Проблема медикаментозного лікування аритмій серця залишається актуальною. Разом зі створенням нових препаратів і розробкою стратегій лікування порушень серцевого ритму, вибір адекватного лікування часто проводять емпірично, без чіткого наукового обґрунтування [14, 23, 28, 37, 38, 42]. Так, використовують лікарські засоби, які не впливають на механізми аритмогенезу [14, 17, 19, 28, 38].

З позицій сучасної кардіології, аритмії серця виникають внаслідок патологічних змін іонних струмів та мембранного потенціалу, що призводить до виникнення внутрішньоклітинного іонного дисбалансу [23, 37, 38, 39]. Але частіше аритмії серця є наслідком надмірної активації іонних каналів, погіршення енергозабезпечення іонних насосів та порушення структурно-функціональних характеристик клітинних мембран кардіоміоцитів [4, 12, 17, 18, 29, 36]. Для успішного лікування аритмій серця необхідні концептуально нові принципи фармакологічної корекції інтрацелюлярного іонного дисбалансу, тобто застосування не лише засобів, які блокують патологічно активовані іонні канали, а й препаратів, які покращують енергетику та структурно-функціональні властивості клітинних мембран кардіоміоцитів.

За останні роки було докладно вивчено вплив ішемічного та репер - фузійного пошкодження на енергетичний метаболізм клітин міокарда та електричну активність серця, а також чинники, які спричиняють виникнення порушень ритму серця [4, 10, 12, 18, 26, ЗО, 36]. Результати сучасних досліджень біоенергетики клітин міокарда дають змогу припустити, що підвищення енергетичних можливостей кардіоміоцитів може значно підвищити та нормалізувати катіонтраспортну функцію сарколеми й суттєво поліпшити електричну активність міокарда при порушеннях ритму серця [1, 5, 7, 12, 14, 15, 17, 24, 31, 34, 42]. Відомо, що гліколітично вироблений адинозинтрифосфат (АТФ) забезпечує функцію іонних насосів і регулює рівень потенціалу спокою [10, 26].

Важливим механізмом аритмогенезу є активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), що призводить до структурно-функціональної модифікації клітинних мембран кардіоміоцитів з втратою їхніх основних властивостей: ритмогенезу, збудливості, проведення електричного імпульсу, рецепторних взаємодій та проникності для іонів. Вплив процесів ПОЛ на електрофізіологічні характеристики міокарда відображено у багатьох експериментальних та клінічних дослідженнях [6, 20, 26, 29, ЗО]. При експериментальній індукції ПОЛ в ізольованому серцевому м'язі, що скорочується, виявлено подовження тривалості потенціалу дії і сили його скорочень [29]. Експериментально доведено, що провідна система чутливіша до поїлкоджувальної дії ПОЛ, ніж робочий міокард [29]. Це підтверджено клінічними дослідженнями, в яких встановлено, що у хворих з ішемічною хворобою серця з порушеннями ритму та провідності вищий рівень активації ПОЛ, ніж у хворих з такою ж патологією, але за відсутності аритмій серця [18, 21, 22, 31, 34].

Аритмії серця можуть бути наслідком порушення обміну магнію в організмі. Встановлено також, що енергетичне забезпечення іонних каналів сарколеми кардіоміоцитів виконується магнійзалежною АТФазою, що залежить від вмісту магнію в організмі [10, 26]. Особливе значення має здатність магнію запобігати втраті калію кардіоміоцитами і зменшувати дисперсію тривалості інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ). Зв'язок між дефіцитом магнію та раптовою смертю доведений у ряді досліджень, препарати магнію пропонують як засоби зниження ризику раптової смерті [38, 25, 50]. Як показано в дослідженні Framinghem Heart Study, довготривала гіпомагніємія корелює з високою частотою виникнення порушень серцевого ритму, а при оцінці результатів рандомізованого клінічного дослідження PROMISE Study зроблено висновок про більшу частоту шлуночкової екстрасистолії і високої летальності у групі пацієнтів з гіпомагніємією [50].

Тому раціональна фармакотерапія аритмій серця повинна включати препарати, які впливають на патогенетичні механізми аритмій серця. Досягти цих вимог можливо шляхом застосування комбінованої антиарит - мічної терапії.

Майже 45-річний досвід клінічного застосування аміодарону (Амд), а також сучасні рандомізовані дослідження його антиаритмічної ефективності та безпеки використання засвідчили, що аміодарон слід вважати найефективнішим антиаритмічним препаратом (ААП) [2, 3, 9, 11, 23, 37, 40, 42, 44, 45, 47, 53, 54]. В основі специфічних електрофізіологічних властивостей Амд лежить інактивація К⁺-каналів, що дає змогу віднести його до III класу ААП за класифікацією Е.М. Vaughan Williams. Крім того, Амд поєднує у собі властивості усіх груп ААП - подовжує потенціал дії за рахунок блокади Na⁺-, Са²⁺ - та К⁺-каналів [3, 23, 37, 39]. Амд проявляє властивості неконкурентного антагоніста а - та Р-адрено - рецепторів, але він не блокує адренорецептори, тому що безпосередньо не взаємодіє з ними, а пригнічує зв'язування з рецепторами специфічних лігандів (адреноагоністів) шляхом гальмування активації аденілатциклази [23]. Механізми судинорозширювальних ефектів Амд повністю не з'ясовані. Можливо, що це зумовлено антиальфа-адренергічною дією та блокуванням кальцієвих каналів гладеньких м'язів артерій. Досліджено здатність Амд підвищувати секрецію інсуліну. Ймовірно, це пов'язано з його здатністю блокувати глюкагонові рецептори [3]. Блокада глюкагонових рецепторів пояснює і те, що при максимальному брадикардітичному ефекті, викликаному Р-адреноблокаторами, Амд здатний ще знижувати частоту серцевих скорочень. Існують дослідження, що АМД викликає симпатикотонію [43], що проявляється у фазності його реакції на частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. Активізація симпатоадреналової системи частково може пояснити відсутність вираженого негативного інотропного ефекту при лікуванні препаратом. Але його симпатикотонічна дія може викликати аритмогенні ефекти.

Встановлено також, що Амд проявляє антиоксидантні властивості, які обумовлені інгібуванням фосфоліпаз [46]. Але саме з антифосфоліпазною активністю Амд пов'язують розвиток ліпофосфоліпідозу, при якому утворюються "пінисті" клітини з дифузним ураженням альвеол та розвитком легеневого фіброзу [11, 41]. Досліджено, що Амд блокує М-холінорецептори, завдяки чому має виражений антиаритмічний ефект в умовах нейрогенної активації передсердь при миготливій аритмії [43]. Вказані ефекти лежать в основі клінічного застосування Амд.

У чисельних рандомізованих дослідженнях вивчали можливий вплив Амд на загальну та раптову серцеву смертність [40, 45, 53, 55, 56]. Профілактика раптової серцевої смерті Амд є майже єдиною сферою в кардіології, де довготривале застосування Амд є виправданим, незважаючи на чисельні побічні ефекти препарату. У багатоцентрових рандомізованих дослідженнях встановлено, що Амд зменшував смертність у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, хоча його доводилося відміняти частіше, ніж інші ААП через побічні ефекти, які виникали при довготривалій терапії. [56]. Результати багатоцентрового дослідження AF-CHF засвідчили, що у хворих із хронічною серцевою недостатністю Амд не викликав негативного впливу на виживаємість пацієнтів [54].

Амд набув широкого застосування в клініці для лікування як над - шлуночкових, так і шлуночкових порушень ритму серця. Доведена виражена антиаритмічна ефективність Амд при різних шлуночкових аритміях як рефрактерних до інших ААП, так і у хворих з високим ризиком раптової смерті [9, 11, 53]. Амд є препаратом вибору для лікування парасистолії, яка рефрактерна до лікування іншими ААП [2, 3].

Останнім часом значно зріс інтерес кардіологів до застосування Амд при АС у хворих з серцевою недостатністю, а також дилатацій - ною кардіоміопатією [3, 9, 45]. Амд широко застосовують при лікуванні стенокардії напруги у поєднанні з аритміями серця [2, 3]. Накопичений значний досвід терапії Амд пароксизмальної та постійної форми фібриляції та тріпотіння передсердь, пароксизмів надшлуночкової тахікардії [11, 13, 25, 43, 44, 47, 54]. Антиаритмічний ефект Амд у хворих з такою патологією, за даними різних авторів, становить 50 - 90%. Але виявлено, що період стійкої активності при фібриляції передсердь у Амд не перевищує декілька років [2, 14, 21]. М.С. Кушаковський назвав це явище феноменом "вислизання" аритмії з-під контролю Амд і радить через 3-4 роки ефективного профілактичного лікування замінити Амд іншим ААП [23].

Можливості при лікуванні Амд значною мірою обмежені чисельними побічними ефектами, у тому числі й фатальними. За даними різних авторів [2, 9, 11, 28, 41, 56], частота побічних ефектів при терапії Амд становить 21-79%. Наявність побічних ефектів Амд робить виправданим пошук раціональних способів комбінованої антиаритмічної терапії. Ряд авторів досліджували ефективність комбінації Амд з ААП І класу [14, 33]. Автори пояснюють отримані результати здатністю досліджуваних ААП подовжувати інтервал QT на ЕКГ, величина якого повинна збільшуватися на 10-15% порівняно з вихідним значенням. Саме подовження інтервалу QT, яке забезпечує антиаритмічний ефект, і є найзагрозливішим предиктором фатальних аритмій [28, 39].

У ряді досліджень доведено можливість зниження побічних ефектів ААП при їх комбінованому застосуванні. Так, Н.Н. Rotmench та співавт. вивчали вплив Амд на фармакокінетику лідокаїну і засвідчили меншу вираженість побічних реакцій цих препаратів, але статистично достовірного посилення протиаритмічної дії лідокаїну та Амд не виявлено [14].

У хворих з порушеннями серцевого ритму на тлі серцевої недостатності застосування ААП, які проявляють негативну інотропну дію, обмежене. Тому використовувалися спроби комбінації Амд та серцевих глікозидів [48]. Але Амд викликає підвищення рівня серцевих глікозидів у плазмі крові, що загрожує ризиком дигіталісної інтоксикації [23, 42]. Останнім часом зріс інтерес до поєднаного застосування Амд з р-адреноблокаторами, особливо у хворих з активацією симпатоадреналової системи [14, 19]. Особливого значення це набуває в питаннях профілактики раптової серцевої смерті у хворих, які перенесли інфаркт міокарда.

Недостатня антиаритмічна ефективність блокаторів іонних каналів та потенційний ризик появи аритмогенних ефектів спонукають до пошуку альтернативних способів потенціювання ефективності Амд. Виходячи з даних наукової літератури, можна стверджувати, що для корекції як функціональних, так і органічних порушень серцево-судинної системи найприйнятнішими є кардіопротектори [1, 5, 10, 12, 31, 34, 35]. Під терміном "кардіопротектори" розуміють лікарські речовини, які усувають порушення, передусім, метаболізму та функцій мембран кардіоміоцитів і попереджають їхні незворотні наслідки. Лікарські засоби, які мають кардіопротективний ефект, повинні впливати на:

1) клітинний метаболізм;

2) іонний гомеостаз;

3) структуру та функцію мембран, запобігаючи розвитку незворотного їх пошкодження та реперфузії.

Триметазидин (Тмз), у рекомендаціях Європейської спілки кардіологів, розглядають як перший метаболічний лікарський засіб, який забезпечує ефективний захист при ішемії і є необхідним компонентом в терапії ішемічної хвороби серця [38]. У клінічних та експериментальних дослідженнях підтверджено антиішемічну та антиангінальну дію Тмз [7, 12, 24, 35, 51, 52]. Відомо, що Тмз сприяє переключенню енергетичного метаболізму з окислення жирних кислот на окислення глюкози за рахунок інгібування 3-кетоацил-КоА-тіолази - основного ферменту окислення жирних кислот в мітохондріях [1, 51]. Це призводить до зменшення закислення внутрішньоклітинного середовища, зниження накопичення іонів водню, натрію, кальцію, стабілізації мембран кардіоміоцитів. В клінічному дослідженні A. Labrou та співавт. вивчали ефективність застосування Тмз для профілактики пошкодження міокарда після транслюмінальної балонної коронарної ангіопластики, було показано достовірний вплив даного препарату для зниження рівня тропоніну І та MB фракції креатин - фосфокінази як маркерів пошкодження міокарда [52]. Застосування Тмз після досягнення в експерименті на щурах повної ішемії міокарда сприяло відновленню енергетичних ресурсів зі збільшенням вмісту АТФ і креатинфосфату в серцевому м'язі [10]. На моделі ізольованих серцевих мітохондрій спостерігали зростання матричного рівня Са²⁺ зі збільшенням оксоглутаратдегідрогеназної активності та наростанням синтезу АТФ. Введення Тмз до перев'язки коронарної артерії зменшувало ін. - фільтрацію нейтрофілами зони ризику, що сприяло обмеженню некрозу міокарда. Профілактичне введення Тмз (за тиждень до перев'язки артерії) значно зменшило підйом сегменту ST на ЕКГ [12]. Результати експериментальних досліджень свідчать, що фармакологічні ефекти Тмз пов'язані з його безпосередньою дією на кардіоміоцити без впливу на гемодинаміку [12, 21]. Деякими авторами встановлений антиаритмічний ефект Тмз [7, 21, 24]. Здатність Тмз усувати порушення серцевого ритму, ймовірно, зумовлена його опосередкованим впливом на механізми іонного транспорту шляхом оптимізації енергозабезпечення ішемізованого міокарда. Проте деякі автори не виявили кардіопротекторного ефекту препарату [13].

Кардіопротекторні властивості встановлені у ацетилцистеїну (Ацц) [15, 31]. Аналіз літературних даних дає можливість прогнозувати, що застосування Ацц може дещо зменшити ступінь вільнорадикального пошкодження плазматичних мембран. Встановлено, що Ацц має кардіопротекторною дією, зумовлену здатністю зменшувати надходження іонів Са²⁺ в клітину [31]. Саме цим можна пояснити здатність Ацц позитивно впливати на перебіг експериментального інфаркту міокарда у кролів. Проводили дослідження комбінованого застосування Ацц з Амд, що проявлялося потенціюванням ефективності препаратів при аконіти - новій, строфантин-кофеїновій та хлоридкальцієвій моделях аритмій серця [15].

У клінічній практиці знайшли широке застосування для захисту клітин міокарда та корекції електролітних порушень при аритміях серця комбінації калієвої та магнієвої солі аспарагінової кислоти. В одному драже такого комбінованого препарату міститься 36,2 мг іонів калію та 11,8 мг іонів магнію, тобто іонів К⁺ в три рази більше, ніж іонів Mg²⁺. В експериментальних дослідженнях доведено, що підвищення вмісту іонів калію в антиаритмічному препараті призводить до виникнення атріо - вентрикулярної блокади та порушення провідності у ніжках пучка Гіса [21]. Вважають, що аспарагінова кислота приймає участь в переносі іонів К⁺ та Mg²⁺ в цитозоль кардіоміоцитів, після чого він сприяє активації інтрацелюлярних метаболічних процесів. Антиаритмічними властивостями аспарагінова кислота не володіє. Згідно з новими підходами до лікування аритмій серця, застосування солей калію та магнію вважається патогенетичним [22, 25, 31, 38]. Результати метааналізів досліджень, в яких вивчали ефективність і безпечності магнієвої терапії при фібриляції передсердь, показали успішний контроль частоти шлуночкової відповіді, особливо в поєднанні з терапією серцевими глікозидами, а також модуляцію ефективності препаратів третього класу (Амд, ібутилід) при стратегії відновлення синусового ритму [47, 50].

Логічно думати, що антиаритмічну активність іонів К⁺ і Mg²⁺ можна значно підвищити шляхом їх хімічного сполучення з аніонами, які володіють антиаритмічними і мембранопротекторними властивостями. Антиаритмічну активність виявлено у сполук глюконової кислоти [10, 21]. Субстанція на основі калієвої та магнієвої солей глюконової кислоти проявляла антиаритмічну активність на експериментальних моделях аритмій серця [21, 32]. Дані В.О. Козловського свідчать, що калієво-магнієва сіль глюконової кислоти проявляла антигіпоксичну дію на міокард в умовах аноксичної гіпоксії [21]. У цих же умовах традиційні ААП: новокаїнамід, пропранолол, Амд погіршують роботу серцевого м'язу, а верапаміл, Тмз та препарати калієво/магніевої солі аспарагінової кислоти суттєво не впливали на його функціонування. В останній час з'явились публікації результатів клінічних досліджень про ефективність нового фармакологічного препарату метаболічної групи комбінований препарат калію глюконату та магнію глюконату у хворих із серцево-судинною патологією [8, 16, 27]. Вказується про метаболічні, мембрано - стабілізуючі, антиоксидантні та антиаритмічні властивості препарату, обумовлені активацією окисно-відновних ферментів, підвищенням внутрішньоклітинного рівня АТФ та креатинфосфату, що оптимізує функціонування іонних насосів клітин. Одним з механізмів дії на клітини в умовах гіпоксії є пригнічення інтенсивності вільнорадикального окислення білків, перекисного окислення ліпідів. Глюконова кислота є природним енергетичним субстратом пентозофосфатного шляху окислення глюкози [10, 31]. У нормоксичних умовах його вважають донором піридинових нуклеотидів, які приймають участь в пластичних синтезах. Крім того, пентозофосфатний шлях забезпечує ефективну роботу іонних насосів, особливо в клітинах провідної системи серця. В умовах ішемії/реперфузії пентозофосфатний шунт поставляє енергоємкі субстрати гліколітичного шунта окислення глюкози і таким чином може оптимізувати роботу серця [26].

Проводили експериментальні дослідження ефективності комбінації Амд з кардіопротекторними засобами Тмз і калію/магнія глюконату при порушеннях ритму серця з різним патогенезом [32]. Встановлено, що комбіноване застосування цих препаратів ефективніше, ніж комбінація

Амд та Тмз або монотерапія Амд. Особливий інтерес викликає широкий спектр активності такої комбінації: антиаритмічна активність мало змінюється при порушеннях ритму серця з різним патогенезом, що значно спрощує індивідуальний вибір антиаритмічної терапії. Окрім антиаритмічних властивостей дана комбінація може покращувати коронарний кровообіг, позитивно впливати на біоенергетику міоцитів, корегувати електролітний обмін, а за рахунок глюконової кислоти та магнію проявляти седативні властивості.

аритмія серце аміодарон кардіопротекторний

Висновки