Прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Тема: «Прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой»

Щербакова Олеся Анатольевна

ЧИТА - 2011



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Научный руководитель:

Заслуженный врач доктор медицинских наук, профессор Говорин Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Калягин Алексей Николаевич

доктор медицинских наук Серебрякова Ольга Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «10» мая 2011 года в 900 часов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ» (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ» (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д.208. 118. 01 д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко

внутрисердечный артериальный гипертензия липопероксидация



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Подагра является самым распространённым воспалительным заболеванием суставов у мужчин - ею страдает до 2% взрослого населения (Ильина А.Е., 2009; Барскова В.Г., 2010). Известно, что основной причиной смерти больных подагрой являются кардиоваскулярные нарушения на фоне атеросклероза (Vazguez-Mellado J., 2004; Барскова В.Г., 2006; Десятникова Е., 2007; Воробьёв П.А., 2009; Елисеев М.С., 2009; Маркелова Е.И., 2010). Подагра ассоциирована с такими состояниями, как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсулинорезистентность, ожирение и связанные с этим сердечно-сосудистые осложнения (Wilson P.W., 2005; Mikuls T.R., 2006; Барскова В.Г., 2006; Елисеев М.С., 2010). Между тем, многие клинические и патогенетические особенности поражения сердца у пациентов с подагрой изучены недостаточно.

Известно, что при подагре вследствие воспалительно-метаболических процессов, обусловленных длительной гиперурикемией, развивается гипертрофия левого желудочка с возможным нарушением его диастолической функции (Синяченко О.В., 1997). Однако детально не изучены кардиогемодинамические изменения с определением ремоделирования левого желудочка у больных подагрой, не исследована клинико-патогенетическая взаимосвязь метаболических изменений и нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Структурно-функциональным изменениям миокарда всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце. В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов ПОЛ (Говорин А.В., 1994; Горбунов В.В., 2006, Гончарова Е.В., 2008). В единичных работах показано усиление процессов липопероксидации у пациентов с хроническим течением подагры (Десятникова Е., 2007; Pishak. O.V., 2006).

Важным звеном поражения сердца при различных заболеваниях являются нарушения энергетического и субстратного метаболизма миокарда (Меерсон Ф.З., 1982; Говорин А.В., 2010). Однако исследований, посвященных изучению роли изменений НЭЖК и адениловых нуклеотидов в формировании кардиогемодинамических нарушений и ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с подагрой нет.

Таким образом, становится актуальным проведение исследования, которое позволило бы установить клинико-патогенетические механизмы формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики с учетом состояния системы «ПОЛ-антиоксиданты», уровня НЭЖК и показателей адениловых нуклеотидов эритроцитов крови у больных подагрой.

Цель работы - оценить прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Выявить закономерности изменений внутрисердечной гемодинамики у больных первичной подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии.

Изучить особенности изменений в крови процессов липопероксидации и антирадикальной защиты при первичной подагре с различными клиническими течениями заболевания, нарушениями архитектоники левого желудочка, наличием диастолической дисфункции левого желудочка и артериальной гипертензии.

Исследовать содержание неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови у мужчин с первичной подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, нарушений архитектоники левого желудочка, наличия диастолической дисфункции левого желудочка и артериальной гипертензии.

Определить прогностическое значение изменений системы «ПОЛ - антиоксиданты», содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в формировании диастолической дисфункции левого желудочка и развитии артериальной гипертензии у данной категории пациентов.

Научная новизна работы. Впервые у больных первичной подагрой установлены клинические закономерности кардиогемодинамических нарушений и их связь с расстройствами в системе «ПОЛ-антиоксиданты», содержанием в крови неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов.

Установлено, что у пациентов с первичной подагрой в 89% случаев развиваются различные модели архитектоники ЛЖ (49% - концентрическая гипертрофия, 24,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, 16% - концентрическое ремоделирование ЛЖ) и лишь у 10,5% больных - нормальная геометрия ЛЖ. Формирование геометрических моделей ЛЖ взаимосвязано с тяжестью клинического течения подагры и наличием артериальной гипертензии.

Выявлено, что в 69% случаев у мужчин с первичной подагрой развивается диастолическая дисфункция ЛЖ, частота которой зависит от клинического варианта заболевания, наличия артериальной гипертензии и геометрических моделей ЛЖ.

У больных первичной подагрой развиваются структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ, которые наиболее выражены при хроническом варианте течения и артериальной гипертензии.

Впервые установлено, что степень активации в крови процессов ПОЛ и угнетения антиоксидантной защиты, развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, нарушение энергетического обмена миокарда зависят от тяжести клинического течения подагры, наличия артериальной гипертензии, диастолической дисфункции ЛЖ и от геометрической модели архитектоники ЛЖ. Изученные изменения наиболее выражены у пациентов с хроническим течением заболевания c диастолической дисфункцией ЛЖ и артериальной гипертензией, а также при формировании типов ремоделирования ЛЖ, сопровождающихся увеличением его массы.

Между изученными показателями системы «ПОЛ-антиоксиданты», содержанием НЭЖК и глицерола сыворотки крови, адениловых нуклеотидов эритроцитов и уровнем урикемии установлены корреляционные взаимосвязи, которые указывают на возможную патогенетическую роль выявленных изменений в формировании кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой.

Установлены (в многофакторной регрессионной модели) прогностические критерии формирования артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных первичной подагрой.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования показана роль преобладания в крови процессов липопероксидации с угнетением антиоксидантной защиты, синдрома нарушения утилизации жирных кислот с разбалансировкой энергетического метаболизма в развитии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с первичной подагрой.

Нарушения в крови показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты», содержания НЭЖК и макроэргических фосфатов взаимосвязаны с пуриновым обменом, что является патогенетическим обоснованием для раннего назначения гипоурикемической терапии.

Установлено, что прогностическими факторами развития артериальной гипертензии при первичной подагре являются: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, коэффициента НЭЖК/глицерол, повышение в эритроцитах ТБК-активных продуктов и АМФ и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, а также коэффициента АТФ/АДФ.

Показано, что прогностическими факторами развития диастолической дисфункции ЛЖ при первичной подагре являются: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности СОД и каталазы эритроцитов.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» кафедр факультетской и госпитальной терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии ФПК и ППС и лечебно-диагностическую практику ревматологического, кардиологического отделений Дорожной клинической больницы г. Читы. Разработано методическое письмо «Подагра. Современные классификационные критерии. Формулировка диагноза. Принципы терапии» (№1888 от 16.12.2010.).

Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и обсуждены на XV Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008); XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); XVII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XV Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); 76-й Всероссийской научной конференции (Курск, 2011), XVIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 23 научных работы, из них 3 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 207 отечественных и 169 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных первичной подагрой выявлены структурно-функциональные нарушения сердца, характеризующиеся формированием различных типов архитектоники ЛЖ, которые зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. Диастолическая дисфункция ЛЖ установлена у 69% мужчин с первичной подагрой, частота которой зависит от тяжести клинического течения, наличия артериальной гипертензии и геометрических моделей ЛЖ.

У пациентов с первичной подагрой установлено существенное повышение в крови продуктов ПОЛ, наряду со снижением активности антиоксидантных ферментов. Выраженность изменений показателей в системе «ПОЛ-антиоксиданты» зависит от тяжести клинического течения заболевания, геометрических моделей ЛЖ, а также наличия диастолической дисфункции ЛЖ и артериальной гипертензии.

У мужчин с первичной подагрой выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом на фоне снижения содержания АТФ, АДФ в эритроцитах, при одновременном увеличении концентрации АМФ. Наиболее выраженные изменения установлены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, диастолической дисфункции ЛЖ, при формировании типов ремоделирования ЛЖ, протекающих с увеличением массы его миокарда.

Независимой прогностической значимостью в развитии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с первичной подагрой являются: длительность заболевания, индекс массы тела, ИММЛЖ, уровень АД и показатели в крови (повышение мочевой кислоты, ТБК-активных продуктов эритроцитов, ХСЛПНП, триглицеридов, АМФ, коэффициентов НЭЖК/глицерол, НЭЖК/АТФ и снижение активности ГПО, СОД и каталазы эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 117 пациентов с первичной подагрой, находившихся на лечении и обследовании в терапевтическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Читы, НУЗ «Дорожная клиническая больница» г. Чита-2, отделении ревматологии ГУЗ «Краевая клиническая больница», консультативно-диагностической поликлиники Читинской государственной медицинской академии за период с 2007 по 2011 гг. Средний возраст пациентов составил 47,1±6,0 лет.

Диагноз подагры выставлялся на основании классификационных критерий по S.L. Wallace, 1977. В обследование не включались больные в период острой подагрической атаки, с дебютом артериальной гипертензии до возникновения подагрического артрита, ожирение с индексом массы тела более 40 кг/м2, сосудистые заболевания головного мозга, заболевания сердца, эндокринной системы, использование некоторых лекарственных средств, хронический алкоголизм, злокачественные образования, хроническая дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, лимфо- и миелопролиферативные заболевания, мочекаменная болезнь, хронический гломерулонефрит, воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения), психические заболевания, возраст старше 55 лет. Группу контроля составили 29 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Все больные, в зависимости от течения заболевания, были разделены на 2 группы: 1-я - 81 (69,2%) пациентов с рецидивирующим (интермиттирующим) течением подагры, 2-я - 36 (30,8) больных с хроническим течением.

Помимо общеклинического обследования, всем исследуемым проводились специальные методы исследования.

Метод изучения содержания мочевой кислоты. Концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и моче определяли с помощью ферментативного колориметрического теста с использованием реакции с уриказой (стандартная тестовая система фирмы «HUMAN», Германия). Методы изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Определение ДК, КД и СТ, а также веществ с изолированными двойными связями в плазме осуществляли методом Волчегорского И.А. (1989). Для изучения уровня промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов использовали широко применяемый тест с тиобарбитуровой кислотой (Андреева Л.И., 1988). Уровень оснований Шиффа определяли по интенсивности флуоресценции в хлороформных экстрактах мембран эритроцитов при волне возбуждения 342 нм и волне эмиссии 413 нм и выражали в УЕ на мг липидов мембран эритроцитов (Коган В.Е., 1986). Активность каталазы эритроцитовопределяли по методу Королюк М.А. (1988). Активность ГПО, ГР и СОД эритроцитов определяли с помощью общепринятых методик (Карпищенко А.Н., 1999).

Методы изучения показателей энергетического обмена. Для определения общего уровня НЭЖК использовали колориметрический метод определения медных солей (Прохоров М.Ю.,1977). Уровень глицерола в сыворотке крови определяли методом ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфатодексазой (Rifai N.,1991; Tietz N.B.). Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу Явербаума П.М. и соавт.(1984). Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике Bergmeyer H.U. (1965).

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «Logic 400» с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров. Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники ЛЖ на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ. ДДЛЖ оценивалась по параметрам трансмитрального потока.

Статистическая обработка данных и многофакторный регрессионный анализ проводились с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова. Для оценки различия между несколькими группам применялся критерий Крускалла-Уоллиса. Для оценки различий между двумя группами был использован критерий Манна-Уитни. Для сравнения дискретных величин использовался критерий ч-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Установлено, что длительность заболевания больных с хроническим течением составила 13,4±6,0 лет и превышала таковую больных с рецидивирующей подагрой (3,17±2,27 лет). У пациентов с хронической подагрой количество подагрических атак в течении последнего года превышало число артритов больных с рецидивирующим течением заболевания. У мужчин с хроническим течением подагры отмечалось большее количество поражённых суставов и наиболее интенсивный болевой синдром по шкале ВАШ по сравнению с больными с рецидивирующим вариантом заболевания (р<0,05) (табл.1).



Таблица 1 - Клиническая характеристика больных

Показатель	1 группа Рецидивирующее течение (n=81)	2 группа Хроническое течение (n=36)
Длительность заболевания, годы	3,17±2,27	13,4±6,0*
Количество поражённых суставов	2,49±11,33	6,66±2,93*
Количество атак в год	1,45±0,96	6,83±3,39*
Длительность артрита, дни	12,51±5,34	156,17±32,15*
Уровень мочевой кислоты, мкмоль/л	502,97±119,90	547,50±120,10*
Интенсивность боли по ВАШ, мм	6,42±1,14	8,33±1,02*
ИМТ?25, кг/м2	92,3% (31,90 ± 4,15)	68,6% (31,10 ± 4,21)

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с группой 1 (р<0,05).

У 87 (74%) пациентов дебют подагры имел классический вариант артрита и у 30 (26%) больных - атипичную картину дебюта артрита (подострая форма, ревматоидноподобный вариант, псевдофлегмонозная, по типу реактивного артрита).

У 99 (85%) больных, страдающих подагрой, была диагностирована артериальная гипертензия 1-2 степени.

Структурно-функциональные нарушения миокарда у больных подагрой.

Эхокардиографическое исследование было проведено у 81 пациента с рецидивирующей подагрой и 36 больных с хроническим течением заболевания. На основе таких показателей как ММЛЖ и ОТСЛЖ принято выделять 4 типа геометрии ЛЖ (Canau A. et al., 1992): КГЛЖ - увеличение ММЛЖ и ОТСЛЖ; ЭГЛЖ - увеличение ММЛЖ при нормальной ОТСЛЖ; КРЛЖ - увеличение ОТСЛЖ при нормальной ММЛЖ; НГЛЖ - характеризуется нормальными уровнями ММЛЖ и ОТСЛЖ.

Установлено, что у пациентов с подагрой в 89% случаев развиваются различные модели архитектоники ЛЖ: 49% - КГЛЖ, 24,5% - ЭГЛЖ, 16% - КРЛЖ и лишь у 10,5% больных - НГЛЖ.

В зависимости от тяжести клинического течения подагры выявлены различные варианты архитектоники ЛЖ. У пациентов с хроническим течением заболевания преобладающими вариантами ремоделирования ЛЖ были КГЛЖ и КРЛЖ. В группе мужчин с рецидивирующим течением подагры часто формировались КГЛЖ и ЭГЛЖ, а у четверти больных геометрия ЛЖ оставалась ненарушенной (табл.2).

Таблица 2 - Частота геометрических моделей ЛЖ в зависимости от течения заболевания (%)

Показатель	Рецидивирующее течение подагры (n=81)	Хроническое течение подагры (n=36)	P
КГ ЛЖ	36,2	58,8	0,043
ЭГ ЛЖ	28,8	8,8	0,038
КР ЛЖ	9,4	29,4	0,020
НГ ЛЖ	25,6	2,9	0,012

Примечание: достоверность различий по частоте встречаемости различных типов геометрии ЛЖ у больных с рецидивирующим и хроническим течением подагры.

Установлено, что практически у половины мужчин с КГЛЖ и у пятой части пациентов с ЭГЛЖ зарегистрирована АГ, а у больных с НГЛЖ чаще встречался нормальный уровень артериального давления. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на отсутствие АГ, у 56,4% мужчин выявлены нарушение архитектоники ЛЖ (табл.3).

Таблица 3 - Частота АГ в зависимости от различных геометрических моделей ЛЖ (%)

Показатель	НГ ЛЖ	КР ЛЖ	КГ ЛЖ	ЭГ ЛЖ
АГ выявлена (n=99)	12,3	16,3	52	19,4
АГ отсутствует (n=18)	43,6	18,8	31,3	6,3
Р	0,01	нд	0,002	0,014

Примечание: достоверность различий по частоте АГ у больных подагрой с различными типами геометрии ЛЖ.

Нарушения диастолического наполнения ЛЖ выявлены у 69% мужчин с подагрой. ДДЛЖ регистрировалась у 85,3% больных с хроническим течением болезни и у 53,8% пациентов с рецидивирующей подагрой. Встречаемость ДДЛЖ у пациентов с подагрой, страдающих АГ, выявлялась в 2,3 раза чаще по сравнению с больными, имеющих нормальный уровень артериального давления (р<0,05). Нарушения диастолической функции ЛЖ встречались у большинства мужчин с КГЛЖ (75%) и ЭГЛЖ (67,9%); у пациентов с КРЛЖ и НГЛЖ установлены лишь в 38,9% и 33,3% случаев, соответственно.

Таким образом, изменения архитектоники ЛЖ и его диастолической функции у обследованных пациентов с подагрой разнообразны и зависят от различных факторов: течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, а также типа геометрии ЛЖ.

Содержание продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов крови у больных подагрой.

Установлено, что у всех мужчин с первичной подагрой по сравнению с лицами контрольной группы отмечается активация в крови процессов ПОЛ при одновременном снижении активности систем антирадикальной защиты. При этом степень указанных изменений зависит от тяжести клинического течения заболевания (табл. 4).

Таблица 4 - Состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» в зависимости от клинического течения заболевания (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель	Контрольная группа (n=29)	1-я группа Рецидивирующее течение (n=81)	2-я группа Хроническое течение (n=36)
КД и СТ (?Е278/мг липидов)	0,59 [0,53; 0,86]	0,85* [0,69; 0,10]	1,03*, ** [0,81; 1,22]
ТБК-активные продукты эритроцитов, (мкмоль/мг липидов)	59,50 [58,60; 60,20]	69,80* [69,35; 70,60]	79,50*, ** [71,20; 82,30]
Основания Шиффа эритроцитов (УЕ/мг липидов)	1,32 [1,13; 1,63]	2,50* [2,40; 2,60]	2,99*, ** [2,58; 3,67]
АОА, %	27,80 [26,80; 28,30]	12,20* [11,80; 12,60]	11,87*, ** [11,50; 12,20]
Каталаза эритроцитов (нмоль/с/мг белка)	22,75 [22,35; 22,95]	12,40* [11,90; 12,60]	12,30* [11,50; 12,60]
ПРЭ (% гемолизированных клеток)	2,08 [2,00; 2,37]	6,10* [5,10; 6,90]	8,35*, ** [7,80; 10,20]
Активность СОД эритроцитов (мкмоль/с/мг белка)	51,18 [38,80; 57,54]	29,04* [18,55; 37,16]	21,22*, ** [18,56; 22,40]
Активность ГПО эритроцитов (мкмоль/с/мг белка)	121,24 [68,52; 152,52]	50,71* [27,15; 86,65]	31,65*,** [25,80; 74,28]
Активность ГР эритроцитов (мкмоль/с/мг белка)	77,70 [45,25; 100,15]	39,27* [18,34; 47,57]	18,21*,** [13,42; 27,15]

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05); ** - достоверность различий по сравнению с группой 1 (р<0,05).

Установлено, что у больных хронической подагрой количество начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в эритроцитах крови было повышено в сравнении с рецидивирующим течением заболевания. Так, у мужчин с хронической подагрой отмечалось повышение количества КД и СТ на 21,2% по сравнению с пациентами с рецидивирующим течением заболевания (р<0,05). Уровень ТБК-активных продуктов в эритроцитах был на 34% и 14% больше, чем в контроле и 1-й группе, соответственно (р<0,05). Отмечалось увеличение содержания оснований Шиффа в эритроцитах у больных с хроническим течением заболевания на 127% по сравнению с КГ и на 89% - с рецидивирующим течением подагры (р<0,05). Значение показателя ПРЭ в 1-й группе составило 293%, а во 2-й - 401% по отношению к уровню, зафиксированному в контроле. При этом у больных 2-й группы данный показатель был на 37% больше, чем у мужчин с рецидивирующим вариантом подагры (р<0,05). Показатели антиоксидантной системы были снижены у всех мужчин с первичной подагрой с максимальным угнетением у больных с хроническим течением заболевания.

Выявлено, что у всех больных подагрой, независимо от типа архитектоники ЛЖ, содержание начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ было повышено по сравнению с контролем. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с КГЛЖ и ЭГЛЖ по сравнению с пациентами с НГЛЖ, КРЛЖ и КГ: увеличение КД и СТ в среднем в 2 раза, соотношения Е232/220 и Е278/220 - в 2,5 раза, а ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах крови - в 1,3 раза, ПРЭ - в 4 раза (р<0,05). Активность исследуемых антиокислительных ферментов у всех больных по отношению к контролю была снижена. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с ЭГЛЖ.

У пациентов с подагрой, страдающих АГ, увеличивалось содержание начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в мембранах эритроцитов в сравнении со здоровыми мужчинами и с больными подагрой, имеющими нормальные цифры артериального давления. Так, отмечалось повышение содержания в крови КД и СТ у мужчин с АГ на 78% по сравнению с КГ и на 22,1% выше по сравнению с нормотониками (р<0,05). Количество ТБК-позитивного материала в мембранах эритроцитов больных подагрой с АГ был на 34% и 13,1% выше в сравнении с контролем и 1-й группой, соответственно (р<0,05). Концентрация оснований Шиффа в эритроцитах увеличивалась у больных подагрой с АГ, отличаясь как от уровня здоровых (на 122%), так и от концентрации 1-й группы пациентов (на 17,2%) (р<0,05). Активность антиоксидатных ферментов была снижена у всех пациентов, наиболее выраженное угнетение у пациентов с АГ. Активность СОД была снижена у мужчин с АГ на 57%, ГПО - на 74% и ГР - на 98% по сравнению с контролем (р<0,05).

Установлено, что сдвиги в системе «ПОЛ-антиоксиданты» находились во взаимосвязи с наличием ДДЛЖ. Степень активации процессов ПОЛ в крови и угнетение антирадикальной системы были наиболее выражены у больных подагрой с наличием ДДЛЖ.

При проведении корреляционного анализа установлено наличие положительной корреляционной взаимосвязи содержания продуктов ПОЛ с ЛП, КДР, КДО, КСР, КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ) (r = от 0,32 до 0,66), с показателем IVRT, DTE, А (r = от 0,36 до 0,41), и отрицательной взаимосвязи - с Е и Е/А (r = от -0,39 до -0,48).

Параметры системы антиоксидантной защиты, напротив, имели отрицательную корреляционную взаимосвязь с размерами ЛЖ, ТМЖП, ММЛЖ, ОТС ЛЖ, Е/А, IVRT (r = от -0,32 до -0,56), и положительную взаимосвязь - с А, DTE (r = от 0,43 до 0,60).

Проведенный корреляционный анализ показал, что уровень мочевой кислоты имеет прямую корреляционную связь средней силы с ЛП, КДО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ (r = от 0,39 до 0,56), с уровнем продуктов ПОЛ (КД и СТ, ТБК-активные продукты эритроцитов, оснований Шиффа, ПРЭ) (r = от 0,38 до 0,50) и отрицательную - со скоростью пика Е ЛЖ и Е/А ЛЖ (r = от -0,41 до -0,46), с активностью систем антирадикальной защиты (АОА, каталаза эритроцитов, СОД, ГПО, ГР) (r = от -0,34 до -0,51).

Таким образом, результаты корреляционного анализа свидетельствуют о возможной гиперурикемии и изменений в системе «ПОЛ - антиоксиданты» в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой.

Содержание НЭЖК, глицерола в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у больных подагрой.

У 117 мужчин с первичной подагрой были изучены содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови, макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ и АМФ) в эритроцитах крови в зависимости от клинического течения заболевания. У больных, страдающих подагрой, развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, а также отмечается сдвиг в системе АТФ-АДФ-АМФ эритроцитов.

Уровень НЭЖК в сыворотке крови был значительно повышен у всех мужчин с подагрой, максимальные концентрации зарегистрированы при хроническом течении заболевания. Так, уровень НЭЖК у больных хронической подагрой составил 173% по отношению к показателю КГ и 122% - к рецидивирующему течению заболевания. Показатели глицерола в плазме крови были наиболее низкими у больных хронической подагрой. У пациентов с хроническим течением заболевания наблюдалось снижение в эритроцитах уровня АТФ на 55%, АДФ - на 25% и повышение АМФ - на 121% по сравнению с контролем (р<0,05).

Выявлено, что у всех больных подагрой, независимо от типа архитектоники ЛЖ, отмечались изменения в содержании НЭЖК, глицерола, АТФ, АДФ, АМФ. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с КГЛЖ и ЭГЛЖ.

Максимальные нарушения выявлены у больных подагрой с наличием АГ. Содержание НЭЖК у больных подагрой с АГ составил 158% по отношению к контролю и 128% - к больным 1-й группы (нормотоники). Показатели глицерола в плазме крови были наиболее низкими у больных с наличием АГ, отличаясь от аналогичного параметра в КГ и в группе больных без АГ: на 41% и 24% ниже, соответственно (табл. 5). Максимальное значение коэффициента НЭЖК/глицерол отмечено у больных 2-й группы и превышало в 2,9 раза показатель КГ и в 1,8 раза показатель больных 1-й группы. Уровень АТФ и АДФ был снижен во 2-й группы на 51,6% и на 23%, соответственно; содержание же АМФ у больных 2-й группы превышал показатель здоровых лиц на 112% (р<0,05).

Таблица 5 - Содержание НЭЖК в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у больных первичной подагрой в зависимости от наличия АГ (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель	Контрольная группа (n=29)	Больные подагрой
		1-я группа Нормотоники (n=18)	2-я группа Пациенты с АГ(n=99)
НЭЖК, мкмоль/л	456,27 [409,35; 488,78]	560,26* [540,63; 576,34]	718,57*,** [608,82; 880,03]
Глицерол, мкг/дл	3,44 [2,89; 3,96]	2,67* [2,23; 3,17]	2,02*,** [1,79; 2,23]
НЭЖК/глицерол, усл.ед	131,59 [119,14; 149,28]	208,71* [174,30; 267,35]	374,60*,** [266,81; 449,94]
АТФ, ммоль/л	1,88 [1,72; 1,96]	1,45* [1,33; 1,54]	0,91*,** [0,71; 0,99]
АДФ, ммоль/л	1,16 [1,04; 1,24]	0,98* [0,87; 1,14]	0,89*,** [0,78; 0,95]
АМФ, ммоль/л	0,94 [0,76; 0,97]	1,21* [0,88; 1,26]	1,99*,** [1,59; 2,33]
АТФ/АДФ, ед	1,62 [1,50; 1,79]	1,38* [1,25; 1,70]	1,01*,** [0,87; 1,16]
АДФЧАМФ/ АТФ, ед	0,56 [0,47; 0,63]	0,75* [0,62; 0,88]	2,04*,** [1,58; 2,34]
НЭЖК/АТФ,ед	237,04 [216,35; 273,26]	389,90* [351,42; 459,08]	880,03*,** [652,19; 984,08]

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,01); ** - достоверность различий по сравнению с 1 группой (р<0,01).

Установлено, что содержание НЭЖК в плазме крови больных подагрой с ДДЛЖ было на 68% выше, а уровень глицерола снижался на 40% по сравнению с КГ (р<0,01). Выявлено, что у пациентов с подагрой с ДДЛЖ концентрация АТФ была снижена на 49%, АДФ - на 23% по сравнению с контролем, а количество АМФ, напротив, было выше на 102% (р<0,01)

При корреляционном анализе было выявлено наличие прямой корреляционной взаимосвязи уровня мочевой кислоты с содержанием НЭЖК, АМФ, коэффициентами НЭЖК/глицерол, АДФЧАМФ/АТФ и НЭЖК/АТФ (r = от 0,42 до 0,58) и обратной - с уровнем глицерола, АТФ, АДФ и коэффициентом АТФ/АДФ (r = от -0,36 до -0,46).

При проведении корреляционного анализа также было установлено наличие положительной корреляционной взаимосвязи содержания НЭЖК и глицерола с ЛП, КДО, КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ) (r = от 0,32 до 0,66), с показателем IVRT, DTE, А (r = от 0,36 до 0,41), и отрицательной взаимосвязи - с Е и Е/А (r = от -0,39 до -0,48).

При корреляционном анализе было выявлено наличие отрицательной корреляционной взаимосвязи уровня АТФ и АДФ с КДР ЛЖ, КСО, КДО ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП и ОТС ЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ, DTE, IVRT (r = от -0,33 до -0,49), и положительной - с Е, Е/А ЛЖ (r = от 0,32 до 0,38). Уровень АМФ, напротив, имели положительную корреляционную взаимосвязь с КСО ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП и ОТС ЛЖ, ИММЛЖ, DTE, IVRT (r = от 0,36 до 0,49), и отрицательную взаимосвязь - с Е, Е/А ЛЖ (r = от - 0,39 до - 0,42).

Таким образом, результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что гиперурикемия, повышение содержания в крови НЭЖК, снижение уровня глицерола, нарушения в системе АТФ-АДФ-АМФ могут играть роль в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой.

Прогнозирование развития поражения сердца у больных первичной подагрой.

С целью установления прогностических факторов формирования АГ и ДДЛЖ у мужчин с первичной подагрой нами проведён многофакторный пошаговый регрессионный анализ.

Установлено, что наиболее тесно связаны с прогнозом развития АГ при подагре: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, уровня ТБК-активных продуктов эритроцитов, АМФ и коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ.

Прогностическими факторами формирования ДДЛЖ у больных первичной подагрой служат: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ.



ВЫВОДЫ

У 89% пациентов с первичной подагрой выявлены структурно-функциональные нарушения сердца: 49% - концентрическая гипертрофия, 24,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, 16% - концентрическое ремоделирование ЛЖ и лишь в 10,5% случаев - нормальная геометрия ЛЖ; типы геометрии ЛЖ зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии.

У больных в 69% случаев диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ, которая наиболее часто встречалась при концентрической и эксцентрической модели ЛЖ, а также зависела от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии.

Установлена значительная активация процессов перекисного окисления липидов при одновременном снижении параметров антиоксидантной защиты в крови больных первичной подагрой. При этом наиболее выраженные изменения отмечены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, а также у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, концентрической и эксцентрической гипертрофией.

У больных первичной подагрой выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, а также снижение содержания в эритроцитах АТФ, АДФ и повышение АМФ. Указанные изменения более выражены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ, а также у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией левого желудочка.

Содержание в крови больных первичной подагрой показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты», НЭЖК, адениловых нуклеотидов патогенетически взаимосвязаны со структурно-функциональными изменениями сердца. Характер корреляционных взаимоотношений изученных параметров свидетельствует о возможной роли выявленных метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств.

Критериями высокого риска развития артериальной гипертензии у мужчин с первичной подагрой являются длительность и тяжесть заболевания, индекс массы тела, повышение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, ТБК-активных продуктов и АМФ эритроцитов, коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов и коэффициента АТФ/АДФ.

Наибольшее значение в прогнозировании развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с первичной подагрой имеют длительность и тяжесть заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности СОД и каталазы эритроцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений у больных первичной подагрой необходимо проведение эхокардиографического исследования с определением геометрической модели ЛЖ с его диастолической функцией и суточного мониторирования АД.

Для прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичной подагрой необходимо проведение комплексного лабораторного исследования, включающего определение уровня мочевой кислоты, ХСЛПНП, ТБК-активных продуктов эритроцитов, АМФ и активность ГПО и СОД эритроцитов, коэффициентов НЭЖК/глицерол и АТФ/АДФ

С целью прогнозирования диастолической дисфункции всем пациентам с первичной подагрой показано определение таких показателей как: уровень мочевой кислоты, содержание триглицеридов, АМФ, СОД и каталазы эритроцитов и коэффициент НЭЖК/АТФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние процессов перекисного окисления липидов на развитие диастолической дисфункции левого желудочка у больных первичной подагрой / О.А. Виноградова и [др.] // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2008. - С. 67.

2. Ранние маркёры развития сердечно-сосудистых нарушений у больных метаболическим синдромом / О.А. Виноградова и [др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С. 210.

3. Некоторые патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и метаболическим синдромом / О.А. Виноградова и [др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : тез. докл. науч. - практ. конф. посвящ. 55-летию образования ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 18.

4. Виноградова О.А. Показатели системы макроэргических фосфатов и содержание свободных жирных кислот в крови больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2009. - С. 59-60.

5. Виноградова О.А. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов у больных подагрой с диастолической дисфункцией левого желудочка / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2009. - С. 67.

6. Виноградова О.А. Показатели липидного спектра у больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - С.45.

7. Виноградова О.А. Геометрические модели цитоархитектоники левого желудочка у больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - С.46.

8. Щербакова О.А. Показатели функции левого желудочка у больных подагрой / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2010. - С. 310.

9. Кушнаренко Н.Н. Содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, О.А. Щербакова, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2010. - С. 161.

10. Щербакова О.А. Содержание высших жирных кислот в сыворотке крови у больных подагрой в зависимости от геометрической модели цитоархитектоники левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы ХV Всерос. науч. - практ. конф. «Молодые учёные в медицине». - Казань, 2010. - С. 231-232.

11. Антиоксидантный статус у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова и [др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 327.

12. Кушнаренко Н.Н. Показатели неэтерифицированных жирных кислот и глицерола у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 180.

13. Щербакова О.А. Содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 376-377.

14. Щербакова О.А. Содержание промежуточных продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 377.

15. Щербакова О.А. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных подагрой / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы V Нац. конгресса терапевтов. - Москва, 2010. - С. 263-264.

16. Взаимосвязь изменений в системе «ПОЛ-АОА» и кардиогемодинамических расстройств у больных первичной подагрой / О.А. Щербакова и [др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №4. - С. 15-18.

17. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение изменений процессов перекисного окисления липидов в нарушении цитоархитектоники левого желудочка у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Забайкальский медицинский вестник. - 2010. - №4. - С. 4-7.

18. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №1. - С. 36-38.

19. Кушнаренко Н.Н. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, О.А. Щербакова, А.В. Говорин // Забайкальский медицинский вестник (электронный вариант). - 2011. - №1. - С. 67-71.

20. Кушнаренко Н.Н. Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и кардиогемодинамики у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Материалы 76-й Всерос. науч. конф. - Курск, Т.2., 2011. - С. 49-52.

21. Щербакова О.А. Специфические и общие факторы риска у больных первичной подагрой, достижение терапевтических целей / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2011. - С. 155.

22. Щербакова О.А. Структурные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой, страдающих артериальной гипертензией / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2011. - С. 155.

23. Кушнаренко Н.Н. Взаимосвязь показателей углеводного обмена с параметрами кадиогемодинамики у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. - Москва, 2011. - С. 81.



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - кровоток во время систолы предсердий

АГ - артериальная гипертензия

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АОА - общая антиокислительная активность

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ГПО - глутатионпероксидаза

ГР - глутатионредуктаза

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДК - диеновые конъюгаты

Е - кровоток раннего диастолического наполнения лев

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КГ - контрольная группа

КГ ЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

НЭЖК - неэтерифицированные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ОТС ЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

СОД - супероксиддисмутаза

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ЭГ ЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

DTe - время замедления раннего диастолического наполнения

IVRT - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

Размещено на Allbest.ru