Размещено на http://www.allbest.ru/

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ВЫБОР СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

СЕРДЕЧНАЯ Елена Валерьевна

Архангельск 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре семейной медицины и внутренних болезней

Научные консультанты:

доктор медицинских наук Татарский Борис Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Попов Владимир Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Новикова Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Земцовский Эдуард Вениаминович

доктор медицинских наук, профессор Миролюбова Ольга Алексеевна

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита состоится « 29 » сентября 2008 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.004.02 Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск, пр. Троицкий, 51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Архангельск, пр. Троицкий, 51)

Автореферат разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Титова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Фибрилляция предсердий (ФП) одна из самых распространенных аритмий, которая по праву считается эпидемией XXI века (Татарский Б.А., 2006; Friberg J., 2003; Miyasaka Y., 2006). За последние десятилетия отмечен существенный рост распространенности ФП (Tsang T.M., 2003). Так, во Фрамингемском исследовании урегулированная по возрасту распространенность ФП за 22-летний период увеличилась с 3,2 (19681970) до 9,1% (19871989) у мужчин и с 2,8 до 4,7% соответсвенно у женщин (Kannel W.B. с соавт., 1982). Частота ее увеличивается с возрастом и достигает 3,8% среди людей старше 60 лет и 9% после 80 лет (Go A., 2001).

Установлено, что ФП является независимым предиктором смерти (Benjamin E.J., 1998).

За последние 20 лет на 66% выросла госпитализация пациентов с ФП (Wittigney W.A., 2003), обусловленная увеличением возраста пациентов, распространенностью хронических заболеваний, а также улучшением диагностики этой формы аритмии благодаря использованию амбулаторных ЭКГ-мониторирующих устройств.

В развитых странах в связи с тенденцией к увеличению общей продолжительности жизни ожидается дальнейшее увеличение числа больных с ФП. Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой (Falk R.H., 2005; Chung M.K., 2005).

В проведенных последние годы исследованиях не было выявлено преимуществ стратегии восстановления и удержания синусового ритма по сравнению со стратегией контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при сохраняющейся ФП (Hohnoloser K.H., 2000; Gelder I.C., 2002). Вместе с тем, в эти исследования входили пациенты старших возрастных групп, имеющие факторы риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и инсульта. Идеальная стратегия лечения молодых пациентов при отсутствии клинической симптоматики или при нерезко выраженных симптомах остается неясной. Кроме того, отсутствуют данные по оценке качества жизни при различных стратегиях лечения у пациентов с ФП до 60 лет и старше.

Частота ишемических инсультов у пациентов с неревматической ФП в среднем составляет 5% в год, что в 27 раз превышает данный показатель в группе лиц без ФП (Levy S., 1999). Один из шести инсультов случается у пациентов с ФП (Hart R.G., 1999), при этом, ни одна из существующих схем стратификации риска ТЭО пациентов с ФП не является совершенной, поскольку включает в себя в основном лишь клинические критерии.

Изменения коагуляционного статуса у больных с ФП происходят за счет всех трех составляющих тромбогенеза: стаза, обусловленного отсутствием систолы предсердий, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции. Аномалии гемостаза, эндотелиальных маркеров сопровождают ФП независимо от вида сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (Heppell R.M., 1997). И хотя нарушения в плазменном и тромбоцитарных звеньях гемостаза генетически детерминируются, вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибринолиза, в увеличение риска развития артериальных тромбозов (особенно у пациентов с ФП) к настоящему времени не определен.

Введение данных показателей могло бы существенно усовершенствовать подходы к стратификации риска пациентов с ФП, особенно ее промежуточной степенью, возможностью выделения среди пациентов, казалось бы, очевидным «низким» риском ТЭО, лиц с угрозой развития осложнений.

Таким образом, в настоящее время проблема лечения ФП далека от своего окончательного решения. Остаются актуальными вопросы выбора наиболее оптимальной стратегии лечения ФП, стратификации риска и снижения частоты ТЭО. Исходя из вышеизложенного, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. На основе длительного проспективного клинического наблюдения, генетических, лабораторных и инструментальных методов исследования разработать научную основу оптимизации лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

Задачи исследования

1. Изучить инцидентность и превалентность фибрилляции предсердий в зависимости от возраста и пола больных, а также динамику сопутствующих инцидентным и превалентным случаям заболеваний на Европейском Севере России. фибрилляция предсердие тромбоэмболический лечение

2. Изучить инцидентность различных форм фибрилляции предсердий, а также особенности течения отдельных форм в зависимости от возраста, пола и сопутствующих заболеваний за 25-летний период.

3. Оценить качество жизни при различных стратегиях лечения фибрилляции предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.

4. Разработать наиболее оптимальную стратегию лечения больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.

5. Определить значимость шести генетических детерминант, определяющих склонность к тромбофилии в риске тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ишемический инсульт или имеющих тромбы в ушке левого предсердия.

6. Выделить предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 65 и старше 65 лет.

7. Оценить эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий и обосновать наиболее оптимальные сроки проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с различным риском тромбоэмболических осложнений.

8. Оценить частоту бессимптомных эпизодов фибрилляции предсердий с помощью длительного мониторирования ЭКГ у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и выделить предикторы их рецидивирования.

Концепция. На основании 25-летнего ретроспективного анализа установлен существенный рост распространенности и инцидентности фибрилляции предсердий на Европейском Севере России.

Впервые научно обоснована приоритетная стратегия лечения фибрилляции предсердий как в старших, так и молодых возрастных группах. При трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с фибрилляцией предсердий. В то же время в группе больных моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной фибрилляции предсердий существенно снижается физический компонент здоровья.

Выделение генетических предикторов тромбоэмболических осложнений значительно усовершенствовало существующую систему стратификации риска пациентов с фибрилляцией предсердий.

Установлены предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий, что позволило улучшить качество проводимой антиаритмической терапии и соевременно подключать антикоагулянтную терапию.

Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, при длительном лечении непрямыми антикоагулянтами, улучшил контроль за больными, получающими эту терапию, и позволил снизить частоту геморрагических осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность и инцидентность фибрилляции предсердий за 25-летний период существенно увеличились. У мужчин стандартизованные по возрасту показатели распространенности и инцидентности увеличились, у женщин отмечено снижение инцидентности фибрилляции предсердий. Стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности у мужчин были выше, чем у женщин, во всех возрастных группах, за исключением группы 7079 лет. Показатели распространенности у мужчин были выше, чем у женщин, только в возрастных группах 4049 и 5059 лет.

2. Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела от стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет. В наибольшей степени выживаемость больных в группе моложе 60 лет была связана с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, старше 60 лет размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).

3. Оптимальная тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в различных возрастных группах должна основываться на оценке качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения.

4. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет должна строиться на основе выявления генетического полиморфизма FGВ (G455А), оценки длительность эпизода фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда, а в возрастной группе старше 65 лет оценки общего количества рецидивов фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка.

5. Применение длительного ЭКГ-мониторирования установило предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий, что позволит улучшить качество проводимой антиаритмической терапии (ААТ) и своевременно подключить антикоагулянтную терапию.

Новизна исследования. Впервые за 25-летний период показан существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Севере России. Инцидентность ФП за анализируемый период увеличилась в 5 раз. Впервые выявлены разнонаправленные различия в показателях инцидентности у мужчин и женщин. Так, стандартизованный по возрасту показатель инцидентности у мужчин увеличился, а у женщин, напротив, снизился.

Распространенность ФП за исследуемый период увеличилась в 6 раз, более существенное увеличение распространенности произошло у мужчин (в 10 раз), менее значимое - у женщин (в 4 раза).

Впервые показано, что среди случаев впервые возникшей ФП достоверно увеличилась доля больных с АГ, идиопатической формой ФП, СД.

Из сопутствующих превалентным случаям заболеваний уменьшилась доля ИБС, острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности I и II функционального класса (ФК).

Научно обоснован приоритет стратегии лечения ФП как в старших, так и в молодых возрастных группах. Впервые при трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с ФП. Доказано, что выживаемость больных была в наибольшей степени связана с возрастом, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), размерами ФВ ЛЖ.

Выживаемость больных с ФП не связана со стратегией лечения в возрастных группах как старше 60, так и младше 60 лет. В группе больных моложе 60 лет связь между выживаемостью и стратегией контроля ритма была определена лишь в однофакторном анализе, в этой возрастной группе выживаемость больных в наибольшей степени была связана с перенесенным ОНМК, а в группе старше 60 лет - с размерами ФВ ЛЖ.

Впервые показано, что в группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья. В группе старше 60 лет показатели качества жизни существенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратении контроля ЧСС.

Впервые у больных с ФП доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455 A) с инсультом. Выделены предикторы ТЭО в возрастных группах до 65 и старше 65 лет на Севере России. В возрастной группе моложе 65 лет такими факторами оказались наличие FGВ455А, длительность эпизода ФП 48 часов, наличие митральной регургитации, а в возрастной группе старше 60 лет наличие шести и более рецидивов, снижение ФВ 55%, митральная регургитация.

Применение длительного ЭКГ-мониторирования позволило установить предикторы как симптомного, так и бессимптомного рецидива ФП.

Практическая значимость. Результаты исследования позволили выделить группы повышенного риска развития ФП. Это пациенты с АГ и СД, которым должна проводиться профилактика ФП.

В возрастной группе старше 60 лет тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед тактикой контроля ЧСС. В возрастной группе моложе 60 лет, учитывая существенное снижение качества жизни, приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности проводимой ААТ у таких пациентов следует применять хирургическую тактику лечения.

Наше исследование показало, что даже при самом тщательном наблюдении контролируемого уровня Международного нормализованного отношения (МНО) удается достичь у 61% больных.

Средние недельные дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе контроля ритма (соответственно 33,45 и 30,28 мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС. Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию непрямыми антикоагулянтами, позволяет существенно улучшить контроль и снизить частоту геморрагических осложнений.

Доказана связь полиморфизма гена FGB (G455A) с инсультом. Внедрение данного показателя позволяет усилить стратификацию риска ТЭО пациентов молодых возрастных групп и выделить среди пациентов с низким риском ТЭО группы выского риска развития осложнений. Разработан объем диагностических мероприятий для выявления лиц высокого риска ТЭО в возрастных группах как до 65, так и старше 65 лет.

Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива ФП позволяют улучшить качество ААТ и своевременно подключить антикоагулянтную терапию.

Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение. Реализация результатов работы нашла отражение в методических рекомендациях. Результаты исследования могут использоваться в педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 1618 июня 2005 г.), 2 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 1416 июня 2007 г.), 17 симпозиуме аритмологов им. Раппопорта (Тель-Авив, 1518 октября 2006 г.), Европейском конгрессе аритмологов (Лиссабон, 2427 июня 2007 г.), 16 Всемироном конгрессе по электрофизиологии (Ница, 1821 июня 2008 г.), научной сессии СГМУ (Архангельск, ноябрь 2004 г.), XXXIII и XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск, ноябрь 2004 и 2006 гг.), тематических конференциях для врачей (Архангельск, 2005 и 2006 гг.). Результаты работы используются в ЛПУ г. Архангельска (акт внедрения от 12.11.2007).

По материалам диссертации опубликовано 28 научных работ (7 в зарубежной печати). Изданы методические рекомендации «Лечение фибрилляции предсердий» и «Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий».

Работа выполнена в НИР «Здоровье населения Европейского Севера России» (№ государственной регистрации 01200501986).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственного материала, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 345 работ, из них 95 отечественных и 250 зарубежных авторов. Представленный материал иллюстрирован 14 рисунками и 51 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состояло из 2 частей: ретроспективной и проспективной, выполнено на базе ФГУ «СМЦ им. Н.А. Семашко Росздрава» (главный врач - д.м.н. профессор Е.В. Казакевич). Основной контингент обслуживаемых этим центром пациентов - это моряки, члены их семей и моряки, вышедшие на пенсию. В ретроспективной части работы обобщены и проанализированы 2 778 случаев ФП у пациентов за период с 1980 по 2004 год. Инцидентность и превалентность ФП оценивали по госпитализации и на основе данных ежегодных профилактических медицинских осмотров моряков. При анализе материала учитывали возраст, пол, форму и характер течения аритмии, из сопутствующих заболеваний наличие АГ, ИБС, инфаркта миокарда в анамнезе и на момент госпитализации, СН, ревматические пороки сердца, наличие кардиопатии, в том числе и алкогольной, заболевания щитовидной железы, СД, инсульт на момент госпитализации и перенесенный инсульт, результаты проведенного лечения.

После восстановления синусового ритма проводилась рандомизация: часть пациентов получала антикоагулянтную терапию варфарином 4 недели (в соответствии со стандартами), другая весь период наблюдения.

Общая характеристика больных с ФП. Среди наблюдаемых нами больных было 189 (67,5%) мужчин и 91(32,5%) женщина. В группе старше 60 лет использовалась стратегия восстановления и сохранения синусового ритма у 95 (50,8%) больных, котроля ЧСС у 64 (68,8%). АГ была диагностирована у 240 (85,7%) пациентов, ИБС у 158 (59,3%), сочетание ИБС и АГ у 158 (56,4%). Сахарный диабет имели 35 (12,7%), перенесли ОНМК 21 (7,5%) Идиопатическая форма была у 62 (22,1%) человек, впервые возникшая у 103 (36,8%) больных. Пароксизмальная форма ФП была у 164 (58,6%), персистирующая у 116 (41,4%). Бессимптомная ФП у 26 (9,3%). Два и более фактора риска ТЭО имели 194 (69,3%) больных.

Средний возраст больных группы контроля ЧСС (63,48,5) года был больше по сравнению с группой контроля ритма (59,510,1) года. Доля больных с ИБС (54,0%), имеющих сочетание ИБС и АГ (67,7%), СН I и II ФК NYHA (95,7%), перенесших ОНМК (14,0%), имеющих 2 и более фактора риска ТЭО (69,3%) была больше в группе контроля ЧСС. Пациентов с идиопатической формой ФП было больше в группе контроля ритма (26,2%).

Средние размеры левого предсердия (ЛП) в группе контроля ритма составили 39,4 мм (36,043,0), в группе контроля ЧСС 45,0 мм (41,447,5), (p0,001). Средние значения ФВ ЛЖ были соответственно 61,0% (58,064,0) в группе ритма и 57,0% (51,861,0) в группе ЧСС (p0,001).

Принимая во внимание имеющиеся статистически значимые различия между группами пациентов по ряду характеристик, данные характеристики включали в многофакторный регрессионный анализ в качестве потенциально вмешивающихся факторов, способных повлиять на выживаемость больных при той или иной стратегии лечения.

Ведение больных с ФП на амбулаторном этапе

Пациенты осматривались амбулаторно, через 1, 3, 6, 12, 24, 36 месяцев. Во время каждого визита проводился осмотр больного, снималась ЭКГ в 12 стандартных отведениях, выполнялось суточное мониторирование ЭКГ, документировались все кардиоваскулярные события.

Первичная конечная точка была комбинированной, она включала в себя: смерть от любой причины, первичную остановку кровообращения, нефатальный инсульт, транзиторную ишемическую атаку, «большие геморрагии».

Диагноз ишемического инсульта ставился на основании углубленного неврологического обследования с использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

Геморрагические осложнения делились на большие и малые в соответствии с классификацией TIMI (Rao A.K., 1988). К большим геморрагиям относили фатальные, угрожающие жизни и серьезные геморрагии.

Общеклинические методы исследования. Обследование включало в себя сбор анамнеза по специально разработанной анкете. Всем больным были выполнены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимия крови: калий, натрий, магний, общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин липопротеидов высокой плотности, триглицериды, общий биллирубин, креатинин крови, мочевина, сахар крови.

Для оценки качества жизни больных с ФП использовался опросник -Medical Outcomes Study Short Form (SF-36) (Ware J.E., 1993), 36 пунктов его сгруппированы в 8 шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100. Чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале. Опросник предлагалось заполнить пациентам на момент начала исследования и через год от начала лечения.

Статистический анализ

Результаты обрабатывали с использованием программ «SPSS 11.5». Качественные признаки показаны как абсолютные частоты и процентные доли. Нормально распределенные количественные признаки представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение. Количественные признаки, не имеющие нормального распределения, обозначены как медиана (первый и третий квартиль). Нормальность распределения определяли по критерию Холмогорова - Смирнова с поправкой Лиллиефорса.

Анализ количественных признаков проводили с использованием двустороннего t-теста для несвязанных совокупностей и U-теста Манна - Уитни. Для анализа качественных признаков использовали тест ч² Пирсона и точный двусторонний критерий Фишера.

Многомерный анализ проводили с использованием бинарной логистической регрессии с пошаговым добавлением переменных. Критерием включения переменных в многомерный анализ служило наличие статистически значимой связи с прогнозируемым признаком, определенной при одномерном анализе.

При анализе стратегий лечения использовали модель пропорционального риска Кокса. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивался в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу. Относительный риск, скорректированный с учетом влияния потенциально вмешивающихся факторов, оценивали по результатам многофакторного анализа по Коксу, с использованием процедуры пошагового исключения переменных из модели по определенному условию (значимость вклада 0,1).

Стандартизованная по полу и возрасту инцидентность ФП удваивалась в каждой последующей возрастной группе до группы 6069 лет. Максимальные показатели ее отмечены в группе 7079 лет, с последующим снижением в группе 8089 лет. Наиболее высокий показатель инцидентности ФП у мужчин был в возрастной группе 6069 лет 7,8/1 000, у женщин 7079 лет 7,4 /1 000. За 10-летний период (19952004) наиболее существенный рост инцидентности призошел в группах 5059 и 6069 лет (соответственно с 1,6 до 2,7/1 000 и с 3,5 до 5,8/1 000).