролі прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 в розвитку коморбідності на підставі виявлених асоціацій зазначених цитокінів з показниками метаболічних порушень і ЕД при ГХ і ЦД 2т.

Доведено, що додаткове призначення цитопротектору мельдонія у дозі 1000 мг/доб на протязі 6 місяців до комбінацій ІАПФ з індапамідом і АРА ІІ з індапамідом сприяє більшому впливі на зниження рівнів прозапальних цитокінів і функціональний клас (ФК) серцевої недостатності (СН), ніж базисна терапія зазначеними препаратами.

Науково обґрунтовано, що б-ліпоєва кислота (б-ЛК) у дозі 600 мг/доб на протязі 6 місяців в комплексній медикаментозній терапії пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т більш впливає на вираженість ЕД (зниження рівнів ДК і МДА, зменшення ШПХ СА, зростання Кат і СОД, збільшення ЕЗВД) і баланс адипокінів (зниження лептину та зростання адипонектину), ніж базисна терапія.

Оцінена ефективність призначення ІАПФ раміприлу, АРА ІІ телмісартану та їх комбінацій з тіазидоподібним діуретиком індапамідом, цитопротектором мельдонієм і антиоксидантом б-ЛК у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1.

Встановлено, що комбінація АРА ІІ телмісартану з індапамідом, б-ЛК і мельдонієм в комплексі з цукрознижуючою та гіполіпідемічною терапією є найбільш ефективною у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Наукова новизна роботи підтверджена 4 державними патентами України на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. Для вибору варіанту терапії обґрунтовано доцільність визначення пацієнтам з ГХ і ЦД 2т генетичних поліморфізмів А1166C гена АGTR1, Pro12Аlа PPАR?2, rs1801278 гена IRS-1 і rs7903146 гена TCF7L2, які асоціюються з розвитком зазначеної коморбідності.

Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією сприяє оптимізації діагностики ремоделювання судинної стінки у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т та дозволяє діагностувати ознаки порушення функціонального стану ендотелію в залежності від концентрацій показників окислювального стресу (ДК і МДА) і антиоксидантного захисту (Кат).

Для поліпшення діагностики вираженості метаболічних порушень у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т обґрунтовано додаткове дослідження в крові рівнів ДК, МДА, Кат і СОД.

Спосіб діагностики ЕД у хворих на ГХ ІІ стадії, 2 ступеня і супутній ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації з визначенням у сироватці крові прозапальних цитокінів дає уявлення практичному лікарю про стан ендотелію в залежності від рівнів ФНП-? та ІЛ-6.

Для поліпшення діагностики метаболічних порушень і серцево-судинних ускладнень при коморбідності обґрунтована доцільність визначення пацієнтам з ГХ і супутнім ЦД 2т рівнів адипокінів (адипонектину, лептину) та прозапальних цитокінів (ФНП-? та ІЛ-6).

Запропонований спосіб корекції ЕД у хворих на ГХ і супутній ЦД 2т з додатковим призначенням до стандартної терапії препарату?-ЛК у таблетках в дозі 600 мг/добу на протязі 6 місяців дає змогу оптимізувати медикаментозну терапію пацієнтів з коморбідністю.

Новий спосіб диференційованого лікування пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т сприяє оптимізації лікування пацієнтів з коморбідною патологією шляхом призначення в якості антигіпертензивного препарату ІАПФ раміприлу в комбінації з індапамідом або АРА ІІ телмісартану в комбінації з індапамідом в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1.

Впроваджений алгоритм диференційованого лікування хворих на ГХ у поєднанні з ЦД 2т дозволяє практичному лікарю призначати пацієнтам із зазначеною коморбідністю медикаментозну терапію з урахуванням генетичних поліморфізмів, впливу препаратів на ремоделювання серця і судин, фактори імунного запалення, про- і антиоксидантну активність, серцеву недостатність. гіпертонічна діабет генетичний антиоксидантний

Результати дисертаційної роботи впроваджені у практику відділень ДУ "Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України", Центральної клінічної лікарні Укрзалізниці, Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. О.І. Мещанінова, КЗОЗ "Харківська міська студентська лікарня", Золочівської ЦРЛ Харківської області, Балаклійської ЦРЛ Харківської області, Полтавської міської клінічної лікарні №5, Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, Полтавської обласної клінічної лікарні відновного лікування та діагностики, Сумської клінічної лікарні №1, КЗОЗ Дніпродзержинської міської ради "Центр первинної медико-санітарної допомоги №2" Дніпропетровської області, КЗОЗ Дніпродзержинської міської ради "Центр первинної медико-санітарної допомоги №3" Дніпропетровської області, що підтверджено відповідними актами впровадження. Результати дисертації включені до навчальних програм підготовки лікарів-інтернів і курсантів кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно визначена проблема, проведений інформаційно-патентний пошук, розроблений дизайн дослідження, сплановані етапи дослідження, розроблена карта обстеження пацієнтів, проведений відбір тематичних хворих, оформлена первинна медична документація, сформована електронна база даних. Здобувач самостійно інтерпретувала результати ехокардіографії, сонографії магістральних судин, проби з реактивною гіперемією, обробляла дані результатів дослідження ліпідного і вуглеводного обмінів, вмісту у крові гормонів жирової тканини, прозапальних цитокінів, рівнів показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, частоти генотипів та алелей поліморфних генетичних маркерів, оцінювала динаміку показників під впливом проведеного лікування. Статистична обробка, аналіз та узагальнення одержаних результатів, написання всіх розділів дисертаційної роботи виконані безпосередньо автором. Здобувач особисто представляла основні положення результатів на наукових конференціях різних рівнів, забезпечила впровадження результатів дисертаційної роботи у практичну роботу закладів охорони здоров'я і навчальний процес.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на ХV Національному конгресі кардіологів України (Україна, Київ, 23-25 вересня 2014р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Проблеми атеросклерозу як системної патології", (Україна, Харків, 20 березня 2014р.), науково-практичної конференції з міжнародною участю "Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної медицини" (Тринадцяті Данілевські читання) (Україна, Харків, 13-14 березня 2014р.), Республиканской научно-практической коференции "Метаболический синдром: проблемы и достижения" (Узбекистан, Ташкент, 11 апреля 2014г.), всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання профілактики, діагностики та лікування в практиці сімейного лікаря" (Україна, Харків, 16-17 квітня 2014р.), науково-практичній конференції молодих вчених з участю міжнародних спеціалістів, присвяченій дню Науки в Україні "Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики" (Україна, Харків, 15 травня 2014р), 7th Internаtionаl Scientific Interdisciplinаry Conference for medicаl students аnd young doctor (Ukrаine, Khаrkiv, 15th-16th Mаy, 2014), VIII международной научно-практической конференции "Дисфункция эндотелия", посвященной памяти профессора А.П. Солодкова (Белоруссия, Витебск, 23 мая 2014г.), Республиканской научно-практической конференции с международным участием "Современная кардиология: инновационные технологии и их внедрение" (Узбекистан, Ташкент, 23-24 мая 2014г.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Міждисциплінарні аспекти цукрового діабету", присвяченій 210-річчю з дня заснування ХНМУ та 75-річчю з дня народження професора В.М. Хворостінки (Україна, Харків, 11 вересня 2014р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Щорічні терапевтичні читання: рання діагностика, первинна та вторинна профілактика захворювань внутрішніх органів", присвяченій 95-річчю з дня народження академіка Л.Т. Малої (Україна, Харків, 6 листопада 2014р.), VII Konferencjа Nаukowа Sekcji Prewencji i Epidemiologii Polskiego Towаrzystwа "Kаrdiologicznego Kаrdiologiа Prewencyjnа 2014 - wytyczne, w№tpliwoњci, gor№ce temаty" (Polskа, Krаkуw, 21-22 listopаdа 2014), научно-практической конференции Гродненского государственного медицинского университета "Актуальные проблемы медицины" (Белоруссия, Гродно, 27 января 2015г.), Diаbetes аnd Metаbolic Dysfunction (USА, Sаntа Fe, Jаnuаry 27-Februаry 1, 2015), The 8th Internаtionаl Conference on Аdvаnced Technologies & Treаtments for Diаbetes (Frаnce, Pаris, Februаry 18-21, 2015), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології" (Чотирнадцяті Данилевські читання) (Україна, Харків, 2-3 березня 2015р.), 83rd EАS Congress (UK, Glаsgow, Mаrch 22-25, 2015), The Crossroаds of Lipid Metаbolism аnd Diаbetes (Denmаrk, Copenhаgen, Аpril 19-24, 2015), Республиканской научно-практической конференции "Метаболический синдром: инсулинорезистентность и другие категории дисметаболизма" (Узбекистан, Ташкент, 10 апреля 2015г.), науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів "Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття" (Україна, Харків, 23-24 квітня 2015р.), науково-практичної конференції молодих вчених з участю міжнародних спеціалістів, присвяченій дню Науки в Україні "Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи" (Україна, Харків, 15 травня 2015р.), ECE 2015 (Irelаnd, Dublin, 16-20 Mаy 2015), 2nd World Congress on Аcute Heаrt Fаilure 2015 (Spаin, Seville, 23-26 Mаy 2015), VII Съезде кардиологов Узбекистана "Стратегические задачи снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности" (Узбекистан, Ташкент, 29-30 мая 2015г.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини" (Україна, Харків, 11 вересня 2015р.), 3rd EYES meeting (Itаly, Modenа, 24-26 September, 2015).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 57 робіт, в тому числі, 23 статті в наукових журналах, з яких 16 - у регламентованих як фахові видання України (9 - моноавторство), 7 статей у виданнях іноземних держав (3 - моноавторство), 30 публікацій у матеріалах і збірниках тез наукових конгресів, отримано 4 державні патенти України на корисну модель.

Розділ 1. Огляд літератури

Ессенціальна АГ, або ГХ, - одне з найпоширеніших захворювань у Європі та становить близько 30 % у загальній популяції [80, 375]. При цьому ГХ діагностується у 50-80 % хворих на ЦД 2т, що значно збільшує ризик розвитку ССУ [ [4, 14, 32, 52]. Підвищений артеріальний тиск (АТ) виявляється у 65-80 % пацієнтів з ЦД 2т. У 50-70 % хворих на ЦД 2т порушення вуглеводного обміну розвивається на тлі вже існуючої АГ [5, 32, 39, 138].

В останні кілька десятиліть ЦД 2т прийняв масштаби всесвітньої неінфекційної епідемії. ЦД 2т поряд з АГ та ожирінням (Ож) входять до трійки найбільш поширених у світі захворювань [379]. За прогнозами ВООЗ, до 2025 року передбачається зростання числа хворих на ЦД 2т до 380 млн. Встановлено, що при ЦД 2т ризик розвитку ССУ збільшується в 2-4 рази [17, 100, 261].

Як зазначено у Наказі МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р. "Уніфікований клінічний протокол первинної і вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги "Цукровий діабет 2 типу", відповідно до світової статистики, кожні 13-15 років кількість хворих на ЦД подвоюється, та передусім це стосується пацієнтів з ЦД 2т [89].

Наявність ЦД 2т потенціює розвиток серцево-судинних захворювань (ССЗ), у тому числі атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС), а також їх ускладнень [29, 30, 32, 138, 168].

ЦД 2т є важливою медико-соціальною проблемою та стоїть у ряду пріоритетів національних систем охорони здоров'я майже в усіх країнах світу [89, 103]. ЦД 2т є одним з головних незалежних факторів ризику серцево-судинної патології, яка в більшості випадків визначає прогноз, в тому числі для життя, у хворих даної категорії. Близько 75 % хворих на ЦД 2т помирають від ССУ, в тому числі серцевої недостатності (СН) [5, 29, 42].

Сполучення АГ і ЦД 2т розглядається як найбільш агресивне в контексті ССЗ і смертності, що пов'язане з більш раннім розвитком ураження органів-мішеней і наступними серцево-судинними катастрофами [16, 42, 235]. Наявність АГ при ЦД 2т підвищує ризик не лише макросудинних (ішемічна хвороба серця (ІХС), СН, інсульт), але і мікросудинних (діабетична нефропатія, ретинопатія) ускладнень [99, 168].

Метаболічні детермінанти ЦД 2т потенційно здатні запускати патофізіологічний каскад, що приводить до ендотеліальної дисфункції (ЕД), ремоделювання серця і судин, активації імунозапальних процесів і апоптозу [280, 281, 288, 337].

1.1 Метаболічні і кардіогемодинамічні механізми розвитку коморбідності гіпертонічної хвороби і цукрового діабету 2 типу

За даними літератури, АГ може бути як наслідком, так, можливо, і причиною розвитку ЦД 2т [49, 334]. Основною ланкою патогенезу АГ при ЦД 2т є ІР і обумовлена цим станом гіперінсулінемія [253].

Згідно визначення, представленого у Наказі МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р., ЦД 2т розглядається як порушення вуглеводного обміну, спричинене переважною ІР та відносною інсуліновою недостатністю або з переважним дефектом секреції інсуліну з ІР. Саме тому велика увага дослідників приділяється вивченню механізмів розвитку і прогресування ІР [89].

В останні роки вважається, що ІР є незалежним фактором ризику розвитку дисліпідемії, системного запалення, оксидантного стресу [54, 180, 254, 281]. Атеросклероз, який розвивається у пацієнтів з ЦД 2т, має ряд особливостей: починається на 8-10 років раніше в порівнянні з тими, у кого відсутній ЦД 2т; формується ще на стадії порушення толерантності до глюкози; значно швидше прогресує і протікає у важчій формі; атеросклеротичне ураження носить двосторонній полісегментарний характер і частіше локалізується в судинах середнього діаметра [144, 288].

За даними дослідників, гіперінсулінемія корелює з іншими факторами ризику (індекс маси тіла (ІМТ), Ож абдомінального типу, АГ, збільшення вмісту тригліцеридів та інш.) розвитку захворювань серцево-судинної системи (ССС) [101, 161, 253, 332].

Вважається, що "золотим стандартом" визначення ІР є проведення еуглікемічного гіперінсулінового клемп-тесту, який заснований на безперервному (на протязі 4-6 годин) внутрішньовенному введенні глюкози та інсуліну. При цьому інсулін вводиться з постійною швидкістю, а швидкість введення глюкози змінюється таким чином, щоб підтримувати оптимальний цільовий рівень глікемії. За швидкістю введення глюкози у стані рівноваги визначається швидкість її утилізації тканинами та розраховується коефіцієнт утилізації. Проте зазначений метод інвазивний і коштовний, тому рідко використовується в клінічній практиці.

Саме тому розроблені непрямі та неінвазивні методи діагностики ІР, які дозволяють клініцистам і науковцям оцінювати ІР: розрахунок індексів НОМА-IR, QUICKI, співвідношення тригліцеридів до холестерину ліпопротеїдів високої щільності, дослідження імунореактивного інсуліну та ін.

У розвитку ІР виділяють 3 рівні порушення - пререцепторний, рецепторний і пост рецепторний [137, 289, 294, 298]. Пререцепторна ІР пов'язана з продукцією аномальної молекули інсуліну внаслідок генетичного дефекту. У зазначеній молекулі порушена послідовність амінокислот, при цьому біологічна активність такого інсуліну зменшується. Крім того, для пререцепторної ІР характерне порушення перетворення проінсуліну в інсулін з утворення надлишку малоактивного інсуліну.

Рецепторна ІР пов'язана зі зменшенням кількості рецепторів до інсуліну, аномальними формами інсулінових рецепторів та інсулінорецепторного сигналу, порушенням афінності інсулінових рецепторів.

В той же час, встановлено, що крім рецепторних, є значне число пострецепторних механізмів, які беруть участь як у генезі ІР, так і в механізмах розвитку ЦД 2т [241, 243]. Дослідження показали, що при ЦД 2т візначається як зниження кількості та афінності рецепторів до інсуліну, так і порушення інсулінорецепторної взаємодії, що супроводжується посиленням клінічних проявів ІР та відновленню цих порушень майже до норми при зниженні маси тіла [244]. Фосфорилювання, а потім і автофосфорилювання рецептора інсуліну необхідне для наступних етапів пострецепторної дії інсуліну і, зокрема, для активування і транслокації глюкозних транспортерів (GLUT) [38, 47].

В даний час відомо 11 членів сімейства GLUT, серед яких 7 мають доведену транспортну активність. В залежності від розподілу транспортерів глюкози в різних органах і тканинах їх описано 5 основних видів: GLUT-1 розташований повсюди в організмі та відповідає за перенесення глюкози у всіх клітинах, GLUT-2 відповідає за транспорт глюкози до гепатоцитів і b-клітин острівців Лангерганса, GLUT-3 - транспорт глюкози у нейронах, GLUT-4 відповідає за інсуліностимульоване захоплення глюкози м'язовою та жировою тканинами, а GLUT-5 - епітелієм тонкої кишки та нирок.

У пацієнтів з ЦД 2т спостерігається зниження кількості та активності GLUT-4 у м'язовій і жировій тканини, а також зменшення GLUT-2 у в-клітинах, що сприяє зменшенню секреції інсуліну.

Після проникнення глюкози у клітину запускається низка механізмів її внутрішньоклітинного метаболізму: фосфорилювання глюко- і гексокіназами з подальшим синтезом глікогену і гліколізом. Зазначені процеси відбуваються за участі ферментів під контролем інсуліну: глкогенсинтаза контролює утворення глікогену, а піруватдегідрогеназа - окислення глюкози [47].

При інсулінорезистентних станах, у тому числі ожирінні (Ож) і ЦД 2т, спостерігається зниження синтезу глікогену, яке на етапі Ож з нормальною або порушеною толерантністю до глюкози частково компенсується за рахунок гіперглікемії. При подальшому прогресуванні порушеної толерантності до глюкози і Ож у ЦД 2т компенсаторних механізмів гіперглікемії вже недостатньо, відбувається порушення утилізації глюкози тканинами, зниження активності піруватдегідрогенази у м'язах і адипоцитах.

Існує уявлення про те, що у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози та початковим ЦД 2т відзначається ІР, яка, перш за все, пов'язана зі зменшенням кількості інсулінових рецепторів, тоді як при значній гіперглікемії натще та вираженій ІР починає переважати пострецепторний дефект [47].

ІР у даний час розглядається не тільки, як провідна ланка в розвитку ЦД 2т та його ускладнень, а також як компонент, що бере участь у патогенезі атеросклерозу, АГ, синдрому склерокістозних яєчників і деяких інших захворювань [93, 199]. Причини ІР при ЦД 2т гетерогенні. В експериментальних і клінічних дослідженнях встановлено, що наявність ЦД 2т негативно впливає на функцію міокарда, навіть при відсутності атероматозних уражень коронарних судин. Порушення функції серця при ЦД 2т протікає у вигляді СН та субклінічних порушень скорочувальної здатності лівого шлуночка (ЛШ). Ці спостереження дозволили вважати, що ЦД 2т є причиною специфічної кардіоміопатії [283, 302].

На думку ряду авторів, морфологічно при ЦД 2т відзначаються дифузне ураження міокарда, гіпертрофія ЛШ (ГЛШ) і порушення скорочувальної здатності міокарда [334]. Інші автори вважають головною патофізіологічною ознакою ураження міокарда при ЦД 2т розвиток кардіоміопатії зі зниженням швидкості діастолічного розслаблення міокарда [84, 159, 341]. Хронічна СН (ХСН) поєднується з ЦД 2т у 33 % хворих [5, 16]. Асоціація цих двох патологій суттєво обтяжує перебіг кожної з них.

У багатьох роботах показано, що на перебіг захворювань впливає тип зміни його геометрії [95, 149, 165, 269]. При цьому існують суперечливі дані про переважання того чи іншого типу ремоделювання у пацієнтів з АГ і ЦД 2т, а також його вплив на тяжкість перебігу коморбідної патології та прогноз хворих [211, 288]. Доведено, що зменшення ознак порушень геометрії ЛШ при проведенні антигіпертензивної терапії супроводжується достовірним зменшенням ризику ССУ і смертності [49, 81].

Опубліковані останнім часом результати клінічних та експериментальних досліджень свідчать про те, що ІР викликає порушення фізіологічних механізмів вазодилатації [47, 176]. Дія інсуліну на ендотелій опосередковується його власними рецепторами і реалізується через багатоступеневу систему проведення сигналу, пов'язану з підвищенням синтезу оксиду азоту (NO). У пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, в умовах ІР значно знижується індукована NО ендотелій-залежна вазодилатація (ЕЗВД) [180].

У ряді робіт представлено, що низка гемодинамічних і метаболічних факторів при ЦД 2т можуть впливати на функціональний стан ендотелію при коморбідності [47, 361]. На сьогоднішній день у науковій літературі не існує єдиного уявлення про механізми, за допомогою яких ІР викликає атеросклеротичне ураження стінок судин [285]. Гіперінсулінемія є постійним компенсаторним компонентом ІР і може мати прямий вплив на атерогенез, що пов'язано зі стимуляцією синтезу ліпідів у стінці артерій і проліферацією гладком'язових клітин (ГМК) судинної стінки. З іншого боку, атеросклероз може бути і наслідком ряду супутніх метаболічних порушень. Було висловлено припущення про те, що ІР збільшує ризик атеросклерозу за допомогою цілого ряду механізмів, які пов'язані не лише з метаболізмом глюкози [234, 248].

Сполучною ланкою між ІР і кардіо-васкулярними захворюваннями, за даними багатьох авторів, є ЕД [58, 249, 271, 363].

Основні функції ендотелію такі: модулювання судинного тонусу (вазодилятація / вазоконстрикція); регуляція структурного гомеостазу судинної стінки; контроль тромботичних і фібринолітичних параметрів; управління адгезією тромбоцитів і лейкоцитів; участь у клітинних формах імунної відповіді, локального запалення [234, 366].

У здорової людини фактори дилятації (NO, натрійуретичний пептид С-типу, простациклін) та констрикції (ендотелін, тромбоксан А 2, ангіотензин ІІ) знаходяться у стані динамічної рівноваги. У фізіологічних умовах введення інсуліну призводить до релаксації м'язової стінки судин, що опосередковується активізацією утворення і виділення NO з ендотелію [46, 58].

Відомо, що синтез NO відбувається при окисленні L-аргініна ферментом NO-синтетазою (NOS) за участю кофакторів [87, 358]. В даний час описані такі ізоформи NOS: нейрональна і ендотеліальна, активність яких залежить від присутності кальцію, та індуцибельна (макрофагальна) - незалежна від кальцію. При цьому нейрональна та ендотеліальна NOS, що експресуються ендотеліоцитами, нейронами, тромбоцитами і нейтрофілами, мають стабільну активність та забезпечують нейропередачу, релаксацію кровоносних судин і гладком'язових органів, антиадгезію і антиагрегацію циркулюючих клітин крові, регуляцію синтезу і секреції гормонів [175].

В той же час активність індуцибельної NOS, що синтезується в імунних, ендотеліальних і гладком'язових клітинах, більшою мірою регулюється цитокінами [155, 207]. Відомо, що під впливом бактеріальних продуктів, прозапальних цитокінів та активних форм кисню індуцибельна NOS синтезує значно більшу кількість NO, ніж інші ізоформи. Синтезований нею NO бере участь в антипатогенних реакціях, неспецифічній цитотоксичності, протипухлинному захисті. В останні роки стали окремо виділяти ще одну ізоформу NOS - печінкову, яка має властивості, характерні як для індуцибельної NOS, продукуючись лише у патологічних умовах, так і для інших кальційзалежних ізоформ [366].

Біологічні ефекти NO, як вазопротективного фактору, включають гальмування проліферації і міграції ГМК судин, а також синтез ними колагену. Поряд з цим NO зменшує адгезію лейкоцитів до ендотелію, гальмує трансендотеліальну міграцію моноцитів, агрегацію і адгезію тромбоцитів, а також здійснює антиоксидантну дію [182, 366]. Оскільки молекула NO має дуже короткий період напівжиття, визначити кількісно in vivo її практично неможливо. Тому застосовується непрямий метод визначення NO шляхом оцінки вмісту нітратів і нітритів - кінцевих метаболітів окислення NO [154].

Як встановлено у численних дослідженнях, NO виконує важливу роль у метаболічних, нейрофізіологічних, гемодинамічних та імунних процесах [182, 366]. Цікаві результати були отримані у дослідженнях Beckmаn J.S. і Koppenol W.H., що розширило уявлення про роль NO в організмі. Було встановлено, що в адипоцитах щурів присутні ендотеліальна та індуцібельна NO-синтази, що свідчить про залучення NO до регуляції жирового обміну [114]. Крім того, у ряді дослідженнь описані протизапальний ефект і антиапоптична дія NO [182, 244].

Одним з головних маркерів ЕД є концентрація у крові антагоністу NO вазоконстриктора ендотеліна-1 (ЕТ-1). Зазначений олігопептид має дуже потужний вазоконстрикторний потенціал та утворюється із препроендотеліну у відповідь на гіпоксію, ішемію і стрес. У фізіологічних умовах вміст ЕТ-1 дуже незначний, що обумовлено відсутністю стимулів для його секреції, наявністю потужного пригнічуючого механізму та тим, що лише третина від загальної кількості ЕТ-1 досягає системної циркуляції. [20, 251, 297].

Відомо, що ЕТ-1 поряд з вазоконстрикторною дією має аритмогенний ефект, стимулює проліферацію фібробластів, секрецію антидіуретичного гормону в гіпоталамусі та альдостерону в клубочковій зоні наднирників, підвищує продукцію прозапальних цитокінів і факторів росту, потенціює вазоконстрикторні ефекти катехоламінів, сприяє утворенню колагену. Встановлено також, що ЕТ-1 має виражену мітогенну активність по відношенню до клітин ендотелію. Результати експериментальних та клінічних досліджень продемонстрували, що блокада рецепторів до ЕТ-1 гальмує розвиток ЕД як у лабораторних тварин з гіперхолестеринемією, так і у хворих на АГ, що підтверджує участь ЕТ-1 у розвитку ранніх стадій атеросклерозу коронарних артерій [226, 349].

В даний час активація вільнорадикальних окислювальних процесів і розвиток оксидантного стресу визнається одним з найважливіших патогенетичних механізмів серцево-судинних захворювань [46, 270]. Підвищена продукція вільних радикалів сприяє розвитку ЕД з порушенням співвідношення впливу вазоактивних речовин та факторів з перевагою вазоконстрикторних ефектів. Активність вільнорадикальних окислювальних процесів оцінюється за вмістом у сироватці крові продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) - дієнових кон'югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА) і шиффових основ [152, 278]. Результати клінічного дослідження KUNGSHOLMEN показали, що ІР при ЦД 2т нормалізується при нормалізації ПОЛ [102].

Ефективність антиоксидантного захисту оцінюється за змінами активності супероксиддисмутази (СОД), яка зв'язує активні форми кисню з утворенням перекису водню, глютатіонпероксидази, яка редуцює ліпідні гідропероксиди за рахунок окислення глютатіону, глютатіонредуктази, яка відновлює глютатіон шляхом окислення НАДФН, та одного з основних антиоксидантних ферментів - каталази (Кат), яка деструє перекиси в ліпідні гідропероксиди [278].

ПОЛ у загальному вигляді представляє собою процес, при якому окислювачі, такі як вільні радикали, атакують ліпіди, перш за все поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), в результаті чого водень відщеплюється від вуглецю, а кисень, що поступає, утворює перекисні радикали і гідроперекиси. Основними субстратами для ПОЛ є ПНЖК. В цілому, процес ПОЛ складається з трьох етапів: ініціації, розповсюдження і припинення, наслідком яких є утворення широкого спектру продуктів окислення [152, 226, 278].

Основними первинними продуктами ПОЛ є ліпідні гідроперекиси. Серед різних альдегідів, які можуть бути утворені в якості вторинних продуктів ПОЛ, найбільш дослідженим є МДА. МДА представляє собою продукт розкладання арахідонової кислоти і великих ПНЖК шляхом низки ферментативних і не ферментативних процесів. Вважається, що МДА є одним з найбільш надійних маркерів визначення окислювального стресу в клінічних ситуаціях [152, 246].

Дія МДА полягає в тому, що він інгібує простациклін, тим самим призводячи до агрегації тромбоцитів і тромбоутворення, а також одночасно підвищує синтез тромбоксанів, сприяючи адгезії тромбоцитів до клітин ендотелію. При взаємодії МДА з вільними групами мембранних сполук утворюються кінцеві продукти ПОЛ - основи Шиффа та ін., накопичення яких дестабілізує мембрани і сприяє деструкції клітин [152]. Наслідком зазначених процесів є порушення мікроциркуляції та ініціація атероматозного процесу. Саме тому посиленню активності ПОЛ відводиться важлива роль у формуванні діабетичних ангіопатій.

Результати останніх досліджень показали, що МДА має високу імуногенність, накопичуючись у процесі старіння і хронічних захворювань, а також беручи участь у реакціях, які можуть викликати значні зміни біохімічних властивостей біомолекул [278, 306].

У нещодавно завершенох дослідженнях авторами описуються до 33 білків, у тому числі, ферментативних, білків-носіїв, білків цитоскелету і мітохондрій, антиоксидантних білків, які зазнають змін під впливом МДА [152, 278]. Пошкодження зазначених білків, зокрема, призводить до активації системи комплементу при атеросклерозі, індукції підвищеної секреції урокінази активатора плазміногену, що є ключовою складовою плазмін-генеруючої системи, сприяючи тим самим прогресуванню фіброзу печінки. МДА розглядається як важливий фактор пошкодження ДНК і мутацій [152].

Іншими продуктами ПОЛ є ДК, які представляють собою токсичні метаболіти з пошкоджуючою дією на ліпопротеїди, білки, ферменти і нуклеїнові кислоти.

У здорових людей активності системи ПОЛ протидіє система антиоксидантного захисту, проте у хворих на ЦД 2т внаслідок низки механізмів, зазначених вище, порушуюється баланс у системі оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, результатом якого є недостатня протидія пошкоджуючому впливові продуктів ПОЛ [152, 306].

Антиоксидантна роль СОД в організмі полягає у зв'язуванні активних форм кисню з утворенням перекису водню. Надлишкове накоплення перекису в клітинах при ЦД 2т сприяє зниженню активності СОД та її глікозилюванню. Кат є одним з основних антиоксидантних ферментів, який деструє перекиси у ліпідні гідропероксиди, та для своєї активації не потребує енергії. Кат завжди присутня у системах, в яких відбувається транспорт електронів за участю цитохромів, тобто там, де утворюється токсичний для клітин перекис водню [36, 288, 334]. Вважається, що за рахунок функціонування Кат в антиоксидантній системі, нейтрофільні гранулоцити активують поглинання антигенів і, як наслідок, - зниження інтенсивності запалення [36, 245].

В даний час встановлено, що ІР та ЕД є тісно асоційованими станами [245, 289, 334], однак чітко простежити їх причинно-наслідкові зв'язки поки не вдається. Прихильники однієї з гіпотез вважають, що ЕД вторинна по відношенню до наявної ІР, тобто є лише наслідком порушень вуглеводного обміну, дисліпідемії, АГ та інших факторів, що характеризують стан ІР. Згідно зазначеної гіпотези, атерогенна дисліпідемія підвищує експресію молекул адгезії на поверхні ендотеліальних клітин, ініціюючи формування атероми, а, у свою чергу, порушення архітектоніки ендотеліальних клітин під впливом підвищеного механічного тиску на тлі АГ призводить до зміни судинної проникності, посилення секреції ендотеліну-1 та активному ремоделюванню стінок судин [289, 334].

Прихильники іншої гіпотези вважають, що ЕД є первинною, тобто причиною розвитку ІР та пов'язаних з нею метаболічних і гемодинамічних порушень, а резистентність тканин до інсуліну вторинна по відношенню до ЕД. Відповідно до цієї гіпотези, для взаємодії зі своїми рецепторами інсулін повинен проникнути в міжклітинний простір, минаючи ендотелій. У разі первинного дефекту ендотеліальних клітин порушується трансендотеліальний транспорт інсуліну і розвивається резистентність до нього [268, 372].

Отже наявність суперечливих гіпотез взаємовідносин ІР та ЕД обумовлює подальше ретельне дослідження цих патологічних станів.

Дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що у переважної більшості хворих на ЦД 2т відзначають надмірну вагу або Ож. Так, при Ож I ступеня ризик ЦД 2т збільшується в 2 рази, II ступеня - у 5 разів, III ступеня - більше ніж у 10 разів. Особливу роль відіграє розподіл жиру. Доведено, що абдомінальне вісцеральне відкладення жиру пов'язано з порушенням толерантності до глюкози та ІР незалежно від маси тіла [179, 259, 301, 307, 364].

В даний час жирова тканина розглядається як ендокринний орган, який синтезує велику кількість гормонів і біологічно активних речовин, деякі з яких порушують передачу інсулінового сигналу і викликають ІР [31, 41, 212, 259, 260].

Встановлено, що у вісцеральній жировій тканині підвищена секреція біологічно активних пептидів і гормонів, які підсилюють ІР (фактор некрозу пухлин-б (ФНП-б), резистин, вісфатін, інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та ін), та одночасно знижена екскреція гормону адипонектину, який знижує ІР [10, 41, 109, 141, 361].

Одним з найдосліджених адипокінів є лептин, який представляє собою 146-амінокислотний пептид, що секретується адипоцитами жирової тканини і кісткового мозку, зародковими тканинами серця, трофобластами плаценти, кісток, хрящів і клітинами амніону [15, 67]. Встановлено, що починаючи з пубертатного періоду вміст лептину в крові у жінок достовірно вище (в середньому на 40 %), ніж у чоловіків, і позитивно корелює з ІМТ [264, 370]. При цьому у роботах Werner N. і співавторів, Дєдова І.І. та співавторів показано, що рівень лептину незалежно від ІМТ корелює з чутливістю тканин до інсуліну і гіперінсулінемією [32, 370]. Відомо, що лептин схильний до циркадних ритмів з найбільшою ритмічністю піків у нічні години (22.00-3.00). При зниженні маси тіла відзначається зниженням рівня лептину в крові [15, 28].

Як представлено у численних дослідженнях, лептин бере участь у регуляції харчової поведінки, активності симпатичної нервової системи, свою діючи на гіпоталамічному рівні [108, 264, 274].

Окрім зазначених функцій, лептин також впливає на деякі ендокринні механізми, зокрема, на початок пубертату, регуляцію репродуктивної функції. У роботах Давидова А.І. та співавторів описано, що саме рівень лептину у жінок розцінюється як маркер досягнення критичної жирової маси, необхідної для настання менархе [28].

У дослідженнях Lаclаustrа M. встановлено, що лептин бере участь в ангіогенезі та гемопоезі [264].

Відомо, що лептин відіграє важливу роль у секреції інсуліну, транспорті глюкози і ліполізі [28, 264]. За даними Mаntzoros C.S., лептин стимулює ріст і проліферацію адипоцитів у жировій тканині, а за даними Werner N. і Nickenig G. - посилює термогенез і регулює гомеостаз ЖК, тим самим захищаючи тканини від ектопічного накопичення ліпідів, а також бере участь у гальмуванні дії інсуліну на глюконеогенез через вплив на фермент, що обмежує швидкість глюконеогенезу [274, 370]. Крім того, за даними Lаclаustrа M. і співавторів, Бірюкової О.В., лептин уповільнює фосфорилювання тирозину і субстрату інсулінового рецептору 1 типу у м'язовій тканині, а також пригнічує стимульований інсуліном транспорт глюкози [15, 264].

Для пацієнтів з Ож характерною є гіперлептинемія, проте вона не супроводжується розвитком очікуваного ефекту у вигляді зниження надходження їжі, збільшення витрат енергії та підтримання нормальної маси тіла. Таким чином, гіперлептинемія при Ож призводить до формування лептинорезистентності, яка часто поєднується з ІР [108, 264]. Внаслідок зазначених станів відбувається активація перекисного окислення вільних ЖК і розвивається ЕД. В експериментальних дослідженнях встановлено, що лептин стимулює продукцію ЕТ-1 ендотеліальними клітинами [29, 370].

У ряді робіт встановлено, що лептинорезистентність, як і ІР, є асоційованим зі старінням станом, механізми формування якого продовжують досліджуватися [28, 29]. Як зазначено у роботі Данилової Л.І., розвиток лептинорезистентності може бути наслідком гіперактивності симпатичної нервової системи [29].

У роботах останніх років лептинорезистентність в умовах вісцерального ожиріння розглядається як предиктор розвитку раннього атеросклерозу за рахунок посилення впливу лептину на кальцифікацію судин, накоплення холестерину макрофагами і підвищення тонусу симпатичної нервової системи. За даними науковців, лептин при наявності Ож бере участь у зростанні продукції колагену I типу мезангіальними клітинами і фіброгенезі в нирковій тканині, внаслідок чого стимулюється проліферація ендотеліоцитів і гладком'язових клітин і виникає гіпертрофія ниркових клубочків [29, 274].

На відміну від лептину, при зростанні рівня якого знижується чутливість тканин до інсуліну, інший адипокін адипонектин розглядається як такий, підвищення рівня якого протидіє розвитку ІР. За даними Sаntаniemi M. і співавторів, Yаmаmoto Y. та співавторів, зниження секреції адипонектину в жировій тканині при прогресуванні Ож призводить до розвитку ІР [173, 327]. Як показано у роботах Mаtsubаrа M. і співавторів, Бірюкової О.В., зниження концентраціі адипонектину в крові передує, з одного боку, початку Ож, а з іншого - сприяє ІР [15? 276]. Відомо, що адипонектин секретується зрілими адипоцитами, при цьому в регуляції секреції та експресії адипонектину беруть участь ФНП-б, ІЛ-6 та пероксисомальні проліфератор-активуючі рецептори PPАRг [15, 142].