Размещено на http://www.allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КЛЮЧЕВЫХ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ АКТИВАЦИИ ПЛАЗМИНОГЕНА ПРИ РАКЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.01.12 - онкология

Бацев Ахмед Фуаедович

Москва 2010

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета» Министерства здравоохранения и социального развития, и Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре имени Н.Н. Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.Ю. Сельчук

член-корреспондент РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.Б. Петерсон

доктор биологических наук, профессор Н.С. Сергеева

Ведущее учреждение:

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ СР РФ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Среди злокачественных опухолей головы и шеи плоскоклеточный рак органов полости рта и ротоглотки является наиболее распространенным и по частоте занимает второе место после рака гортани (Chhetri D.K. et al., 2000; Diaz E.M. et al., 2003). В мире ежегодно регистрируется около 600000 больных, впервые заболевших раком органов полости рта (А.А.Уваров, 1997; Reichard К. et al., 1993; American Cancer Society, 2004). Среди вновь выявленных больных раком слизистой оболочки полости рта 50% вскоре после лечения будут иметь локальный рецидив и отдаленные метастазы (М.А. Кропотов, 2004; Khuri F.R. et al., 2000; Forastiere A. et al., 2001). По данным Г.В. Фалилеева и соавт. (1988), W.J. Goodwin (2000), О.А. Жаркова (2007) 5-летняя выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта колеблется от 20,0 до 43,4%, а по результатам исследования Е.Г.Матякина (1988) в первые два года от начала лечения погибают 96,8% больных от локальных рецидивов и регионарных метастазов.

Этиология рака слизистой оболочки полости рта неизвестна, патогенез изучен не до конца. Вместе с тем, показано, что эти опухоли способны экспрессировать ряд молекулярно-биологических маркеров, которые связаны с пролиферативной активностью клеток опухоли, характеризуют ее чувствительность к лекарственным препаратам, степень выраженности апоптоза и неоангиогенеза, и тесно связны с ее инвазивной способностью и метастатическим потенциалом (Н.Е. Кушлинский, 2005; Е.Н. Имянитов, 2008; Schliephake H. et al., 2003; Mignogna M.D. et al., 2004; Cruz J.J. et al., 2007).

В последние годы пристальное внимание исследователи уделяют системе активации плазминогена - протеолитическому каскаду, участвующему в разрушении окружающей опухоль базальной мембраны и внеклеточного матрикса, что способствует выходу опухолевых клеток из их первоначального окружения и образованию опухолевых узлов в отдаленных органах и тканях (Е.С. Герштейн и соавт., 2007; Ulisse S. et al., 2009). Ключевыми компонентом этой системы является сериновая протеаза - активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), которая расщепляет плазминоген до плазмина. Плазмин уменьшает уровень внеклеточных матричных гликопротеидов и активирует некоторые про-металлопротеиназы, что играет решающую роль в процессах инвазии и метастазирования (Н.Е. Кушлинский и соавт., 2008; Mignatti P. et al., 1986; Baker E.A. et al., 2007). Кроме того, известно, что активность uPA регулируется несколькими способами, в частности, подавляется двумя белковыми ингибиторами класса серпинов - PAI-1 и PAI-2 (Andreasen P.A. et al., 1990; Binder B.R. et al., 2007). Помимо uPA в активации плазминогена может участвовать также активатор тканевого типа (tPA), однако, его роль при развитии опухолей, по-видимому, противоположна роли uPA и сводится к разрушению опухолевых клеток и защите окружающих тканей от распространения опухоли (Е.С. Герштейн и соавт., 2010; Bell W.R., 1996). В последние годы пристальный интерес онкологи проявляют к системе активации плазминогена у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта (Baker E.A. et al., 2007; Speleman L. et al., 2007; Bacchiocchi R. et al., 2008), однако роль основных компонентов системы активации плазминогена в опухоли этих пациентов изучена пока еще недостаточно.

Цель исследования - улучшение оценки прогноза и выбора адекватных методов терапии больных раком слизистой оболочки полости рта на основании сравнительного изучения содержания основных компонентов системы активации плазминогена (uPA, tPA, PAI-1) в биоптатах рака и непораженной слизистой оболочки, анализ взаимосвязи выше указанных маркеров с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания. плазминоген рак слизистый оболочка рот

Задачи исследования:

иммуноферментным методом определить концентрации активаторов плазминогена урокиназного (uPA) и тканевого (tPA) типов и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) в цитозолях опухолей больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта.

Сопоставить уровни uPA, tPA и PAI-1 в злокачественных опухолях слизистой оболочке полости рта и гомологичных гистологически неизмененных тканях.

Оценить взаимосвязь содержания uPA, tPA и PAI-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания (стадией, локализацией, полом и возрастом пациентов, степенью дифференцировки и характером роста опухоли).

Оценить взаимосвязь содержания uPA, tPA и PAI-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта со степенью выраженности лечебного патоморфоза.

Выявить прогностическую значимость компонентов системы активации плазминогена у больных раком слизистой оболочки полости рта.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведено одновременное иммуноферментное определение содержания нескольких компонентов системы активации плазминогена (uPA, tPA, PAI-1) в опухоли и гистологически неизмененной ткани слизистой полости рта. Обнаружено, что в опухолях слизистой оболочки полости рта содержание uPA и PAI-1 было выше, а tPA - ниже, чем в непораженной слизистой. При этом показатели uPA, tPA и PAI-1 в опухоли не связаны с возрастом больных и длительностью анамнеза заболевания. Показано, что анатомическая локализация рака слизистой оболочки полости рта, форма его роста и степень дифференцировки не связаны содержанием ключевых компонентов системы активации плазминогена в опухоли. Однако коэффициент соотношения uPA/tPA в опухолях, локализованных в области корня языка, был выше, чем в опухолях слизистой оболочки щеки. Выявлено, что уровни uPA в опухоли достоверно выше при IV стадии, чем при I, при критерии Т₄, чем при Т₁, при N₂, по сравнению с N₀. В то время как показатели PAI-1 и tPA в опухоли не связаны со стадией рака слизистой оболочки полости рта и критериями T и N.

Обнаружено увеличение частоты раннего прогрессирования (в течении первого года наблюдения) рака слизистой оболочки полости рта после проведенной терапии при сочетании таких неблагоприятных признаков как Т₃-Т₄ и повышенные уровни uPA в опухоли. Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта выявлены при IV степени лечебного патоморфоза опухоли, по сравнению с I-III степенями или его отсутствием, при этом выявлена связь уровней PAI-I в опухоли со степенью выраженности ее лечебного патоморфоза. Показано снижение показателей 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта с увеличением содержания uPA в опухоли, а многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия PAI-I в опухоли значимо связаны с прогнозом заболевания.

Практическая значимость

Анализ результатов исследования основных компонентов системы активации плазминогена показал, что высокие уровни uPA в опухолях слизистой оболочки полости рта позволяют выделить группу пациентов с «высоким» риском развития раннего местного рецидива, регионарных и отдаленных метастазов, что настоятельно требует более пристального внимания за этими больными после проведенной терапии, а также дополнительного использования более агрессивных методов лечения этой категории пациентов. Уровень экспрессии PAI-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта связан со степенью выраженности ее лечебного патоморфоза и определяет прогноз 3-летней общей выживаемости пациентов. Многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия PAI-1 в опухоли достоверно связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта и при неблагоприятных уровнях этих маркеров, пациенты нуждаются в более агрессивном адъювантном лечении.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 2004 г.); Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России - 2004» (Москва, 20-22 октября 2004 г.); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии Томского научного центра сибирского отделения РАМН (Томск, 24-25 июня 2004г.); XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.); I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 31 мая - 2 июня 2005г.); Х Российском онкологическом конгрессе (Москва, 21-23 ноября 2006 г.); XIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г.); XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля 2007г.); Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2007» (Москва, 10-12 октября 2007г.).

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции кафедры онкологии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) и лаборатории клинической биохимии, хирургического отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей и хирургического отделения опухолей черепно-челюстно лицевой области НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики факультета последипломного образования МГМСУ.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу «Материалы и методы исследования», две главы посвященных анализу результатов собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 60 работ отечественных и 172 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включен 71 больной (24 женщины, 47 мужчин) раком слизистой оболочки полости рта в возрасте от 20 до 85 лет, проходивших обследование и лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с сентября 2005 по январь 2010гг. У всех больных рак слизистой оболочки полости рта выявлен впервые и подтвержден данными гистологического исследования согласно международной классификации опухолей человека (ВОЗ, 2003г.). У 64 (90%) больных выявлен плоскоклеточный ороговевающий рак, у 7 (10%) - плоскоклеточный неороговевающий рак. Высокодифференцированный рак слизистой оболочки полости рта выявлен у 53 (74,6%), умеренно дифференцированный у 17 (23,9%), низкодифференцированный у 1 (1,4%) пациента.

Таблица 1

Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по полу, возрасту и длительности анамнеза, с учетом степени распространения опухолевого процесса

Данные о больных раком слизистой оболочки полости рта по полу, возрасту и длительности анамнеза, с учетом степени распространения опухолевого процесса и анатомической локализации процесса представлены в таблицах 1 и 2. Преобладали пациенты с локализацией опухоли в области подвижной части языка - 31 (43,7%). Наиболее часто выявляли смешанную форму роста опухоли - 55 (77,5%), реже эндофитную - 12 (16,9%) и экзофитную - 4 (5,6%).

У 37 (52,1%) больных при установлении диагноза не было выявлено метастазов. У 29 (40,8%) пациентов регионарными метастазами была поражена гомолатеральная сторона, у 1 пациента - контрлатеральная сторона и у 4 (5,6%) - выявлены двухсторонние метастазы.

Таблица 2

Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по полу, возрасту и длительности анамнеза с учетом анатомической локализации опухоли

Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по видам лечения с учетом стадии

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммуноферментный метод определения основных компонентов системы активации плазминогена в опухолях

Получение и обработка тканей. Кусочки опухолей и неизмененных тканей слизистой оболочки полости рта массой 200-500 мг непосредственно после операции доставляли в лабораторию и подвергали гомогенизации в жидком азоте, добавляли TED-буфер (10 мМ Трис-HCl, 1,5 мМ ЭДТА, 0,5 мМ дитиотрейтол; рН 7,4), содержащий 10% глицерина (по объему), из расчета 1,0 мл буфера на 100 мг ткани. Центрифугировали гомогенат 30 мин, 105.000xg при 4?С (центрифуга Optima?, «Beckman», США). Надосадочную жидкость (цитозоль) использовали для определения концентрации белка, а аликвоты по 0,5 мл замораживали и хранили при ?70?C до определения концентрации компонентов системы активации плазминогена.

Иммуноферментное определение (ELISA) содержания uPA, tPA и PAI-1 в цитозолях опухолей и неизмененной слизистой оболочки проводили прямыми иммуноферментными методами с использованием стандартных наборов фирмы «Technoclone GmbH» (Австрия) в соответствии с инструкциями производителя. Концентрации анализируемых белков выражали в нг/мг цитозольного белка. Белок определяли по методу Лоури.

Анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ «Statistica для Windows» и SPSS. Следует отметить, что распределение показателей uPA, tPA, PAI-1 в опухолях 71 больного раком слизистой оболочки полости рта достоверно отличалось от распределения Гаусса, поэтому в качестве центральной их характеристики использовали медиану, а для сопоставления содержания этих показателей в группах - непараметрические методы анализа.

Результаты собственных исследований

Анализ полученных данных выявил, что содержание uPA и PAI-1 достоверно выше в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта по сравнению с неизмененной слизистой, а tPA, напротив, достоверно выше в неизмененной ткани по сравнению с опухолью (табл. 4).

Таблица 4

Содержание активаторов плазминогена в опухоли и неизмененной ткани больных раком слизистой оболочки полости рта

Содержание компонентов системы активации плазминогена в опухоли и стадия заболевания

Обнаружено, что медиана содержания uPA в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта в I стадии была достоверно ниже, чем у больных в IV стадии (p=0,01) (табл. 5). При этом частота превышения порогового значения содержания uPA в опухоли (0 нг/мг белка) составила 30% (3 из 10) у пациентов с I стадией, 78,6% (11 из 14) - при II стадии, 72,2% (13 из 18) - при III и 93,1% (27 из 29) - при IV стадии. Таким образом, с увеличением стадии рака слизистой оболочки полости рта отмечается достоверное повышение уровня uPA в первичной опухоли (р=0,0009).

Таблица 5

Содержание активаторов плазминогена (uPA, tPA) и их ингибитора (PAI-1) в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом клинической стадии заболевания

Содержание активаторов плазминогена (uPA, tPA) и их ингибитора (PAI-1) в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом критериев Т и N

Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли с возрастом, полом и длительностью анамнеза заболевания

Содержание uPA, PAI-1 и tPA не зависело от возраста больных. Не установлено также корреляционных зависимостей основных компонентов системы активации плазминогена с длительностью анамнеза заболевания. Вместе с тем, выявлено достоверно более высокое содержание uPA в опухолях мужчин по сравнению с женщинами (медианы 1,7 и 1,1 нг/мг белка, соответственно; р=0,038).

Показатели системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта и локализация процесса

Анализ полученных результатов не выявил достоверных различий в показателях uPA в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с различной локализацией процесса. Однако, наибольшая медиана uPA (2,3 нг/мг белка) обнаружена в опухолях, локализованных в области дна полости рта (2,3 нг/мг белка, n=9), а наименьшая - в опухолях слизистой оболочки щеки (0,36 нг/мг белка, n=6). Содержание PAI-1 также было заметно ниже в опухолях слизистой оболочки щеки (5,8 нг/мг белка, n=6). Напротив, уровни tPA были наибольшими в опухолях с их локализацией в области дна полости рта (0,45 нг/мг белка), а наименьшим - у пациентов с локализацией опухоли в области корня языка (0,19 нг/мг белка). При этом, медиана соотношения uPA/tPA была наибольшей в группе больных с локализацией опухоли в корне языка (задней трети) - 10,3 нг/мг белка и достоверно меньшей - при локализации в области слизистой оболочки щеки (0,7 нг/мг белка, р=0,02).

Показатели системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта и степень дифференцировки опухоли

Проведен анализ выше указанных показателей в двух группах пациентов: 1) группа (n=53) - c высокодифференцированным раком и 2) группа (n=17) - c умеренно дифференцированным раком. Низкодифференцированный рак выявлен только в 1 наблюдении. Достоверных различий в показателях uPA, PAI-1, tPA и коэффициента соотношения uPA/tPA в первичной опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта в группах с высокодифференцированными и умеренно дифференцированными новообразованиями не обнаружено.

Рис. 3. Содержание основных показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом степени выраженности ее лечебного патоморфоза.

Эффективность терапии и показатели системы активации плазминогена в опухоли анализировали у 19 больных, получавших неоадъювантную полихимиотерапию в сочетании с лучевой терапией, с учетом степени выраженности лечебного патоморфоза опухоли (рис. 3).

Медиана PAI-1 в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта была достоверно ниже при IV степени патоморфоза, чем при отсутствии такового (соответственно 47,4 и 10,4 нг/мг белка, р=0,04). Содержание uPA в опухоли было наибольшим у 5 больных с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли (p>0,05). Медианы tPA в опухоли в выше указанных группах не различались. Коэффициенты соотношения PAI-1/uPA составили в вышеуказанных группах соответственно 14,0; 4,8; 12,7; 6,7 и были выше у пациентов с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли.

Отдаленные результаты лечения 71 больного раком слизистой оболочки полости рта

22 (30,6%) из этих пациентов умерли в сроки от 3 до 30 месяцев. Медиана прослеженности 49 больных раком слизистой оболочки полости рта, которые до сих пор находятся под наблюдением, составила 9,9 месяцев, сроки наблюдения - от 1 до 38 месяцев. Показатели 1-летней выживаемости составили 72,8?6,1%, 2-летней - 51,4?8,9%, 3-летней - 44,0?10,2%. Медиана длительности жизни равнялась 22,6 мес.

Анализ безрецидивной выживаемости выявил, что 1-летняя безрецидивная выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта составила 60,9?6,2%, при этом сроки выявления прогрессирования заболевания в виде продолженного роста или выявления метастазов опухоли не превышали 14 месяцев. В связи с этим, больные были разделены на 2 группы: 1) группа - пациенты с прогрессированием заболевания в течение 1-го года наблюдения после проведенного лечения (n=27); 2) группа - пациенты, пережившие 1-й год без признаков заболевания (n=27). Пациенты без прогрессирования заболевания, наблюдавшиеся менее 1 года, были исключены из этого анализа.

В группе из 27 пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания преобладали больные раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли (n=21). Так, у 5 больных рецидив болезни развился в сроки от 1 до 14 месяцев, еще у 1 пациента отмечено прогрессирование заболевания в виде появления метастазов в регионарных лимфатических узлах. У 15 из 27 (55,6%) пациентов развились регионарные метастазы в сроки от 1 до 20 месяцев и у 2-х больных раком слизистой оболочки полости рта после лечения выявлены отдаленные метастазы.

Однофакторный анализ позволил выявить признаки, значимо связанные с отдаленными результатами лечения больных раком слизистой оболочки полости рта. Такие факторы, как пол больных, сторона поражения, форма роста опухоли, морфологический вариант ее строения, степень дифференцировки опухоли не были достоверно связаны с отдаленными результатами лечения и эти данные нами не приводятся. В то же время распространенность первичной опухоли была достоверно связана как с высоким риском раннего прогрессирования заболевания (р=0,008), так и с общей выживаемостью больных раком слизистой оболочки полости рта (р=0,04). Так, частота больных раком слизистой оболочки полости рта с прогрессированием заболевания в течение 1 года жизни после лечения составила 0% при Т₁ (0 из 5), 29,4% - при Т₂ (5 из 17), 66,7% - при Т₃ (10 из 15) и 68,8% - при Т₄ (11 из 16).

Рис. 4. Частота выявления прогрессирования заболевания в 1-й год жизни после проведенного лечения и общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта в группах с учетом критерия Т.

Показатель 3-летней общей выживаемости 9 больных с показателем распространенности опухоли Т₁ равнялся 100%, 21 больного с Т₂ - 48,4?21,9% (медиана срока жизни 29 мес.), 20 больных с Т₃ - 38,5?15,8% (медиана срока жизни 16,4 мес.), 21 больного с Т₄ - 36,0?14,3% (медиана срока жизни 12,3 мес.) (рис. 4). Из данных рисунка 4 следует, что отдаленные результаты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта при распространенности первичной опухоли Т₃ и Т₄ практически не отличались и были существенно хуже, чем при распространенности процесса Т₁ и Т₂.

Частота выявления прогрессирования рака слизистой оболочки полости рта в течение 1 года жизни после лечения составила 35,7% при отсутствии регионарных метастазов N₀ (10 из 28), но достоверно повышалась при наличии регионарных метастазов независимо от их количества - 70% при N₁ (7 из 10) и 60% при N₂ (9 из 15) (р=0,045).

Рис. 5. Частота выявления прогрессирования заболевания в 1-й год жизни после проведенного лечения и общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта в группах с учетом критерия N.

Общая 3-летняя выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта была достоверно выше в группе из 37 больных с отсутствием регионарных метастазов в лимфатических узлах (55,3?14,5%), но существенно снижалась при их наличии (38,6?16,6%, медиана срока жизни 15,3 мес.) у 15 больных с единичными метастазами и у 19 больных с множественными метастазами (35,1?17,1%, медиана срока жизни 15,6 месяцев) (р=0,027) (рис. 5). При этом у 9 больных раком слизистой оболочки полости рта при I стадии процесса 3-летняя общая выживаемость составила 100%, у 14 больных во II стадии - 57,1?24,9%, у 18 больных в III стадии - 50,5?15,5%, у 19 больных в IV стадии - 30,2?12,9% (медиана составила 15,1 мес.).

Дополнительно определили частоту выявления больных раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли после проведенного лечения, у которых продолжительность жизни была минимальна

(1-летняя выживаемость составила 14,1?8,5%, 3-летняя - 0%, медиана длительности жизни 7,8 мес.).

Установлена достоверная (р=0,02) связь стадии заболевания и частоты выявления пациентов с продолженным ростом опухоли после лечения (табл.7). Отметим, что различия частоты обнаружения больных раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли в группах по критерию Т были достоверны, тогда как по критерию N - недостоверны.

Таблица 7

Частота выявления больных раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли после проведенного лечения при учете стадии заболевания

Локализация опухоли не была достоверно связана с отдаленными результатами лечения больных раком слизистой оболочки полости рта. Однако отметим несколько меньшую частоту выявления раннего прогрессирования процесса при локализации опухоли в подвижной части языка (40,9%, 9 из 22) и корне языка (33,3%, 2 из 6) и большую частоту при локализации опухоли в области дна полости рта (71,4%, 5 из 7). При этом, показатели 3-летней общей выживаемости в выше указанных группах равнялись соответственно 53,2?16,5% (n=31), 66,7?19,2% (n=7), 37,5?17,1% (n=9) (медиана 9,9 мес.). В группе из 6 пациентов с локализацией опухоли в альвеолярном отростке нижней челюсти, как и у 8 больных с локализацией опухоли в ретромолярной области показатели 3-летней общей выживаемости также были низкими (37,5?28,6%), как и у 6 больных с локализацией опухоли в области слизистой оболочки щеки (40,0?29,7%).

Обнаружена довольно высокая частота больных раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли после лечения с локализацией первичного очага в области дна полости рта (55,6%, 5 из 9). Напротив, минимальная частота обнаружения рецидива заболевания в группе из 31 пациента с локализацией рака в подвижной части языка (16,1%, р=0,02). Таким образом, прогноз жизни у больных раком слизистой оболочки полости рта при локализации опухоли в области дно полости рта - неблагоприятный.

При анализе связи отдаленных результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта с объемом проводимого лечения получена тенденция к их различию (р=0,05). Наилучшие результаты обнаружены в группе больных, получавших химиолучевое лечение с последующей операцией (23 больных, 3-летняя общая выживаемость составила 64,1?15,5%). В группе из 9 больных с хирургическим лечением 3-летняя общая выживаемость была несколько ниже (53,3?24,8%). В группе из 15 больных с химиолучевым лечением без операции медиана срока до прогрессирования равнялась 15,6 мес., 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 42,9?15,9%. Показатель 3-летней общей выживаемости в группе из 20 больных раком слизистой оболочки полости рта с комбинированным лечением составил 29,8?22,6%, медиана срока жизни равнялась 12,4 мес. Наихудшие результаты выявлены в группе больных, получавших паллиативное лечение (из 4 больных, 3 умерли в сроки 3, 6 и 30 месяцев после обследования в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН).

Рис. 6. Общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта в группах с различным объемом лечения (1 - химиолучевое лечение, 2 - химиолучевое лечение + операция, 3 - операция + лучевое лечение, 4 - операция, 5 - паллиативное лечение).

Рис. 7. Общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта у больных с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли после операции и при наличии такового.

У 5 больных раком слизистой оболочки полости рта с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли после операции 3-летняя общая выживаемость составила 25,0?21,7%, медиана срока жизни равнялась 13,4 мес. В то же время у 8 больных с лечебным патоморфозом опухоли I-III степени 3-летняя выживаемость составила 32,8?25,4%, медиана срока до прогрессирования 14,8 мес., тогда как все 6 пациентов с IV степенью лечебного патоморфоза опухоли живы без признаков заболевания на момент наблюдения (средняя прослеженность 23,8 мес.), различия достоверны (р=0,04) (рис. 7).

При многофакторном анализе, распространенность заболевания (критерий Т, р=0,029) и наличие регионарных метастазов (р=0,13) наибольшим образом определяли общую выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта (независимые факторы прогноза), тогда как объем и вид лечения как и степень лечебного патоморфоза опухоли оказались зависимыми факторами прогноза.

Частота больных с продолженным ростом опухоли составила 8,7% (2 из 23) в группе с комплексным лечением, 22,2% (2 из 9) в группе с хирургическим лечением, 30% (6 из 20) в группе с комбинированным лечением, 46,7% (7 из 15) в группе с химиолучевым лечением и 75% (3 из 4) в группе с паллиативным лечением (р=0,027). При этом, раннее (в 1-й год) прогрессирование заболевания выявлено у 29,4% больных (5 из 17), получавших комплексное лечение, 40% (2 из 5) с операцией, 53,3% (8 из 15) с химиолучевым лечением, 66,7% (8 из 12) в группе с комбинированным лечением и 75% (3 из 4) при паллиативном лечении.

В группе больных с IV степенью лечебного патоморфоза опухоли не выявлено прогрессирования заболевания в 1-й год наблюдения после лечения, тогда как у больных с I-III степенями лечебного патоморфоза частота прогрессирования уже в 1-й год жизни после лечения равнялась 50% (4 из 8), а в группе без патоморфоза - 75% (3 из 4) (р=0,036).

Таким образом, стадия заболевания и наличие лечебного патоморфоза опухоли наибольшим образом определяли отдаленные результаты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта.

Связь отдаленных результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта с содержанием основных показателей системы активации плазминогена в опухоли

Провели анализ уровней экспрессии основных компонентов системы активации плазминогена в опухолях 71 больного раком слизистой оболочки полости рта в зависимости от наличия или отсутствия продолженного роста опухоли после проведенного лечения (табл. 8). Содержание uPA, PAI-1 и соотношение uPA/tPA были выше в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом, однако эти различия не достигали уровня статистической значимости.

Таблица 8

Содержание основных компонентов системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом наличия продолженного роста опухоли

ВЫВОДЫ

В злокачественных опухолях слизистой оболочки полости рта содержание таких компонентов системы активации плазминогена как uPA и PAI-1 было достоверно выше, а содержание tPA ниже, чем в непораженной слизистой. При этом выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между показателями uPA и PAI-1 в опухоли.

Уровни uPA в опухоли достоверно выше при IV стадии, чем при I (р<0,01), при Т₄ выше, чем при Т₁ (1,4 и 0 нг/мг белка), и при N₂ выше с N₀ (1,9 и 0,9 нг/мг белка). Показатели PAI-I и tPA в не связаны со стадией рака слизистой оболочки полости рта и критериями T и N.

Анатомическая локализация рака слизистой оболочки полости рта, форма его роста и степень дифференцировки не связаны с содержанием ключевых компонентов системы активации плазминогена в опухоли. Однако соотношение uPA/tPA в опухолях, локализованных в области корня языка, больше, чем в опухолях слизистой оболочки щеки (соответственно 10,3 и 0,7; р<0,05).

Показатели uPA, tPA и PAI-1 не связаны с возрастом больных раком слизистой оболочки полости рта, длительностью анамнеза заболевания и только медианы uPA в опухоли были достоверно выше у мужчин, чем у женщин.

Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта выявлены при IV степени лечебного патоморфоза опухоли (100%), по сравнению с I-III степенями (32,8?25,4%) и его отсутствием (25,0?21,7%), при этом содержание PAI-1 в опухоли было достоверно ниже при IV степени лечебного патоморфоза, чем при его отсутствии (соответственно 10,4 и 47,4 нг/мг белка, р<0,05).