40

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Пролиферирующая лейомиома матки: особенности клиники, оптимизация диагностики и лечения

14.01.01-акушерство и гинекология

Мищенко Евгения Владимировна

Омск - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Григорьева Елена Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна

ГОУ ВПО "Омская государственная медицинская академия"

доктор медицинских наук, профессор Соколова Татьяна Михайловна

ГОУ ВПО "Новосибирский государственный медицинский университет"

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится "____"__________________2011 года в ____часов на заседании диссертационного совета Д. 208.065.01 при ГОУ ВПО "Омской государственной медицинской академии" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (644043 Омск, ул. Ленина 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043 Омск, ул. Ленина 12, а с авторефератом на сайте академии www.omsk-omgma.ru

Автореферат разослан "_____" _________________2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета В.К. Федотов

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Самой распространенной доброкачественной опухолью репродуктивной системы женщины, встречающейся в 20-50% случаев и имеющей тенденцию к омоложению, является лейомиома тела матки [Самойлова Т.Е., 2006; Коков Л.С., 2005].

Лейомиома матки представляет собой неоднородную доброкачественную опухоль, которая различается размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и стромы, морфологическими и клиническими проявлениями. В настоящее время существует мнение, подтвержденное морфологическими исследованиями, что процессы пролиферации в миоматозных узлах протекают с разной степенью активности. В зависимости от уровня пролиферации выделяют два клинико-морфологических варианта миомы матки: простая (медленнорастущая, малосимптомная опухоль) и пролиферирующая (быстрорастущая, множественная, симптомная, по морфологическим критериям - пролиферирующая миома матки) [Кулагина Н.В., 2006; Левин Е. М., 2005]. Пролиферирующие миомы встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки, а при быстром её росте - у каждой второй [Леваков С.А., 2001; Малышкина А.И., 2003].

Несмотря на большое количество исследований посвященных изучению клинической эффективности различных методов консервативного и хирургического лечения лейомиомы матки, лишь единичные работы основаны на оценке результативности терапии и объемов операции в зависимости от морфологии опухоли. Известно, что разные гистологические типы лейомиом обладают различным пролиферативным потенциалом, и вследствие этого могут требовать дифференцированного подхода к диагностике, лечению и профилактике возможных рецидивов [Савицкий Г.А., 2000; Nowak R.A., 2001].

лейомиома пролиферирующая матка диагностика

При выборе метода лечения не всегда учитываются её размеры и клинико-морфологические особенности. До сих пор не существует единого мнения по поводу пролиферирующей лейомиомы матки: возможно ли её относить к потенциально агрессивным опухолям, имеет ли она особенности клинического течения по сравнению с простой миомой и целесообразно ли выполнять органосохраняющие операции при подозрении на лейомиому пролиферативного типа.

В связи с выше изложенным мы сочли необходимым изучить своеобразную по клиническому течению пролиферирующую лейомиому матки с определением её морфологических особенностей, частоты рецидивов и возможных подходов к лечению, в зависимости от факторов риска.

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и лечения пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки на основе клинико-анамнестических и морфологических критериев.

Задачи исследования

1. Определить клинико-анамнестические и диагностические особенности пролиферирующей лейомиомы тела матки.

2. Изучить некоторые морфологические критерии пролиферирующей лейомиомы тела матки в зависимости от размера узлов.

3. Оценить клинико-морфологические корреляционные взаимоотношения, основанные на клинико-анамнестических и морфологических признаках.

4. Разработать шкалу факторов риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки и выработать подход к лечению больных с данной патологией.

Научная новизна

Определены основные клинико-анамнестические и диагностические признаки пролиферирующей лейомиомы матки (обильные и длительные месячные, позднее менархе, использование в анамнезе внутриматочного контрацептива (ВМК), сочетание с полипами эндометрия, мультифокальный рост и активный кровоток в миоматозном узле по результатам ультразвукового исследования).

Изучен ряд морфологических особенностей пролиферирующей лейомиомы матки, в том числе от размера узлов (в малых - менее 2 см и больших - более 6 см узлах): наличие множества истинных капиллярно-сосудистых петель, более 10 растущих новообразованных капилляров в 1 поле зрения, повышение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в митохондриях, амплификация рибосомальных генов.

Установлены корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи и разработана шкала рисков развития пролиферирующей лейомиомы матки для определения тактики ведения и улучшения результатов лечения.

Практическая значимость работы

Выявленные клинико-морфологические особенности пролиферирующей лейомиомы матки и разработанная шкала факторов риска позволили определить новый подход к лечению данной патологии.

Доказана нецелесообразность выжидательной тактики ведения пациенток с подозрением на пролиферирующую лейомиому матки по совокупности клинических, анамнестических и ультразвуковых методов исследования, вне зависимости от размера узлов.

Внедрение результатов исследования

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования используются на кафедре акушерства и гинекологии №2 и патологической анатомии Алтайского государственного медицинского университета, а так же внедрены в работу гинекологических отделений Городских больниц № 11 и №12 г. Барнаула.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Прогностически значимыми факторами пролиферирующей лейомиомой матки являются: позднее менархе, жалобы на длительные и обильные месячные, частое использование внутриматочных контрацептивов, наличие полипов эндометрия у каждой четвертой пациентки.

2. Ультразвуковыми признаками лейомиомы матки с пролиферативным строением узла служат - множественный характер роста и активный кровоток в опухоли.

3. Разные по размеру пролиферирующие опухоли имеют свои клинико-морфологические особенности. Узлы размером до 2 см специфичны для пациенток с поздним становлением менструальной функции и сопровождаются увеличением числа гранул серебра в эндотелиальных клетках. Большая по размеру опухоль (более 6 см) характерна для женщин, имеющих в анамнезе раннее менархе (40,9%) и отличается повышением количества сосудов (по данным CD-31 и Аg-ОЯОР - белков эндотелия сосудов).

4. Обоснован активный подход к ведению пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки, основанный на клинико-морфологических критериях и выработанной шкале факторов риска развития пролиферативного варианта лейомиомы.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Международной научно-практической конференции "Эффективные перинатальные технологии в улучшении репродуктивного здоровья" (Алматы - Актау, июль 2010), краевых научно-практических конференциях "Здоровье женщины в пери - и постменопаузальном периоде" (Барнаул, октябрь 2008), "Актуальные вопросы акушерства и гинекологии" (Барнаул, июль 2010); расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФНК и ППС ГОУ ВПО "АГМУ Росздрава".

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ. Среди них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК: "Бюллетень сибирской медицины", "Вопросы онкологии", "Сибирский онкологический журнал", "Архив патологии".

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 35 таблицами и 2 диаграммами. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Список литературы включает 139 отечественных и 86 иностранных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинико-морфологического обследования и лечения 180 больных лейомиомой тела матки, находившихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии МУЗ "Городская больница № 12" г. Барнаула в 2005-2010 гг.

Основной группой для анализа послужили 75 больных с пролиферирующей лейомиомой матки. В качестве группы сравнения мы сочли возможным рассмотреть 76 наблюдений простой лейомиомы матки. Морфологический тип лейомиомы матки уточняли после морфологического и гистохимического исследования удаленной матки и/или миоматозных узлов. Третью группу (29 человек) составили женщины с лейомиомой матки, лечение которых основывалось на разработанной нами шкале факторов риска развития пролиферирующей лейомиомы матки. Исследование проведено в дизайне когортного открытого контролируемого (рис.1).

Критерием включения в основную группу послужили женщины с лейомиомой матки, поступившие на оперативное лечение, с подтвержденным морфологически послеоперационным пролиферативным вариантом миоматозного узла.

Критерием включения в группу сравнения были пациентки с лейомиомой матки, поступившие на оперативное лечение, с подтвержденным морфологически простым вариантом миоматозного узла в послеоперационном периоде.

Критерием включения в 3 группу стали женщины с лейомиомой матки, требующие лечения на основании изучения клинико-анамнестических и диагностических методов, по разработанной шкале факторов риска.

Критерием исключения для всех групп послужили: эмболизация сосудов матки в анамнезе, миомы матки у родственников по материнской линии, онкологические генитальные и экстрагенитальные заболевания, беременность.

Методы исследования:

1. Клинико-анамнестический метод: особенности преморбидного фона, перенесенные сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболеваниях. Изучение специфических функций женского организма: менструальной (возраст менархе, особенности менструального цикла и его нарушения), половой и репродуктивной (число беременностей, их течение и исход). При изучении основного заболевания анализировали жалобы, историю развития болезни, особенности течения, предшествующее лечение и его эффективность. Клиническое обследование: общий осмотр, оценка состояния сердечно - сосудистой, дыхательной, эндокринной, мочевыделительной и пищеварительной систем, молочных желез.

2. Гинекологический статус определяли на основании осмотра наружных половых органов, исследования влагалища и шейки матки с помощью зеркал, бимануального влагалищного исследования, по показаниям - прямокишечно-влагалищного исследования.

3. Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов малого таза производили с помощью аппарата "SPECTRA PLUS" и "SPECTRA MASTERS" с применением цветного доплеровского картирования. Цервикогистероскопию выполняли гистероскопом фирмы "KARL STORS".

4. Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии Алтайского государственного медицинского университета г. Барнаула (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор В.В. Климачев).

Гистологическому исследованию подвергали материал из полости матки полученный при гистероскопии и послеоперационный: миоматозные узлы или тело матки, придатки при их удалении. Измеряли раз - меры узлов, определяли их расположение и вносили в протокол.

Микроскопическому исследованию подвергали все опухолевые узлы с обязательным тщательным изучением большей (более 6 см) и меньшей (до 2 см) по размерам опухоли. Материал фиксировали в 10% -ном нейтральном формалине. Срезы толщиной 5 микрон окрашивали гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Исследовали НАД (Ф) - зависимые дегидрогеназы: НАДН2-диафоразу, СДГ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) с количественной оценкой активности по методу Р.П. Нарциссова. Ag-ОЯОР-белки окрашивали AgNOR₃ по двухступенчатому методу Y. Daskal. Микроциркуляторное русло выявляли с помощью щелочной фосфатазы по Гомори.

Иммуногистохимические реакции ставили по общепринятой методикe с использованием маркера пролиферации (Ki-67), маркера эндотелиальных клеток (CD-31).

5. Статистические методы: математическую обработку полученных данных производили методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США) в операционной системе Microsoft Windows XP с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Оценку достоверности различий количественных показателей между группами производили с помощью теста Манна-Уитни. Нормальность распределения в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка (W-тест). Результаты работы представлены в виде значений М (средняя арифметическая показателя) ± у (стандартное отклонение) и ±m (ошибка средней), критический уровень достоверности (р) принимали равным 0,05. Для определения достоверности различий показателей в двух независимых совокупностях использовался критерий Вилкоксона (р). Корреляцию количественных показателей оценивали посредством анализа с использованием коэффициента ранговой корреляции (r) Spearman. Многофакторный анализ представлен на основании корреляционной матричной таблицы, где корреляция определялась только в том случае, если она имела статистическое значение не менее p<0,05. Понятие клинической информативности показателей включало в себя комплекс характеристик, рассчитываемых с позиции клинической эпидемиологии (доказательной медицины) - чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия (likelihood ratio), диагностический порог (cut-off level). Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis).

Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Результаты исследования и их обсуждение

За 2005-2006 гг. в отделении гинекологии Городской больницы №12 г. Барнаула по поводу лейомиомы тела матки было прооперировано 243 пациентки, из них 75 женщин с пролиферативным вариантом опухоли, что составляет 30,8%.

Анализ результатов исследования позволил выяснить, что пролиферирующая лейомиома матки имеет как отличительные особенности, так и общие признаки в клиническом течении по сравнению с простой лейомиомой.

Средний возраст больных с пролиферирующей лейомиомой составил 46,5 ±5,8 лет преимущественно за счет числа женщин, находящихся в репродуктивном возрасте. Из них в возрасте до 40 лет в основной группе было в 3 раза больше, чем в группе сравнения.

Пациентки с пролиферирующей лейомиомой матки предъявляли жалобы на боли внизу живота (24,3%), длительные месячные (9,5%), гиперменоррею (35,8%), болезненные месячные (8,8%), нарушение функции смежных органов (2,0%), снижение гемоглобина отмечали 12,2%. Сочетание жалоб на обильные и длительные месячные выявлено у 23,1±6,7% пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки, против 6,5±4,4% с простой лейомиомой (р<0,05). Значимых различий в сочетании других клинических признаков нами получено не было.

Становление менструальной функции до 13 лет имело место в 25 случаях (33,3±5,4%) у пациенток с пролиферативным строением опухоли и у 20 женщин (26,3±5,1%) с простой лейомиомой матки. У больных из группы сравнения менархе в возрасте 13-14 лет диагностировано в 63,2±5,5%, в то время как в основной группе только в 46,7±5,8% случаев (р<0,05). Наступление менструальной функции после 15 лет отмечали в 2 раза чаще в основной группе - 20±4,6%, в то время как у больных с простым строением опухоли - в 10,5±3,5% (р<0,05). Средняя продолжительность менструального цикла и длительность менструации в группах сравнения не имели статистических отличий (р>0,05),

Менопауза отмечена у 10 женщин (13,3±3,9%) в группе с пролиферативным строением опухоли и у 18 больных (23,7±4,9%) в группе сравнения.

В группах с пролиферирующей и простой лейомиомой матки репродуктивная функция была реализована у 96±2,3% и 93,4±2,8% больных соответственно. По данным литературы этот показатель значительно ниже, и составляет 80,3 - 84%. Количество родов соответствовало 125 в основной группе и 126 - в группе сравнения. Среднее число родов составило 1,7±1,5 в основной, и 1,8±1,6 - в группе сравнения, без значимых различий.

Аборты в анамнезе были у 64 (85,3±4,1%) пациенток с пролиферативным и у 58 (76,3±4,9%) с простым строением опухоли соответственно. Среднее число прерываний беременности в основной группе равнялось - 3,6±2,3, в группе сравнения - 3,7±2,5.

У женщин с простой лейомиомой матки случаи самопроизвольной потери беременности в анамнезе были значимо чаще - 23 эпизода (31,5±5,4%), в то время как в основной группе зарегистрировано всего 6 случаев (8,3±3,6%) (р<0,001). Больные с пролиферативным строением опухоли страдали нарушением репродуктивной функции в 4%, в то время как у женщин с простой лейомиомой матки данный показатель составил 17,1% (р<0,05). Первичное бесплодие встретилось у 4% женщин с простым строением опухоли, и ни у одной с пролиферативным.

Изучение контрацептивного поведения пациенток определило использование внутриматочной системы у 38,7 ±5,6% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки и 23,7 ±4,9% больных с простым строением опухоли (р<0,05). У 82,8±7,0% пациенток основной группы и 94,4±5,4% группы сравнения длительность пребывания ВМК в полости матки превышала 5 лет. Значимых различий в использовании других методов контрацепции нами получено не было.

Достоверных различий по частоте перенесенных гинекологических заболеваний в изучаемых группах не отмечали: патология шейки матки (27,6 и 26,1%), эндометриоз тела матки (19 и 14,9%), гиперпластические процессы эндометрия (14,8 и 14,4%). На момент проведения исследования у пациенток встречалось по 2-3 гинекологических заболевания. У 25,7±7,4% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки выявлено сочетание основного заболевания с эндометриозом и гиперпластическими процессами эндометрия, в то время, как у больных с простым строением опухоли этот показатель был в 2,5 раза выше и составил 60,0±8,9% (р<0,05).

Как в основной, так и в группе сравнения каждая третья пациентка страдала ожирением и имела избыточный вес (33%). Заболевания пищеварительной, мочевыводящей и дыхательной системы, у обследованных женщин обеих групп встречались практически одинаково (13%, 3,8%, 4% соответственно). Варикозная болезнь вен нижних конечностей была выявлена у 9,8±2,2% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки, что практически в 2 раза реже, чем в группе сравнения - 15,7±2,7%.

Изучение анамнеза показало, что гормональное лечение по поводу лейомиомы матки получали 28 (37,3%) женщин из основной группы, и только 14 (18,4%) пациенток из группы сравнения (р<0,05).

При проведении ультразвукового исследования были выявлены как общие, так и индивидуальные характеристики для пролиферирующей и простой лейомиом матки. Для опухоли с пролиферативным строением характерен мультифокальный рост узлов на передней и задней стенках тела матки. Так, у пациенток основной группы более двух узлов на передней и задней стенке матки выявлено в 47,4±6,6% и 42,4±6,1%, у обследуемых группы сравнения только в 26,3±5,8% и 30,6±6,6% соответственно (р<0,05) (рис.2).

Рис.2. Локализация множественных узлов по стенкам матки у пациенток с пролиферирующей и простой лейомиомой тела матки по результатам ультразвукового исследования

Примечание: Ось абсцисс - распределение миоматозных узлов по стенкам матки. Ось ординат - среднее арифметическое, %. разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

Распределение опухолей по стенкам матки показало достоверные различия по субмукозной и интерстициосубсерозной локализации узла в обследуемых группах: при пролиферирующем типе опухоли 14,7±4,1% и 60,0 ±4,6%, против 5,3±2,6% и 39,5 ±5,6% при простом типе (р<0,05).

Сопутствующая гинекологическая патология у пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки по результатам сонографии была представлена тонкостенными кистами яичников без взвеси (68,4±10,7%). Для женщин с простой лейомиомой матки были характерны диффузно-узловая форма эндометриоза (21,3±6,0%), доброкачественная патология эндометрия (7,2%) и тонкостенные кисты яичников без взвеси (58,3±10,1%).

Изучение кровотока при помощи ЦДК показало, что активный кровоток был диагностирован у 47 пациенток из основной группы исследования, что составило 62,7±5,6% и только у 24 больных с простым строением опухоли - 31,6±5,3% (р<0,001).

При проведении цервикогистероскопии для женщин с пролиферирующей лейомиомы матки, в отличие от опухолей с простым строением, был характерен невыраженный сосудистый рисунок полости матки (36,7%), в 4 раза чаще определяли полипы эндометрия - 17,3±4,4%, а в группе сравнения данный показатель составил только 4,0±2,2% (р<0,05).

Морфологическое исследование материалов, полученных после цервикогистероскопии, подтверждает результаты УЗИ (таблица 1). У женщин с пролиферирующей лейомиомой матки имели место полипы эндометрия (22,2±4,8%), а у больных с простым строением опухоли - гиперпластические процессы эндометрия (26,0±4,4%).

Таблица 1. Сопутствующая патология эндометрия у больных лейомиомой матки по данным морфологического исследования

сопутствующая патология	пролиферирующая лейомиома, n=75	простая лейомиома, n=76
	абс	%±м	абс	%±м
гиперпластические процессы эндометрия	11	13,6±3,8*	26	26,0±4,4*
полипы эндометрия	18	22,2±4,6*	12	12,0±3,2*

Примечание: * ^- разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

По результатам исследования объемы оперативных вмешательств в группах сравнения значимо не отличались. Органосохраняющие операции не превышали 9,3 %, преобладала надвлагалищная ампутация матки без придатков - более 84%.

Морфологическое и гистохимическое исследование показало, что для гладкомышечных опухолей тела матки характерна более высокая степень обмена веществ по отношению к прилежащему миометрию (анаэробный гликолиз). Аэробный же путь (по результатам активности СДГ) в миоматозных узлах был значительно ниже, чем в миометрии. При увеличении размера опухоли и снижении ее пролиферативной активности значительно увеличивается анаэробный гликолиз (табл.2).

Таблица 2. Метаболический профиль и активность рибосомальных генов в ГМК неизмененного миометрия и гладкомышечных опухолей (усл. ед)

маркер (усл. ед.)	миометрий	фиброид (простая лейомиома)	пролиферирующая лейомиома
	абс. ±m	абс. ±m	абс. ±m
НАДН2	22,8±1,5?	36,2±8,1	49,1±4,6
ЛДГ (анаэробный путь)	14,1±2,2	20,7±7,2?	9,9±1,5
СДГ (аэробный путь)	18,7±1,2	12,1±2,1?	17,6±3,3?
Ag-ОЯОР-белки (гранулы)	3,85±0,11?	1,5±0,03?	6,2±0,2?

Примечание: * ^- разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05)

Пролиферирующая лейомиома матки характеризуется множеством истинно капиллярно-сосудистых петель (рис.3). В опухолях с простым строением узла преобладают прекапиллярный и посткапиллярные компоненты, и анастомозы между ними, а истинные капиллярные петли встречаются реже (рис.4).

Рис. 3. Степень неоангиогенеза (по актив - Рис.4. Степень неоангиогенеза (по активнности щелочной фосфатазы в растущих ности щелочной фосфатазы в растущих сосудах, окраска по Гомори) в пролифери - сосудах, окраска по Гомори) в простой рующей лейомиоме матки, х10. лейомиоме матки, х10.

Была обнаружена корреляционная связь процессов ангиогенеза, пролиферации эндотелия сосудов и метаболической активности в пролиферирующих опухолях. Полученные результаты свидетельствуют, что степень кровоснабжения миомы матки связана с её гистологическим типом.

В опухолях с простым строением миоматозного узла отмечалось снижение уровня аэробного окисления (12,1±2,1ед.) с усилением анаэробного гликолиза (20,7±7,2 ед.), при общем высоком уровне метаболизма (36,2±8,1ед.).

Наивысшая же степень метаболической активности отмечена в пролиферирующей лейомиоме матки, где определялась высокая плотность и пролиферация эндотелия сосудов.

Таким образом, разные гистологические типы лейомиом матки характеризуются не только различными клиническими проявлениями, и диагностическими особенностями, но и разным метаболическим профилем,рибосомальной активностью, неоангиогенезом и пролиферацией эндотелия сосудов, что обуславливает различия в механизмах их роста и развития.

Изолированная оценка гистохимических особенностей без выявления корреляционных взаимосвязей с клинико-диагностическими характеристиками пролиферирующей лейомиомы имеет не высокую информативную ценность. В связи с этим мы рассмотрели гистохимические особенности пролиферирующей лейомиомы тела матки в зависимости от размера узлов, возраста пациентки, характера менструальной функции, числа родов и абортов, гинекологических заболеваний.

У пациенток с пролиферативным строением опухоли в возрасте до 40 лет отмечается увеличение количества сосудов и пролиферация ГМК в малых миоматозных узлах, что свидетельствует об интенсивном их росте или тенденции к росту. Несомненно, это должно повлечь за собой настороженное отношение к ведению молодых женщин с лейомиомой матки, даже с узлами до 2 см. Сравнительный анализ показателей активности эндотелия и степени пролиферации ГМК у женщин с сочетанием обильных и длительных месячных и без них выявил увеличение активности эндотелия сосудов миоматозного узла более 6 см у больных с преобладанием данных жалоб (AgNOR = 4,5±0,48), в то время, как у обследуемых без сочетания симптомов этот показатель не превышает 3,3±0,33 (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3. Показатели маркера AgNOR-белков эндотелиальных сосудов и пролиферации Кi-67 ГМК в большем и малом по размеру миоматозном узле при сочетании обильных и длительных месячных

сочетание обильных и длительных месячных	миоматозный узел размером более 6 см	миоматозный узел размером до 2 см
	AgNOR эндотелия	Кi-67 в ГМК	AgNOR эндотелия	Кi-67 в ГМК
есть	4,5±0,48 *	1,06±0,3 *	3,1±0,3	1±0,26
нет	3,3±0,33*	0,5±0,16 *	3,4±0,27	0,91±0,19 *

Примечание: * ^- разница между группами пациенток с обильными и длительными месячными и без данного симптомокомплекса статистически значима (р<0,05).

По результатам нашего исследования интенсивный рост меньшего миоматозного узла был диагностирован у пациенток с поздним наступлением менструальной функции - возрастало количество сосудов, гранул серебра и пролиферация ГМК (табл.4).

Таблица 4. Показатели AgNOR-белков эндотелиальных сосудов и маркера пролиферации Кi-67 ГМК в зависимости от возраста менархе и размеров узлов

возраст менархе, годы	миоматозный узел размером более 6 см	миоматозный узел размером до 2 см
	AgNOR эндотелия	Кi-67 в ГМК	AgNOR эндотелия	Кi-67 в ГМК
? 12	3,4±0,41	0,77±0,22	3,1±0,32	0,54±0,14
13-14	3,8±0,44	0,98±0,3	3,3±0,29	0,89±0,25
?15	2,8±0,54*	1,15±0,82	3,5±0,65	0,98±0,39

Примечание: * ^- разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

Нами выявлена сильная корреляция по возрасту наступления менархе и маркеров AgNOR и Кi-67. С увеличением возраста наступления менструальной функции у пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки возрастало количество AgNOR эндотелия сосудов как в миоматозном узле более 6 см, так и менее 2 см - r=0, 7 и r=0,8 при t>2 соответственно, а с маркером пролиферации Кi-67 - r=0,83 и r=0,86 при t>2.

Противоречивые результаты получены при изучении влияния количества родов у больных с пролиферирующим строением миоматозного узла на результаты гистохимического исследования разнокалиберных образований. По данным трех показателей (CD-31, AgNOR, Кi-67) при увеличении количества родов в анамнезе количество сосудов в миоматозном узле более 6 см возрастает (р<0,05). Отсутствие родов в анамнезе не приводит к повышению количества сосудов в большем пролиферирующем узле, однако, в опухоли менее 2 см определено увеличение количества сосудов, AgNOR эндотелия, что указывает на их быстрый рост.

Научный интерес представляет морфо-клиническое изучение влияния медицинских абортов на развитие и рост пролиферирующей лейомиомы матки. У женщин, не имевших в анамнезе прерываний беременности, кровоснабжение в большем миоматозном узле осуществлялось за счет 10 и более сосудов, маркер пролиферации Кi-67 ГМК превышал среднее значение и составлял 0,91±0,59 ед. Треть пациенток данной группы находились в возрасте до 40 лет, гормональные препараты использовали более половины обследуемых (55,6%) (р<0,05). Увеличение числа медицинских абортов (два и более) приводит к увеличению количества сосудов (по результатам CD-31) даже в меньшей по размеру опухоли и является максимальным у 19±4,5% (р<0,05) больных. Полученные нами результаты исследования показали, что с увеличением количества медицинских абортов выявляется выраженная корреляционная связь с маркерами пролиферации Кi-67 (r=0,7).

Таким образом, при пролиферативном варианте опухоли увеличение количества прерываний беременности провоцирует рост сосудистого компонента даже в малых (2 см) миоматозных узлах, что требует настороженного отношения к выбору тактики ведения данных женщин.

Исследование роли внутриматочного контрацептива не выявило достоверного его влияния на развитие пролиферирующей лейомиомы матки. Несмотря на то, что ВМК чаще использовали больные с пролиферативным строением гладкомышечной опухоли, влияния на развитие узлов по данным гистохимических результатов это не оказало. Триггерными механизмами, вероятно, были другие факторы, такие как, позднее менархе, увеличение количества медицинских абортов, обильные и длительные месячные.

Клинические и дополнительные методы диагностики, показали, что для пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки характерно сочетание основной патологии с полипами эндометрии. У женщин с полипами эндометрия в узлах более 6 см количество сосудов не превышало 9 (100%). В узлах до 2 см у каждой пятой больной отмечено большее количество сосудов. У пациенток без полипов эндометрия в больших узлах высокое количество сосудов отмечено только в 31,4±7,5% (р?0,05). Полипы эндометрия у женщин с пролиферирующей лейомиомой матки в 41,3% случаев сочетались с обильными и длительными месячными и использованием ВМК. Из них 91,7% находились в возрасте после 40 лет, позднее менархе не наблюдалось ни у одной из них.

Влияние гормональных препаратов на здоровье женщины и развитие опухолей является часто обсуждаемой проблемой в медицине. В нашем исследовании с целью лечения пациентки получали комбинированные оральные контрацептивы, гестагены и антигонадотропины. При изучении гистохимических показателей в больших по размеру отмечено повышение количества сосудов у женщин, использовавших гестагены, при лечении оральными контрацептивами у 50% пациенток обнаружено более 10 сосудов в поле зрения, а при терапии антигонадотропинами - менее 9 сосудов.

В узлах до 2 см количество сосудов не превышало 9 в 1 поле зрения у всех женщин с гормонотерапией. Такие же результаты получены при определении маркеров эндотелиальных клеток и пролиферации ГМК. Исключение составили пациентки использовавшие КОК. В данной группе диагностировано повышение числа гранул серебра в эндотелии до 3,76 и пролиферация ГМК до 1,16 усл. ед. в малых опухолях, что отличалось от показателей в узле более 6 см (3,08 и 0,69 ед. соответственно).

Нами установлено, что прием гестагенов и аГнРГ в лечебных целях миомы матки снижает кровоток в узлах (осуществлялся за счет менее 9 сосудов), а у женщин использовавших КОК стабилизирующего эфферкта получено не было. В связи с тем, что определение кровоснабжения и степени пролиферации в опухолях до начала гормонального лечения не проводилось, рассматривать гормональные препараты, как фактор риска развития пролиферирующей лейомиомы матки, мы сочли некорректным.

Анализ корреляционной связи количества сосудов по данным CD-31 со скоростью кровотока в миоматозных узлах по результатам УЗИ показал сильную корреляцию в разных по величине узлах: r=0,8 и r=0,99, при t>2 соответственно. Изменение уровня экспрессии маркера пролиферации Кi-67 ГМК и AgNOR эндотелия сосудов в больших и малых узлах имело умеренную достоверную связь (r= 0,53 и r= 0,54, при t>2 соответственно).

Полученные нами результаты позволили выделить две группы пациенток с потенциальным риском развития пролиферирующей лейомиомы тела матки. Первую группу, составили женщины молодого возраста с ранним началом менструальной функции, обильными и длительными месячными, использовавшие ВМС с целью контрацепции и полипами эндометрия в анамнезе. Для них характерно развитие крупного миоматозного узла (более 6 см) с пролиферативным строением. Ко второй группе можно отнести пациенток с поздним наступлением менархе (15 лет), имеющих в анамнезе большее число медицинских абортов и чаще использующих гормональные препараты. Этим больным свойственно наличие меньшей по размеру (2 см и менее) опухоли.

Исходя из выше изложенного, пролиферирующая лейомиома матки является обособленным видом миом матки, имеющим собственный путь развития и тригеррные факторы, характеризующаяся определенными клинико-анамнестическими данными, а так же ультразвуковыми, морфологическими и гистохимическими особенностями. Выявление факторов риска развития пролиферативного строения опухоли у пациентки требует настороженного отношения к данной патологии вне зависимости от размеров миоматозного узла, и опровергает выжидательную тактику ведения женщины.

На основании проведенного исследования выявлен ряд клинико-анамнестических и диагностических признаков пролиферирующей лейомиомы матки, что позволило провести ROC-анализ, разработать шкалу риска развития данной патологии. Изучив 24 клинико-функциональных показателя пролиферирующей лейомиомы матки, нами установлено, что 13 из них могут иметь прогностическое значение (по отношению правдоподобия) (табл.5).

Количество баллов по шкале от 0-5 расценивали как низкий риск развития пролиферирующей лейомиомы, 6-9 баллов - потенциально высокий риск, более 10 - высокий риск развития опухоли с пролиферативным строением.

Анализ результатов изучаемых критериев и прогностический расчет по шкале риска дал возможность на дооперационном этапе предположить у больных развитие пролиферирующей лейомиомы матки и разработать индивидуальный подход к лечению.

Используя шкалу оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы матки за период 2008 - 2009 гг. было пролечено 29 женщин с миоматозными узлами и проведена оценка эффективности в зависимости от степени предполагаемого риска.

Группу пациентов с минимальным (от 0 до 5) риском развития пролиферативного варианта составили 10 (34,5%) женщин. Трем пациенткам с миоматозными узлами до 4 см в репродуктивном периоде назначены аГнРГ на 4 цикла, двое из которых в последующем выполнили репродуктивную функцию. Оперативное лечение проведено семи пациенткам: 4-ем с невыполненной репродуктивной функцией произведена миомэктомия, в трех случаях - надвлагалищная ампутация матки (учитывая возраст, характер роста и размеры узлов). Морфологически миоматозные узлы были верифицированы, как простые у всех пациенток, перенесших хирургическое лечение. Из семи пациенток после органосохраняющей терапии репродуктивную функцию выполнили четверо. Рецидивов заболевания на начало 2011 года не отмечено ни у одной больной.

Таблица 5. Шкала оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки

критерий	баллы
возраст женщины	до 40 лет	1
	после 40 лет	0
возраст менархе	до 12 лет	1
	13-14 лет	0
	15 и более лет	2
обильные и длительные месячные	нет	1
	есть	0
использование ВМК в анамнезе	было	1
	не было	0
самопроизвольные прерывания беременности в анамнезе	были	0
	не было	1
полипы эндометрия в анамнезе	были	1
	не было	0
хронические воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе	были	1
	не было	0
гормонотерапия лейомиомы матки в анамнезе	была	1
	не было	0
миоматозные узлы передней стенки по результатам УЗИ	до 2-х узлов	0
	более 2-х узлов	1
миоматозные узлы задней стенки по результатам УЗИ	до 2-х узлов	0
	более 2-х узлов	1
кровоток в опухоли по результатам УЗИ	активный	1
	не активный	0
расположение узлов в стенке матки по результатам УЗИ	субмукозное	1
	интерстицио-субсерозное	1
	интерстициальное	0
	субсерозное	0
кровоснабжение эндометрия по результатам гистероскопии	выраженное	0
	не выраженное	1

Группа пациенток с потенциальным риском развития пролиферирующей лейомиомы матки (от 6 до 9 баллов) составила 7 (24%) человек. Трем женщинам, не выполнившим репродуктивную функцию, произведена миомэктомия (вне зависимости от размера узлов). Морфологически данная группа была представлена одной простой и двумя пролиферирующими миомами матки. Учитывая высокий риск развития пролиферативного варианта лейомиомы, всем пациенткам, вне зависимости от морфологического типа узла в послеоперационном периоде была проведена гормонотерапия аГнРГ 3,75 мг в течение 4-х месяцев с последующим назначением низкодозированных КОК на 3 месяца. Рецидив заболевания (через 1,5 года) возник у одной больной с пролиферативным типом узла. Надвлагалищная ампутация матки в этой подгруппе выполнена 4 больным (учитывая возраст, характер роста узлов, сопутствующую патологию и др. показания для хирургического лечения). Диагноз пролиферирующей лейомиомы матки был подтвержден у двух пациенток. Таким образом, в подгруппе женщин набравших от 5 до 9 баллов в 57% случаев выявлена пролиферирующая миома матки.

Высокий риск развития пролиферирующего варианта узла (более 10 баллов) нами диагностирован у 12 пациенток, что составило 40%. В возрасте до 40 лет находилось 5 женщин, которым была выполнена миомэктомия (в не зависимости от размера узлов) и проведена гормональная терапия аГнРГ и КОК. При морфологическом исследовании удаленных узлов во всех случаях диагностирована пролиферирующая миома матки. Рецидив заболевания был отмечен у одной больной через 1,7 года после гормонального лечения. У одной женщины, подвергшейся миомэктомии без гормонального лечения, рецидив миомы матки диагностирован через 1 год. Семи пациенткам с высоким риском развития пролиферирующей лейомиомы матки выполнена надвлагалищная ампутация матки. Послеоперационное гистологическое исследование подтвердило пролиферативный тип миомы матки у всех больных.

Таким образом, разработанная нами шкала определения риска развития пролиферирующей лейомиомы матки, может использоваться в клинической практике, как вспомогательный элемент, для определения тактики ведения пациенток с миомами матки еще на дооперационном этапе. Количество баллов от 0 до 5 позволяет проводить как гормональное, так и хирургическое лечение, опираясь на стандартные критерии: возраст пациентки, жалобы, реализованность репродуктивной функции и размеры миоматозных узлов.

Потенциальный риск развития пролиферативного варианта опухоли, характеризующийся количеством баллов от 6 до 9, требует в помощь к оперативному лечению назначение аГнРГ.

Для больных с невыполненной репродуктивной функцией, имеющим высокий риск развития пролиферирующей лейомиомы матки, лечение необходимо начинать с миомэктомией (вне зависимости от размера узла) и последующим обязательным гормональным лечением агонистами ГнРГ. Пациенткам с выполненной репродуктивной функцией и высоким риском развития пролиферирующей миомой матки вне зависимости от размера узлов, целесообразно рекомендовать ампутацию матки.

Полученные клинические и диагностические результаты, выявленные морфологические особенности миоматозного узла с пролиферативным строением (в том числе и от размера опухоли), разработанная шкала факторов риска развития данной патологии позволяют говорить об особенном отношении, ведении и расширенном объеме лечения у пациенток пролиферирующей лейомиомы матки.

Выводы

Пролиферирующая лейомиома тела матки наиболее часто встречается у пациенток с поздним (более 15 лет) менархе, длительными и обильными месячными и их сочетанием. Её возникновение значимо чаще происходит у женщин с редкими нарушениями репродуктивной функции и невынашиванием беременности, при длительном применении внутриматочных контрацептивов.

Пролиферирующие лейомиомы матки в 47,4-50% случаев имеют множественный характер роста с интерстициосубсерозной (60%) и субмукозной (14,7%) локализацией миоматозных узлов. Характерным эхографическим признаком лейомиомы матки является активный кровоток в опухоли (62,7%), сочетание с тонкостенными кистами яичников со взвесью (68,4%) и полипами эндометрия (у каждой пятой пациентки).

Основными особенностями пролиферирующей лейомиомы являются увеличение метаболической активности с преобладанием аэробного гликолиза по данным сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и уменьшением анаэробного пути (ЛДГ). Сосуды опухоли вместе с гладкомышечными клетками обладают наибольшей пролиферативной активностью и характеризуется большим ростом и ангиогенезом.

Факторами, связанными с большей по размеру (более 6 см) гладкомышечной опухолью является: повышение количества сосудов и пролиферация гладкомышечных клеток, молодой возраст и раннее менархе. Позднее наступление менструальной функции (более 15 лет) характерно для больных с малыми (менее 2 см) миоматозными узлами.

Определены сильные корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи возраста наступления менархе с числом гранул серебра эндотелия сосудов и пролиферативной активности ГМК; числа медицинских абортов и Кi-67 гладкомышечных клеток (малого по размеру миоматозного узла); скорости кровотока в лейомиоме по результатам ультразвукового исследования и количества сосудов по данным CD-31. Получена корреляционная взаимосвязь метаболизма опухоли (НАДН_{2 -} диафоразы), числа гранул серебра эндотелия сосудов (AgNOR) и пролиферации гладкомышечных клеток (Кi-67).

Разработанная шкала риска развития пролиферирующей миомы матки позволяет найти индивидуальный подход к лечению пациенток с данной патологией.

Практические рекомендации

1. Для предоперационной диагностики пролиферирующей лейомиомы матки необходимо использовать комплекс мероприятий включающих сбор клинико-анамнестических данных, а так же последовательное использование дополнительных методов диагностики (эхография органов малого таза, допплерометрия, гистероскопия и диагностическое выскабливание полости матки).

2. Тактика ведения женщин с лейомиомой матки должна определяться по шкале факторов риска развития пролиферативного варианта опухоли.

3. Количество баллов от 6 до 9 по шкале факторов риска, говорит о вероятном развитии пролиферирующей лейомиомы матки в 50 % случаев и предполагает назначение противорецидивной гормональной терапии после органосохраняющих методов лечения.

4. При количестве баллов равном 10 и более по шкале факторов риска можно говорить о пролиферирующей лейомиоме матки, что влечет за собой проведение хирургического лечения вне зависимости от размера миоматозного узла. Необходимость в проведении органосохраняющих методик должна сопровождаться назначением противорецидивного гормонального лечения.

5. При подозрении на пролиферирующую лейомиому матки, гормональное лечение, направленное на стабилизацию опухолевого процесса, должно быть строго обоснованным и проводиться под с УЗИ мониторингом.

6. В комплекс реабилитационных мероприятий с целью снижения рецидивов пролиферирующей лейомиомы матки необходимо включать: агонисты ГнРг 3,75 мг 1 раз в 28 дней не менее 4-х инъекций с последующим назначением комбинированных оральных контрацептивов на 3 месяца приема.

7. Для морфологической верификации послеоперационного материала и определения типа лейомиомы матки целесообразно использовать показатели метаболизма в опухоли (НАД (Ф) - зависимые дегидрогеназы, СДГ, ЛДГ), исследование микроциркуляторного русла (количество сосудов по данным CD-31, активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов AgNOR эндотелия сосудов) и пролиферативная активность ГМК по уровню экспрессии белка Кi-67.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Авдалян А.М. Лейомиосаркома тела матки: некоторые молекулярно-биологические критерии прогноза / Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Мищенко Е.В., Лазарев А.Ф. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №1 (37). - С.45-49.

2. Бобров И.П. Морфофункциональная характеристика белков ядрышковых организаторов при гладкомышечных новообразований матки / Бобров И.П., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Климачева Т.Б., Мищенко Е.В. // Архив патологии. - 2008. - том 70. - №3. С.18-23.

3. Бобров И.П. Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток гладкомышечных новообразований матки / Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Зорькин В.Т., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №3 (19). - С.86.

4. Григорьева Е.Е. Оценка репродуктивной функции после миомэктомии / Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В., Климачева Т.Б. // Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины: материалы конф., посвящ.50-летию кафедры акушерства и гинекологии №1 АГМУ и памяти прф. С.Н. Хейфеца. - Белокуриха, 2008. С.50-55

5. Климачева Т.Б. Опыт использования препарата Бусерелин - депо в практике гинеколога / Климачева Т.Б., Мищенко Е.В., Велиева Т.М., Галямова О.Г., Мальцева О.А. // Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины: материалы конф., посвящ.50-летию кафедры акушерства и гинекологии №1 АГМУ и памяти прф. С.Н. Хейфеца. - Белокуриха, 2008. С.70-72.

6. Лазарев А.Ф. Активность НАД (Ф) - зависимых дегидрогеназ и рибосомальных генов в гладкомышечных опухолях матки: клинико-морфологические параллели и дифференциальная диагностика / Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Проблемы клинической медицины. - 2007. - №2 (10). - С.65-68.

7. Лазарев А.Ф. Возможности применения компьютерного анализатора изображения в дифференциальной диагностике гладкомышечных опухолей тела матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Зорькин В.Т., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №3 (19). - С.113-114.

8. Лазарев А.Ф. Гистохимический анализ гладкомышечных клеток лейомиомы матки и неизмененного миометрия / Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Климачев В.В., Бобров И.П., Мищенко Е.В. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 3-4 июля 2007г., под ред. д. м. н., проф. Лазарева А.Ф. - Барнаул. - 2007. - С.230.

9. Лазарев А.Ф. К вопросу о гладкомышечной дисплазии в различных типах лейомиом тела матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Самуйленкова О.В., Климачева Т.Б., Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В. // Международный конгресс. - "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии", Москва, 27-31 марта 2006 г. - Москва - 2006. - С.99-100.

10. Лазарев А.Ф. Коадаптация ферментных систем и уровня кровоснабжения в гладкомышечных опухолях тела матки / Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Мищенко Е.В. // Вопросы онкологии. - 2008. - том 54. - №5. С.606-610.

11. Лазарев А.Ф. Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток неизмененного миометрия и гладкомышечных опухолей матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Самуйленкова О.В., Климачева Т.Б., Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В. // Международный конгресс. - "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии", Москва, 27-31 марта 2006 г. - Москва - 2006. - С.100.