Васкулоэндотелиальный фактор роста сосудов и липокалин 2 как маркеры раннего повреждения нефрона у пациентов с гипертонической болезнью и ожирением

Размещено на http://www.allbest.ru/

Статья по теме:

Васкулоэндотелиальный фактор роста сосудов и липокалин 2 как маркеры раннего повреждения нефрона у пациентов с гипертонической болезнью и ожирением

С.Г. Шулькина, В.В. Щекотов, Е.Н. Смирнова, А.А. Антипова

Введение

Ключевые слова: артериальная гипертензия; ожирение; клубочковое и канальцевое повреждение; скорость клубочковой фильтрации; липокалин; микроальбуминурия; васкулоэндотелиальный фактор роста.

Цель исследования -- оценка уровней васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФ) и липокалина 2 в качестве маркеров ранней диагностики повреждения клубочкового и канальцевого аппарата у больных артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с ожирением.

Материалы и методы. Группу наблюдения составили 38 пациентов с АГ I-II степени, I-II стадии, без признаков структурного, функционального и органического поражения почек, не получавшие антигипертензивную терапию и статины. Средний возраст больных -- 42,3±8,3 года. Индекс массы тела -- 38,0±10,0. В группу сравнения вошли 15 здоровых добровольцев (сопоставимые по полу и возрасту). Общеклиническое и лабораторное обследование включало оценку липидного спектра, уровня гликемии, креатинина, мочевой кислоты, индекса массы тела, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (мл/мин/1,73 м2). Уровни ВЭФ, липокалина 2, микроальбумина определяли методом иммуноферментного анализа с использованием фотометра Stat-Fax (Awareness Technology Inc., США) и соответствующих наборов реагентов.

Результаты. Установлено, что СКФ зависит от выраженности ожирения. Отмечены отрицательная связь расчетной СКФ с уровнем диастолического АД, достоверная корреляция с уровнями креатинина, холестерина, липопротеинов очень низкой плотности, мочевой кислоты.

Даже при наличии нормального уровня креатинина патологический уровень микроальбумина был диагностирован у 31,6% пациентов, повышенный уровень -- у 44,7%. Выявлена положительная корреляция величины микроальбумина с уровнем диастолического АД, креатинина, общего холестерина и отрицательная -- со значением СКФ. Также была установлена прямая связь между уровнем ВЭФ и уровнями систолического АД, микроальбумина, мочевой кислоты и отрицательная -- со СКФ. Была получена достоверная корреляция между уровнем липокалина и микроальбуминурией.

Заключение. У больных неосложненной АГ в сочетании с ожирением ранними маркерами повреждения клубочка являются микроальбуминурия и ВЭФ, а канальца -- липокалин 2, причем канальцевая дисфункция не всегда ассоциирована с клубочковым повреждением. Снижение СКФ, ассоциированное с величиной диастолического АД, микроальбуминурией, ВЭФ, не зависит от уровня липокалина.

Основная часть

Ожирение является независимым фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и хронической болезни почек. Доказано, что рост индекса массы тела на 10% увеличивает вероятность стойкого уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 1,27 раза [1-3]. Установлено [4], что у пациентов с ожирением гистологические изменения паренхимы почек похожи на изменения при ранней диабетической нефропатии до появления микроальбуминурии (МАУ), а наличие МАУ является показателем генерализованной эндотелиальной дисфункции при АГ и ожирении, являясь в то же время ранним маркером клубочковой дисфункции [1, 3, 4].

В прогрессировании нефропатии при АГ и ожирении особая роль отводится медиаторам фиброза и ангиогенеза, в том числе васкулоэндотелиальному фактору роста (ВЭФ) [3].

В последнее время большое внимание уделяется изучению тубулоинтерстициального аппарата, который вовлекается в патологический процесс при кардиальной патологии раньше клубочка, что свидетельствует о том, что сохраненная клубочковая структура не всегда подразумевает нормальное функционирование нефрона [2]. Липокалин 2 традиционно считается маркером острого почечного повреждения, однако появились работы, позволяющие оценивать его в рамках субклинического канальцевого поражения [5].

Таким образом, вопрос ранней диагностики гломерулярной и тубулярной дисфункции у больных АГ в сочетании с ожирением остается не достаточно изученным, и поиск маркеров тубулоинтерстициального повреждения почек на доклинической стадии сохраняет свою актуальноость.

Цель исследования -- оценка уровней васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФ) и липокалина 2 в качестве маркеров ранней диагностики повреждения клубочкового и канальцевого аппарата у больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением.

Материалы методы. Группу обследования составили 38 пациентов (средний возраст 42,3±8,3 года, индекс массы тела -- 38,0±10,0), страдающих АГ I-II степени, I-II стадии, без органического поражения почек в анамнезе и патологических изменений в общем анализе мочи, креатинина, без ультразвуковых признаков анатомических и структурных изменений почек. Все пациенты ранее не получали антигипертензивную терапию и статины.

В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, больных с АГ III стадии, III степени, сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями миокарда, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями.

Группу сравнения составили 15 здоровых добровольцев (средний возраст 39,4±5,3 года, индекс массы тела 27,0±1,3), сопоставимых по полу и возрасту.

Всем участникам было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методами. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м2). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI мл/мин/1,73 м2. Степень снижения СКФ оценивали в соответствии с национальными рекомендациями [6].

Концентрацию мочевых маркеров определяли в утренней порции мочи. Уровни ВЭФ, липокалина 2, микроальбумина определяли методом иммуноферментного анализа с использованием фотометра Stat-Fax (Awareness Technology Inc., США) и соответствующих наборов реагентов: «Вектор-Бест» («Вектор-Бест», Россия); NGAL Rapid ELISA Kit (BioPorto Diagnostic A/S, Дания); ELISA Micro-Albumin (Orgentec, Германия).

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)) и одобрено Этическим комитетом Пермского государственного медицинского университета. От каждого пациента получено информированное согласие на участие в исследовании и обработку полученных данных.

Для статистической обработки результатов использовали программу Statistica 7.0 Rus. Оценивая данные с нормальным распределением, использовали среднее, стандартную ошибку среднего, t-критерий Стьюдента. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и интерквартильного интервала Me [25; 75]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия между выборками считали статистически значимыми при р<0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена, связь между значениями считали сильной при R>|0,7|, средней силы -- при R от |0,3| до |0,7|, слабой -- при R<|0,3|.

Результаты. У пациентов с АГ, ассоциированной с ожирением, средний уровень систолического артериального давления составил 147,9±7,1 мм рт. ст., диастолического -- 98,8±5,0 мм рт. ст., средний стаж АГ -- 4,1±2,5 года. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям была выявлена у всех пациентов. Дислипидемия с гипертриглицеридемией присутствовала у 90%, пониженный уровень липопротеинов высокой плотности -- у 31%, а гипергликемия (без диагноза сахарного диабета) -- у 68,5% пациентов.

В этой группе по сравнению с группой практически здоровых лиц выявлены повышенные уровни общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина (табл. 1).

Таблица 1 - Показатели больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением в сравнении с группой практически здоровых лиц (М±SD)

У больных АГ выявлено также незначительное снижение СКФ по сравнению с контрольной группой. Анализ показал, что оптимальная СКФ (>90 мл/мин/1,73 м2) наблюдалась у 37,1% пациентов (n=13); у 37,1% отмечалось незначительное снижение (>60, но <90 мл/мин/1,73 м2), у 8,6% -- умеренное снижение (>45, но <60 мл/мин/1,73 м2); у 17% было выявлено повышение СКФ (>110 мл/мин/1,73 м2). Значительное повышение СКФ, равно как и ее снижение было установлено у больных с ожирением III степени.

Анализ показаний позволил определить их отношения. Установлена отрицательная корреляция расчетной СКФ с уровнем диастолического АД (r=-0,4; р=0,04) и прямая достоверная корреляция между величиной окружности талии и уровнями диастолического АД (r=0,43; р=0,03), мочевой кислоты (r=0,5; р=0,04), триглицеридов (r=0,36; р=0,03), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (r=0,5; р=0,04).

Достоверная корреляция выявлена также между уровнем креатинина и холестерина (r=0,42; р=0,045), ЛПОНП (r=0,5; р=0,04) и мочевой кислоты (r=0,48; р=0,03).

Уровни маркеров почечного повреждения -- МАУ, ВЭФ и липокалина 2 были значимо выше в группе больных АГ и ожирением (табл. 2). Патологический уровень МАУ (>30 мг/мл) был выявлен у 31,6% из них, 44,7% имели повышенный уровень (10-29 мг/мл).

Таблица 2 - Концентрация биомаркеров почечного повреждения в группах

Установлена положительная корреляция величины МАУ с уровнем диастолического АД (r=0,7; р=0,02), креатинина (r=0,42; р=0,03), общего холестерина (r=0,41; р=0,04) и отрицательная -- со значением СКФ (r=-0,5; р=0,03).

Также была установлена прямая связь между уровнем ВЭФ в моче и систолическим АД (r=0,49; р=0,04), МАУ (r=0,47; р=0,04), мочевой кислотой (r=0,49; р=0,04) и отрицательная -- с СКФ (r=-0,46; р=0,03).

Достоверная корреляция отмечена между уровнями липокалина 2 и МАУ (r=0,46; р=0,04).

Обсуждение. На сегодняшний день СКФ рассматривают не только в качестве маркера почечного повреждения, но и как фактор риска неблагоприятных исходов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них. Исследование ALLHAT показало, что у больных АГ с одним и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний оптимальная СКФ определяется у 15% пациентов, у 56,7% отмечается незначительное снижение, у 17,2% -- умеренное снижение (средний возраст респондентов составил 66 лет). В ряде работ показано, что при снижении СКФ на 5 мл/мин/1,73 м2 риск сердечно-сосудистой смертности возрастает на 26%, а снижение с 90 до 60 мл/мин/1,73 м2 увеличивает его в 4 раза. Причем связь снижения СКФ с плохими исходами независима от наличия предшествующих АГ и сахарного диабета, липидного спектра, маркеров эндотелиальной дисфункции [7, 8].

В нашем исследовании незначительное снижение СКФ выявлено у 37% пациентов, умеренное снижение -- у 8,6%. Меньший процент пациентов со сниженной СКФ можно объяснить более молодым возрастом группы (в среднем -- 42 года), небольшим стажем АГ (2-4 года).

Ретроспективный анализ работ, посвященных расчету СКФ, позволил установить критический уровень СКФ для сердечно-сосудистого прогноза (средний возраст в изучаемой популяции составил 55,5 лет): снижение уровня СКФ до 75 мл/мин/1,73 м2 является неблагоприятным в отношении сердечно-сосудистых исходов [3, 7, 9]. В нашей группе 26,3% пациентов имели СКФ ниже 75 мл/мин/1,73 м2.

Современные данные трактуют МАУ как маркер ранней почечной дисфункции, генерализованного поражения микрососудистого русла и суммарного сердечно-сосудистого риска. В среднем МАУ выявляется у 30-40% больных, а в ряде случаев -- у 72%, что, по-видимому, связано с длительностью и тяжестью АГ [4, 10]. У пациентов с АГ I-II степени частота МАУ составляет в среднем 12-22%, однако при сочетании АГ с ожирением она увеличивается до 30-40% [1, 3]. В нашем исследовании МАУ выявлена у 31,6% больных, что вполне соответствует данным литературы. Также нами обнаружено, что снижение СКФ сопровождается увеличением МАУ, что подтверждает наличие почечного повреждения.

В ряде исследований установлено, что связующим звеном между МАУ и сердечно-сосудистыми рисками может быть избыточная продукция ВЭФ, которая не только повышает проницаемость сосудистой стенки, способствуя геморрагическим и атеросклеротическим процессам, но и увеличивает проницаемость клубочкового фильтра для альбумина [2, 3]. Так, было показано, что у больных мягкой формой АГ маркером раннего почечного повреждения является также ВЭФ, причем была выявлена прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем ВЭФ [11]. Полученные данные отражают как наличие эндотелиальной дисфункции, так и активацию механизмов фиброгенеза, которые являются звеньями процессов ремоделирования микрососудистого русла почки при гипертонической нефропатии. В нашем исследовании уровень ВЭФ был статистически значимо выше в группе больных, при этом нами также выявлена прямая корреляция между значениями МАУ и ВЭФ. Кроме того, установлена отрицательная связь ВЭФ и СКФ; это также подтверждает, что ВЭФ служит маркером повреждения клубочка.

В ряде исследований показано, что повышенный уровень липокалина 2 в моче у больных АГ II-III стадии свидетельствует о нарушении функции почек независимо от тяжести АГ и ее длительности [11]. Об этом говорят и полученные нами данные: повышение уровня липокалина 2 в моче обнаружено у больных АГ I-II стадии. Повышенный уровень липокалина 2 как признак канальцевой дисфункции выявлялся у 47,3% больных АГ, причем у части из них (13%, n=5) его повышение наблюдалось при оптимальном уровне МАУ и нормальном уровне СКФ.

Полученный результат может свидетельствовать о том, что при АГ патологический процесс затрагивает не только клубочковый аппарат, но и почечный каналец. Следовательно, липокалин 2 может служить более ранним маркером повреждения нефрона при АГ.

Таким образом, ранними маркерами почечного повреждения у молодых пациентов с ожирением на ранних стадиях артериальной гипертензии можно считать повышенные уровни ВЭФ, МАУ и липокалина 2 в моче, причем эти изменения возникают раньше, чем изменяется СКФ.

Заключение

липокалин артериальный гипертензия ожирение

У больных неосложненной АГ I-II стадии в сочетании с ожирением маркерами раннего повреждения клубочка являются повышенный уровень микроальбумина и васкулоэндотелиального фактора роста, а канальца -- липокалин 2, причем канальцевая дисфункция не всегда ассоциирована с клубочковым повреждением. Снижение скорости клубочковой фильтрации, ассоциированное с уровнями диастолического АД, микроальбумина и васкулоэндотелиального фактора роста, не зависит от уровня липокалина 2.

Финансирование исследования. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 14-15-00809.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Шарипова Г.Х., Чазова И.Е. Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома. Российский кардиологический журнал 2008; 6(74): 1-10.

2. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Соколова А.В. Оценка почечной функции, степени поражения клубочкового аппарата и тубулоинтерстициальной ткани почек у больных гипертонической болезнью. Клиническая нефрология 2011; 6: 16-24.

3. Краснова Е., Федорова Е., Кутырина И., Фомин В. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Врач 2005; 6: 6-9.

4. Литвин А. Микроальбуминурия: клиническое значение. Врач 2011; 9: 7-13.

5. Вельков В.В. NGAL-«ренальный тропонин», ранний маркер острого почечного повреждения: актуальность для нефрологии и кардиохирургии. Клинико-лабораторный консилиум 2011; 2: 90-100.

6. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Бобкова И.Н., Швецов М.Ю., Цыгин А.Н., Шутов А.М. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Клиническая нефрология 2012; 4: 4-26.

7. Смирнов А.В., Седов В.М., Лхаахуу Од-Эрдэне, Каюков И.Г., Добронравов В.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации как независимый фактор риска сердечно-сосудистой болезни. Нефрология 2006; 10(4): 7-17.

8. Шеметов В.Г. Хроническая болезнь почек у больных артериальной гипертензией: частота, факторы риска развития, клинико-прогностическое значение. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Иркутск; 2012.

9. Крячкова А.А., Савельева С.А., Галлямов М.Г., Шестакова М.В., Кутырина И.М. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрология и диализ 2010; 12(1): 34-38.

10. Кузьмин О.Б., Пугаева М.О., Чуб С.В. Легкая дисфункция почек у больных эссенциальной гипертонией: клинические проявления и лекарственная терапия. Нефрология 2004; 8 (3): 15-21.

11. Нанчикеева М.Л. Ранняя стадия поражения почек у больных гипертонической болезнью: клиническое значение, принципы профилактики. Автореф дис. … докт. мед. наук. М; 2010.

Размещено на Allbest.ru