Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

На правах рукописи

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения

Керен Милена Абрековна

Кардиология - 14.00.06

Москва, 2009 г.

Диссертационная работа выполнена в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л.А. Бокерия.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии постдипломного образования Гиляревский Сергей Руджерович;

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения Городской Клинической Больницы им. С.П. Боткина Араблинский Александр Владимирович;

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения кардиологии приобретенных пороков сердца Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Никитина Татьяна Георгиевна.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ.

Защита диссертации состоится: 2009 год, в «14-00» часов на заседании диссертационного совета при Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (117931, Москва, Рублевское шоссе, 135).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан: 2009 год.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Д.Ш. Газизова.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества, актуальность которого определяется в первую очередь его высокой распространенностью. Согласно статистике, ожирением страдают 7% населения земного шара. В России, в среднем, 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% - избыточную массу тела [Бубнова М.Г, 2005]. В большинстве стран Западной Европы от 9 до 20% взрослого населения имеют ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) и более четверти - избыточную массу тела (ИМТ>25 кг/м2), в США - 25% и 50%, соответственно. Во многих экономически развитых странах за последнее десятилетие распространенность ожирения увеличилась вдвое [WHO, 2007].

Согласно мнению большинства ученых, ожирение является независимым фактором риска основных коронарных событий. В связи с неуклонным ростом численности больных ИБС с ожирением, эти пациенты все чаще становятся кандидатами на проведение как эндоваскулярных коронарных вмешательств, так и аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Как известно, реваскуляризация миокарда является одним из наиболее эффективных методов лечения больных с разными формами ИБС [Бокерия Л.А., 1996]. Совершенствование хирургической техники, долгосрочная антиагрегантная и гиполипидемическая терапия привели к тому, что чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и АКШ получили широкое применение в клинической практике большинства стран.

По сей день многими хирургами ожирение рассматривается как предиктор развития неблагоприятных событий после реваскуляризации миокарда. В 1998 году в рекомендациях кардио-торакального европейского сообщества к проведению АКШ, ожирение было обозначено как «независимый предиктор увеличения послеоперационной смертности у больных, направляемых на коронарное шунтирование» [Birkmeyer N.J.O. и соавт., 1998]. Однако, в последнее время, мнения клиницистов в отношении развития ближайших послеоперационных осложнений у больных с ожирением крайне противоречивы. По мнению ряда ученных, ожирение, в особенности выраженное, приводит к значительному увеличению госпитальных послеоперационных осложнений, включая смертность. По мнению других авторов, результаты реваскуляризации больных с ожирением сопоставимы с результатами операции у больных, не страдающих ожирением. Недостатком большинства из этих исследований является, во-первых, отсутствие учета влияния на конечный результат остальных факторов риска, объединенных на сегодняшний день в метаболический синдром, который, в большинстве случаев, сопутствует ожирению. Во-вторых, не всегда учитывается степень выраженности ожирения и тип ожирения (как известно, именно абдоминально-висцеральное ожирение является наиболее атерогенным). В-третьих, в ряде исследований, малая выборка больных с развившимися осложнениями, не позволила сделать однозначные выводы о роли ожирения в развитии осложнений на различных этапах наблюдения после операции реваскуляризации миокарда.

По-видимому, эти факторы являются определяющими в сложившихся на сегодняшний день противоположных мнениях о роли ожирения в развитии непосредственных и отдаленных осложнений после реваскуляризации миокарда.

Сложившаяся противоречивая ситуация этого столь актуального вопроса и послужила поводом для проведения нашего исследования, целью которого стала оценка и оптимизация результатов хирургического лечения ИБС у больных с ожирением. Для достижения цели нами были поставлены следующие задачи исследования:

1. Оценить влияние ожирения на особенности клинических проявлений ИБС.

2. Изучить результаты неинвазивной диагностики ИБС у больных с ожирением.

3. Оценить особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий у больных ИБС с ожирением.

4. Изучить непосредственные результаты реваскуляризации миокарда у больных ИБС с ожирением.

5. Изучить отдаленные результаты реваскуляризации миокарда у больных ИБС с ожирением.

6. Разработать опорные диагностические пункты до- и послеоперационного обследования и ведения больного ИБС с ожирением.

Научная новизна.

На сегодняшний день, данное исследование является первым в отечественной медицине исследованием, в котором определена роль ожирения как предиктора развития осложнений у больных кардиохирургического профиля. Представлен комплексный анализ результатов клинико-функционального обследования у больных с ожирением, направляемых на операцию реваскуляризации миокарда. Изучены непосредственные и отсроченные результаты после чрескожного коронарного вмешательства и аортокоронарного шунтирования. Выявлен наиболее эффективный способ подготовки больных к оперативному лечению для минимизации осложнений. Определена наиболее оптимальная тактика выполнения стентирования коронарных артерий у больных с ожирением. Определена наиболее эффективная методика выполнения коронарного шунтирования для снижения частоты некоторых осложнений госпитального этапа. Определены предикторы развития осложнений отдаленного этапа наблюдения.

Практическая значимость результатов исследования.

Разработаны практические рекомендации по оптимизации методики выполнения ЧКВ и ангиагрегантной подготовки больных ИБС с ожирением, что позволяет улучшить как непосредственные, так и отделенные результаты ЧКВ. Полученные результаты позволят снизить частоту возникновения после ЧКВ таких сердечно-сосудистых осложнений, как сердечная смерть, инфаркт миокарда и рестеноз целевого стеноза у больных ИБС с ожирением. Даны рекомендации по предоперационной подготовке и методике выполнения АКШ у больных ИБС с ожирением, позволяющие уменьшить частоту развития ряда послеоперационных осложнений. Разработаны диагностические опорные диагностические пункты до- и послеоперационного обследования и ведения больного ИБС с ожирением.

Внедрение в практику.

Основные результаты исследования, научные выводы и практические рекомендации внедрены в клиническую практику отделения хирургического лечения заболевании коронарных и магистральных артерий Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, а также могут быть использованы в других кардиологических, кардиохирургических клиниках, диагностических центрах и многопрофильных медицинских учреждениях, занимающихся лечением сердечно-сосудистой патологии. Материалы диссертации используются в лекциях и научно-практических семинарах для врачей практического здравоохранения.

Основные положения, выносимые на защиту.

Наличие абдоминального ожирения у больных ИБС в 68% сопровождается метаболическим синдромом, в частности, артериальной гипертензией, дислипидемией, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе.

К клинико-диагностическим особенностям ИБС, выявляемым у больных с ожирением при обследовании сердечно-сосудистой системы (данные ЭКГ, ЭХО КГ, коронарографии, лабораторном обследовании) относятся: молодой возраст начала клинических проявлении ИБС, частая манифестация ИБС в виде острого коронарного синдрома (без предшествующей стенокардии), хронотропное влияние ожирения на сердце, часто выявляемые изменения вольтажа зубцов и комплексов на ЭКГ, увеличение интервала QT, ложно-положительные признаки нижнего инфаркта миокарда ЛЖ, увеличение объемов полостей и толщин стенок сердца по данным ЭхоКГ, независимая роль ожирения в развитии гипертрофии ЛЖ, а также, комбинированная гиперлипидемия, гипер-С-протеинемия, гиперинсулинемия, гиперфибриногенемия, гипергомоцистеинемия, повышение гликированного гемоглобина крови.

Сочетание ожирения и сахарного диабета является наиболее неблагоприятным с точки зрения поражения коронарных артерий у больных ИБС, а именно стволового, диффузного и окклюзионного поражения коронарных артерий.

Непосредственные результаты ЧКВ у больных ИБС в зависимости от наличия или отсутствия ожирения достоверно не различаются.

Использование двойной (600 мг) дозы клопидогреля в сочетании с ацетилсалициловой кислотой за 24 часа до ЧКВ эффективнее обеспечивает достижение оптимального уровня агрегации тромбоцитов.

В полуторагодичные сроки наблюдения наличие ожирения у больных ИБС увеличивает относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечная смерть, инфаркт миокарда и рестеноз целевого стеноза) после ЧКВ с применением стентов без антипролиферативного покрытия в 2,3 раза.

Наличие ожирения у больных ИБС не влияет на полуторагодичную эффективность ЧКВ при использовании стентов с антпролиферативным покрытием.

Наличие ожирения у больных ИБС после операции АКШ является независимым предиктором развития наджелудочковых нарушений ритма и раневых инфекционных осложнений на госпитальном этапе наблюдения.

Ожирение является независимым фактором риска, увеличивающим риск развития инфаркта миокарда, возврата стенокардии и дисфункции аутовенозных шунтов в трехлетний период наблюдения у больных ИБС после АКШ.

Апробация диссертационной работы.

Материалы диссертации доложены на VII, VIII, IX, X, XI и XII Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва 2003-2009г), на VII, VIII, IX, X, XI, XII и XIII ежегодных сессиях НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2003-2009гг.). Работа апробирована на совместной межклинической конференции НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева (2009г).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе, 10 статей в журналах рекомендуемых ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, пяти глав, посвященных результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 38 работ отечественных и 358 зарубежных авторов. Работа изложена на 267 страницах машинописного текста, содержит 70 таблиц и 48 рисунков и графиков.

Основное содержание работы

Структура работы. В данной работе, представлены результаты и анализ трех исследований, изучавших больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим ожирением. Во всех трех исследованиях руководствовались как критериями включения больных в исследование: наличие объективно подтвержденной ИБС (клинически выраженного атеросклероза коронарных артерий), так и четкими критериями исключения из исследования, которые, по нашему мнению, могли самостоятельно влиять на непосредственные и отдаленные результаты оперативного вмешательства и, тем самым, снижать достоверность статистического анализа. К критериям исключения были отнесены:

· возраст старше 75 лет

· резко сниженная фракция выброса ЛЖ (ОФВ менее 35%)

· проведение сочетанных операций коронарного шунтирования (с резекцией аневризмы ЛЖ, с проведением одномоментной реваскуляризации других сосудистых бассейнов, с одномоментным проведением клапанной реконструкции)

· повторная операция реваскуляризации миокарда (являлась критерием исключения только для пациентов, включенных в третью часть исследования (см. далее)).

Для решения поставленных задач мы включили в исследование 327 больных ИБС, из которых 196 (60%) страдало ожирением, 131 (40%) - без ожирения (группа сравнения). Все пациенты, вошедшие в исследование, находились на стационарном лечении и в дальнейшем были прооперированы по поводу ИБС (ангиопластика со стентированием или аортокоронарное шунтирование) в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в период с 2002 по 2007 гг.

Все больные исходно распределялись на группы в зависимости от наличия или отсутствия ожирения. Наличие и степень ожирения оценивалось определением индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывался по формуле [ИМТ = кг/м2]. Использованная классификация представлена National Institutes of Health (1998) и определяет, что:

- ИМТ при дефиците массы тела < 18,5 кг/м2

- ИМТ в норме = 18,5-24,9 кг/м2

- ИМТ при избыточной массе тела (предожирение) = 25-29,9 кг/м2

- ИМТ при ожирении 1 степени = 30,0-34,9 кг/м2

- ИМТ при ожирении 2 степени = 35-39,9 кг/м2

- ИМТ при ожирении 3 степени > 40 кг/м2.

То есть, ожирение диагностировалось при ИМТ ? 30 кг/м2.

Диагноз метаболического синдрома (МетС) ставился согласно классификации ВОЗ (2001) г. при наличии как минимум трех из пяти факторов риска:

- центральный (абдоминальный) тип ожирения: ИМТ>30 кг/м2 или объем талии (ОТ) у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см;

- артериальная гипертония: систолическое АД>135 мм рт.ст. и/или диастолическое АД>85 мм рт. ст.;

- дислипидемия: уровень ТГ>1,69 ммоль/л как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛПНП; уровень ХС ЛПВП<1,04 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин;

- нарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л, постпрандиальная гликемия ? 7.8 ммоль/л и ? 11.1 ммоль/л. или сахарный диабет 2 типа;

- инсулинорезистентность и гиперинсулинемия

Для определения инсулинорезистентности использовалась методика расчета ИР НОМА (Insulin resistance Homeostasis Model Assessment) по формуле:

ИР НОМА = глюкоза (моль/л) х инсулин (мкЕд/мл) / 22,5

рекомендации к применению которой, были озвучены в 2002 г.

Статистическая обработка.

Для оценки значимости различий средних величин при сравнении между группами использовали t-критерий Стьюдента для признаков с нормальным распределением. При негауссовском распределении признаков для сравнения двух независимых групп применяли непараметрический U критерий Манна-Уитни; для трех и более независимых групп с отличным от нормального распределения признаков использовали непараметрические, альтернативные однофакторному дисперсионному анализу, тесты - ранговый тест ANOVA Крускалл-Уоллиса и медианный тест. Для сравнения двух зависимых групп использовали тест согласованных пар Вилкоксона; для трех и более групп - тест Фридмена ANOVA. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При проведении корреляционного анализа в большинстве случаев определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена, поскольку распределение признаков в этих случаях было отлично от нормального, при гауссовском распределении определяли коэффициент корреляции Пирсона. Кроме этого для дополнительной констатации наличия корреляции необходимым условием был уровень статистической значимости р<0,05. При обработке данных исследования применяли анализ дожития по методам Каплан-Мейера и таблиц жизни, при сравнении актуарных кривых тесты Гехана-Вилкоксона и F-тест Кокса, для определения влияния тех или иных факторов риска и предикторов клинического ухудшения, кардиоваскулярных событий и исходов применяли регрессионный анализ с построением модели Кокса.

Результаты и обсуждение.

В первое, одномоментное, частично ретроспективное, исследование вошли 321 больной ИБС, из которых 194 страдало ожирением, 127 - без ожирения (группа контроля). Задачей первого исследования стало выявление клинических и диагностических особенностей ИБС у больных с ожирением, а также особенностей атеросклеротического поражения коронарных артерий. Результаты, полученные в этом исследовании, свидетельствуют о том, что больные ИБС с сопутствующим ожирением в сравнении с больными без ожирения в более молодом возрасте становятся претендентами на хирургическое лечение ИБС. Среди больных ИБС с ожирением манифестация ИБС в виде острого коронарного синдрома (без предшествующей стенокардии) происходила в 2,3 раза чаще, чем в группе без ожирения (Табл.1). Не выявлено статистически значимых различий между группами больных в отношении тяжести стенокардии, наличия перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе, сопутствующего мультифокального атеросклероза. Однако, среди больных ИБС с ожирением достоверно чаще диагностируются заболевания щитовидной железы, почечная патология, холецистит, панкреатит, подагрическая болезнь и варикозная болезнь вен нижних конечностей.

В нашем исследовании 68% больных ИБС с абдоминальным ожирением страдали сопутствующим метаболическим синдромом, в частности, артериальной гипертензией - 92%, дислипидемией - 64%, сахарным диабетом, в том числе, НТГ - 39%.

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических данных и факторов риска.

Показатели	Контроль (n = 127)	Ожирение без МетС (n = 62)	Ожирение + МетС (n = 132)	Р
Возраст	57,8±11	53,1±12	50,5±12	0,001
Женщины	15 (11%)	8 (13%)	18 (14%)	нд
Длительность ИБС	54±9 мес.	37±11 мес.	23±8 мес.	<0.001
Инфаркт миокарда в анамнезе	81 (64%)	22 (70%)	87 (67%)	нд
Манифестация ИБС в виде острого коронарного с-ма	22 (17%)	28 (45%)	48 (36%)	<0.001
Стенокардия (CCS): I-II ФК	18 (13%)	8 (12.8%)	16 (12%)	нд
III ФК	64 (50%)	33 (53%)	68 (51.5%)	нд
IV ФК	41 (31%)	19 (31%)	44 (33)	нд
Безболевая ишемия	1 (0,8%)	1 (1.6%)	2 (1.5%)	нд
Нестабильная стенокардия	3 (2,2%)	1 (1.6%)	2 (1.5%)	нд
Курение	102 (80%)	41 (66%)	81 (61%)	0.02
Атеросклероз БЦА	16 (13%)	9 (14,5 %)	17 (12.8%)	нд
Атеросклероз артер. нижн. конечностей	11 (8.6%)	7 (11%)	12 (9%)	нд
Стенозы почеч. арт.	2 (1,6%)	2 (3,2%)	1 (0,7%)	нд
Варикозная болезнь	8 (6,3%)	7 (11%)	21 (16%)	0,01
Патология щитовидной железы	12 (9,4%)	9 (14,5%)	21 (15.5%)	0.01
Хр. обструктивный бронхит	23 (18%)	6 (10%)	18 (14%)	0,041
Патология почек	14 (11%)	11 (18%)	25 (19%)	0.03
Хр. холецисто-панкреатит	18 (14%)	14 (22%)	32 (24%)	0.02
Подагра	2 (1.6%)	3(4,8%)	10 (7,6%)	0,01

Нд - нет достоверных статистических различий.

Результаты ЭКГ покоя свидетельствуют, что у больных с выраженным ожирением изменения вольтажа комплексов QRS регистрируются в 10 раз чаще, увеличение интервала QT в 2,8 раза чаще, отклонение электрической оси влево - в 1,4 раза чаще, изменения левого предсердия - в 1,8 раза чаще, уплощения зубцов Т в задне-боковых отведениях - в 1,75 раза чаще, депрессия сегмента ST - в 1,5 раза чаще, гипертрофия ЛЖ (ЭКГ критерии Корнелла) - 1,75 раза чаще, по сравнению с больными без ожирения.

Кроме этого у 14% больных с выраженным ожирением регистрировались ложно-положительные признаки нижнего инфаркта миокарда, чего не наблюдалось в группе контроля. Суточное ЭКГ-мониторирование выявило, что наличие ожирения у больных ИБС ассоциируется с хронотропным влиянием на сердце и более частым диагностированием наджелудочковых нарушений ритма, в сравнении с больными ИБС без сопутствующего ожирения. Результаты эхокардиографии выявили, что среди больных ИБС с ожирением, в сравнении с больными без ожирения, в 2,2 раза чаще диагностируется гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). При этом у больных с выраженным ожирением преобладают патологические типы геометрии ЛЖ: эксцентричная гипертрофия (38% больных) и концентрическое ремоделирование ЛЖ (25%) (Рис.1). Показано, что влияние артериальной гипертонии и ожирения на частоту диагностирования гипертрофии ЛЖ статистически значимо не различается, что подтверждает его независимую роль в развитии ГЛЖ (Рис. 2). Также, анализ результатов ЭхоКГ покоя выявил у больных ИБС с ожирением достоверное увеличение средних значений объемов сердца, толщины задней стенки ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), а также, индекса ММЛЖ.

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

Рис.1. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в зависимости от выраженности ожирения

Рис.2. Влияние ожирения и АГ на развитие ГЛЖ.

Анализ результатов коронарографии не обнаружил различий в количестве и степени поражения коронарных артерий между больными в зависимости от индекса массы тела. При этом, у больных с ожирением было выявлено достоверно более частое диагностирование поражений ствола ЛКА, окклюзии и диффузного поражения коронарных артерий. Однако, после поправки на сахарный диабет, каждое из различий потеряло статистическую достоверность, а при последовательном устранении других факторов метаболического синдрома (АГ и дислипидемии) различие продолжало быть достоверно значимым. Полученные данные свидетельствовали о том, что сопутствующий сахарный диабет среди больных ИБС с ожирением является фактором, ассоциирующимся с высокой частотой выявления наиболее неблагоприятного поражения коронарного русла.

Результаты лабораторного обследования показали, что наличие абдоминального ожирения ассоциируется с комбинированной гиперлипидемией, имеющей целый ряд атерогенных характеристик (в частности сниженный уровень ХС ЛВП, а также высокая концентрация ХС ЛНП). Наличие метаболического синдрома у больных с ожирением усугубляет нарушения липидного обмена среди больных ИБС с ожирением. Также, выявлена прямая статистически высоко значимая корреляция между индексом массы тела и уровнями С-реактивного белка, гомоцистеина, фибриногена и инсулина (Табл.2).

Таблица 2. Ранговая корреляция Спирмена между исследуемыми признаками.

Примечание: в столбце указан коэффициент корреляции Спиремена (r) и уровень достоверности (P). При r от 0 до -0,25 и до + 0,25 корреляция слабая; при r от 0,26 до 0,75 - средняя корреляция, при r более 0,75 (или -0,75) - сильная корреляция. При Р<0.05 различия считались статистически значимыми (выделены штриховкой). Сокращения: ИМТ - индекс массы тела, ср. АД - среднее артериальное давление, ППГ - постпрандиальная глюкоза, ТГ - триглицериды, С-РБ - С-реактивный белок, НbА1с - гликированный гемоглобин.

Второе исследование, задачей которого стала оценка и анализ результатов ЧКВ с применением стентов с покрытием и без покрытия у больных ИБС с ожирением, состояло из двух этапов: ближайшего (госпитального) и отсроченного (в среднем 16,7 месяцев наблюдения) и включило 115 больных ИБС.

Первый (ближайший этап) этого исследования не выявил статически значимых различий в эффективности ЧКВ между больными с ожирением и без: непосредственный клинический эффект независимо от типа используемого стента наблюдался практически у всех больных. Кроме оценки клинической и ангиографической эффективности ЧКВ, в задачи ближайшего этапа входила также оценка эффективности стандартной антиагрегантной подготовки к ЧКВ (клопидогрель 300 мг + аспирин 100 мг) у больных ИБС с ожирением. Полученные результаты продемонстрировали достоверно меньший антиагрегантный ответ на комбинированную терапию у больных с ожирением: через 24 часа после приема нагрузочной дозы в группе без ожирения произошло снижение агрегации тромбоцитов в 1,89 раз, а в группе больных с ожирением - в 1,4 раза от исходного уровня (P<0,01). Были получены данные о том, что среди больных с ожирением недостаточный эффект от антиагрегантов развивается в 3,6 раза чаще чем у больных без ожирения (Рис.3.).

Также была подтверждена эффективность и значимость применения высоких нагрузочных доз антиагрегантов у больных находящихся на «хроническом» приеме клопидогреля перед ЧКВ.

Рис.3. Качество антиагрегантного ответа через 24 часа после приема клопидогреля 300 мг и аспирина 100 мг.

Использование высоких доз клопидогреля (600 мг и 900 мг) у больных с ожирением за 24 часа до предполагаемого вмешательства оказалось достоверно эффективнее нагрузочной дозы 300 мг (Р<0.001), так как обеспечило более раннее и более выраженное подавление функции тромбоцитов достижение оптимального уровня агрегации тромбоцитов перед ЧКВ (Рис.4).

Рис. 4. Эффективность применения различных нагрузочных доз клопдогреля у больных с ожирением.

Однако, использование более высоких доз (900 мг) в сравнении с двойной дозой (600 мг) по результатам агрегометрии преимуществ не имело.

Второй отдаленный этап исследования (от 7 до 32 месяцев наблюдения после ЧКВ, в среднем 16,7 месяцев) продолжили 82 больных ИБС после ЧКВ, из них 42 с ожирением, 40 - группа сравнения. Задачей второго этапа исследования стало проведение анализа отдаленных результатов ЧКВ среди двух исследуемых групп, оценки эффективности лечения в зависимости от типа использованных стентов, анализ осложнений и выживаемости, а также определение предикторной роли различных факторов риска в развитии осложнений на отдаленном этапе наблюдения после ЧКВ. Было выявлено, что у 31,8% больных с ожирением после постановки стентов без покрытия в отдаленном периоде наблюдения имелись признаки рестеноза области целевого стеноза, требовавшего повторной реваскуляризации, что достоверно выше в сравнении с результатами в группе контроля (13,6%). При использовании стентов с покрытием, частота выявления рестеноза у больных с ИМТ>30 кг/м2 статистически значимо не различалась в сравнении с больными контрольной группы. Структура рестеноза выявляемая у больных с ожирением после использования непокрытых стентов имеет чаще диффузный характер, реже - локальный или окклюзия.

Кумулятивный период жизни без развития сердечно-сосудистых осложнений, включающих сердечную смерть + инфаркт миокарда + рестеноз целевого стеноза (МАСЕ) после ЧКВ с имплантацией покрытых стентов в течение полутора лет наблюдения между больными с ожирением и без, достоверно не различались (80% и 73%, (Р=0.09); соответственно (Рис. 5 А). Кумулятивный период жизни без развития сердечно-сосудистых осложнений, включающих сердечную смерть + инфаркт миокарда + рестеноз целевого стеноза (МАСЕ) после ЧКВ с имплантацией непокрытых стентов у больных без ожирения достоверно выше (72,3%), чем у больных с ожирением (55,5%), (Р=0.02) (Рис. 5 Б)

Рис. 5. Кумулятивный период жизни без развития МАСЕ в зависимости от ИМТ у больных ИБС после ЧКВ с использованием покрытых стентов (А) и непокрытых стентов (Б) (метод Каплан-Майера).

По результатам многофакторного регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами возникновения МАСЕ у больных ИБС после ЧКВ с использованием стентов с покрытием являются - сахарный диабет (относительный риск (ОР) увеличивается в 2,2 раза), ЛПВП крови менее 1 ммоль/л (ОР увеличивается в 2 раза), диаметр стента равный или менее 3,0 мм (ОР увеличивается в 2,1 раза), длина стента более 23 мм (ОР увеличивается в 1,2 раза). То есть, эти показатели являются наиболее значимыми предикторами развития МАСЕ у больных после ЧКВ с использованием покрытых стентов.

По результатам многофакторного регрессионного анализа наиболее значимым предикторами возникновения МАСЕ у больных ИБС после ЧКВ с использованием стентов без покрытия являются - индекс массы тела (ИМТ) (при ИМТ более 30 кг/м2 - ОР повышается в 2,3 раза), сахарный диабет (повышает ОР в 4,5 раза), инсулинорезистентность (повышает ОР в 3,4 раза), концентрация триглицеридов более 1,7 ммоль/л (увеличивает ОР в 2,7 раза), диаметр стента равный или менее 3.0 мм (увеличивает ОР в 3,5 раза), длина стента более 23 мм (ОР возрастает в 1,5 раза).

Задачей третьего, сходного по дизайну со вторым, исследования стала оценка и анализ результатов коронарного шунтирования у больных с ожирением, оценка непосредственной и отдаленной эффективности вмешательства, выявление предикторов развития послеоперационных осложнений госпитального и отдаленного после АКШ этапов.

В первый ближайший этап третьего исследования вошло 212 больных ИБС, с уже определенными показаниями к проведению АКШ, из них 135 больных с ожирением, 77-без ожирения (группа сравнения). АКШ выполнялась с использованием разных методик: с использованием ИК и без.

Достоверных различий в развитии госпитальной смертности среди исследуемых групп больных выявлено не было. Анализ нелетальных осложнений после АКШ не выявил достоверных различий в частоте возникновения инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения, развития послеоперационных пневмоний и возврата стенокардии в ближайшем послеоперационном периоде между больными с ожирением и без.

Таблица 3. Виды оперативных вмешательств.

Показатель	Без ожирения (n=77)	Умеренное ожирение (n=68)	Выраженное ожирение (n=67)	Р
Статус операции: - плановые - ургентные	94,9% 5,1%	95,6% 4,4%	95,6% 4,4%	нд нд
АКШ с ИК	48 (62%)	41 (60%)	45 (67%)	нд
АКШ без ИК	29 (38%)	27 (40%)	22 (33%)	нд
АКШ + ТМЛР	10 (12%)	7 (10%)	6 (9%)	нд
Использование ВАБК,%	7,8	5,9	5,9	нд
Время перфузии, мин.	97,0	98,9	98,6	нд
Время пережатия аорты, мин.	64,2	65,1	64,8	нд
Индекс реваскуляризации	2,9	2,7	2,5	0,01

Однако, у больных с умеренным и выраженным ожирением, в сравнении с больными без ожирения, достоверно чаще развивались наджелудочковые нарушения ритма (10,3% и 13,4% против 6,5%, соответственно, Р=0,01), поверхностные инфекционные раневые осложнения (7,4% и 12% против 5,2%, соответственно, Р=0,01), глубокие раневые осложнения (4,5% и 7,5% против 1,3%, соответственно, Р=0.001), признаки плевро-перикардита (13% и 23% против 6,5%, соответственно, Р=0.001), инфекции мест взятия кондуитов (10.3% и 10,5% против 3,9%, соответственно, Р=0.02) и, достоверно реже имели место кровотечения, требовавшие проведения реоперации (0 и 1,5% против 6,5%, соответственно, Р=0,03). Кроме этого у больных с выраженным ожирением чаще, чем в остальных группах развивалась инфекция мочевыводящих путей (10,5% против 3% и 3,9% у больных с умеренным ожирением и без ожирения соответственно, Р=0.01). Увеличение частоты развития указанных осложнений госпитального этапа достоверно увеличило длительность койко-дня у больных с умеренным и выраженным ожирением.

Таблица 4. Нелетальные послеоперационные осложнения.

Послеоперационные осложнения	Без ожирения (n=77)	Умеренное ожирение (n=68)	Выраженное ожирение (n=67)	Р*
Реоперация по поводу кровотечения	5 (6,5%)	1 (1,5%)	0.0	0,03
Инфаркт миокарда	2 (2,6%)	1 (1,5%)	0.0	нд
Возврат стенокардии	2 (2,6%)	1 (1,5%)	1 (1,5%)	нд
Наджелудочковые нарушения ритма	5 (6,5%)	7 (10,3%)	9 (13,4%)	0,01
ОНМК, отек мозга	2 (2,6%)	2 (3%)	2 (3%)	нд
Дыхательная недостаточность	1 (1,3%)	0.0	1 (1,5%)	нд
Почечная недостаточность	3 (3,9%)	3 (4,5%)	3 (4,5%)	нд
Инфекционные и раневые послеоперационные осложнения
Поверхностные раневые осложнения	4 (5,2%)	5 (7,4%)	8 (12%)	0,01
Глубокие раневые осложнения	1 (1,3%)	3 (4,5%)	5 (7,5%)	0,001
Плевро-перикардит	5 (6,5%)	9 (13%)	16 (23%)	0,001
Пневмония	3 (3,9%)	2 (3%)	3 (4,5%)	нд
Инфекция мочевыводящих путей	3 (3,9%)	2 (3%)	7 (10,5%)	0,01
Инфекция мест взятия кондуитов ноги	3 (3,9%)	7 (10,3%)	7 (10,5%)	0,02
Средний койко-день	14±6,2	17±7	18,5±8	0,01

* При сравнении использовали тест Манна-Уитни.

У больных с ожирением в раннем послеоперационном периоде вне зависимости от наличия сахарного диабета наблюдается декомпенсация углеводного обмена (6 А, Б), кроме этого имеет место усугубление инсулинрезистентности, увеличение концентрация С-реактивного белка, гомоцистеина и фибриногена крови.

ожирение ишемический сердце миокард



Рис. 6. Динамика гликемии у исследуемых больных на различных этапах до (А) и после (Б) поправки на сахарный диабет.

Согласно результатам нашего исследования проведение деконтоминации желудочно-кишечного тракта (фузидин 1,5 гр/сут + бисептол 2 гр/сут или рифампицин 0.6 гр/сут + бисептол 2 гр/сут) у больных с ожирением за 2-ое суток до операции, эффективно способствует снижению риска развития инфекционных раневых осложнений и инфекции мочевыводящих путей у больных с ожирением, но не влияет на частоту развития послеоперационной пневмонии, выпотного плевро-перикардита и инфекционного поражения мягких тканей в области взятия кондуитов.

Столь выраженное множество факторов (таких как, возраст, пол, сахарный диабет, время ИК, проведение деконтоминации, наличие сахарного диабета, повышение СРБ, глюкозы, инсулина, лейкоцитов и мн. др.), которые могли бы как напрямую или опосредованно повлиять на развитие осложнений после операции, так и являться маркером их возникновения, привело к необходимости проведения регрессионного анализа для определения непосредственной роли ожирения в развитии осложнений после операции. Анализировались госпитальная летальность и те качественные показатели (послеоперационные осложнения), при сравнении которых по тесту Манна-Уитни были получены статистически значимые различия между группами, а именно - наджелудочковые нарушения ритма, кровотечение и инфекционные раневые осложнения. Результаты однофакторной и многофакторной логистической регрессии представлены в таблице 5. Взаимосвязи между наличием ожирения и госпитальной летальности не было выявлено не по результатам однофакторного (ОР - 1,00, Р=0,82 - для больных с умеренным ожирением и ОР - 1,24, Р=1,01 - для больных с выраженным ожирением), ни по результатам многофакторного анализа (ОР - 1,06, Р=0,68 - для больных с умеренным ожирением и ОР - 1,27, Р=0,86 - для больных с выраженным ожирением). Также, наличие умеренного ожирения достоверно не увеличивало вероятность развития наджелудочковых нарушений ритма ни при однофакторном (ОР - 1,32, Р=0,07), ни при многофакторном анализах (ОР - 1,12, Р=0,09). Однако, при выраженном ожирении вероятность возникновения нарушений ритма достоверно увеличивалась в 1,4 раза (Р=0.033), и, сохраняла статистическую значимость после многофакторного анализа (Р=0.04).

Таблица 5. Взаимосвязь между ожирением и послеоперационными осложнениями по результатам регрессионного анализа.

	Умеренное ожирение	Выраженное ожирение
	ОР*	95% ДИ	Р	ОР	95% ДИ	Р
Госпитальная летальность Однофакторный анализ Многофакторный анализ	1,00 1,06	0,77-1,32 0,88-1,48	0,82 0,68	1,24 1,27	0,90-1,41 0,92-1,59	1,01 0,86
Наджелудочковые нарушения ритма Однофакторный анализ Многофакторный анализ7	1,32 1,12	0,76-1,56 0,70-1,35	0,07 0,09	1,40 1,32	0,68-1,62 0,70 -1,35	0,033 ,04
Кровотечение Однофакторный анализ Многофакторный анализ ?	0,59 0,61	0,35-0,77 0,35-0,81	0,001 0,006	0,38 0,42	0,20- 0,48 0,24- 0,56	0,023 0,016
Раневые осложнения Однофакторный анализ Многофакторный анализ &	2,13 2,41	1,56-2,50 1,93-3,22	<0.001 0.01	2.40 2.92	1,77-4,13 2,04-5,19	<0,001 0,005

Сокращения: ОР- относительный риск, 95% ДИ - 95% доверительный интервал; Р считали статистически значимым при значении менее 0.05.

Примечания: * - группа больных без ожирения использовалась как группа для сравнения

^ - после поправки на возраст, фракцию выброса, мультифокальный атеросклероз, сахарный диабет, поражение левой коронарной артерий, время ИК.

7 - - после поправки на электролитные нарушения, ЦВД, гипертрофию ЛЖ, КДО ЛЖ, размеры левого предсердия

? - после поправки на время ИК, количество дистальных анастомозов, количество лазерных перфорации при ТМЛР.

& - после поправки на возраст, сахарный диабет, время пережатия аорты, почечную недостаточность, наличие хронических обструктивных заболеваний легких, количество лазерных перфорации при ТМЛР.

 По сравнению с больными без ожирения, наличие умеренного и выраженного ожирения при однофакторном анализе ассоциировалось с достоверным снижением периоперационных кровотечений (ОР - 0,59, Р=0.001 и ОР - 0,38, Р=0,023, соответственно).

Это соотношение не претерпело существенных изменений после поправки на возраст, число дистальных анастомозов и количество лазерных перфорации при ТМЛР как у больных с умеренным

ОР - 0,61, Р.=0,006,

так и с выраженным ожирением

ОР - 0,42, Р=0,016.

Однофакторный анализ показал, что наличие умеренного и выраженного ожирения увеличивает относительный риск развития раневых инфекции в 2,13 (Р<0.001) и 2,4 (Р<0.001) раза, соответственно.

Другими достоверными предикторами развития раневых осложнений оказались: возраст старше 65 лет

ОР - 2,15, Р=0.004,

сахарный диабет

ОР - 2,42, Р<0.001,

время пережатия аорты более 120 мин.

ОР - 1,56, Р=0.01,

почечная недостаточность

ОР - 1,80, Р=0.02,

наличие ХОБЛ

ОР - 2,12, Р=0.01,

использование лазерной реваскуляризации

ОР - 1,31, Р=0.03.

После поправки на указанные выше факторы риска, умеренное ожирение

ОР-2,41, 95% ДИ - 1,93-3,22, Р=0.01

и выраженное ожирение (ОР-2,92, 95% ДИ - 2,04-5,19, Р=0.005) продолжали оставаться достоверными предикторами развития раневых инфекционных осложнений.

Также, проводили сравнение эффективности двух методов АКШ (с ИК и без ИК) в перспективе развития периоперационных осложнений у больных с ожирением. Регрессионный анализ, использованный с этой целю, продемонстрировал статистически значимое преимущество операции без ИК в отношении смертности, инотропной поддержки, продолжительности ИВЛ, кровопотери и потребности в использовании эритроцитарной массы, развития послеоперационных нарушений ритма, неврологических осложнений, инфекционных осложнений со стороны торакотомической раны (но всех инфекционно-гнойных осложнений), и койко-дня после операции (во всех случаях Р<0.05) (Табл. 6 «однофакторный анализ»).

Таблица 6. Сравнение эффективности операции АКШ без ИК против АКШ с ИК у больных с ожирением по результатам регрессионного анализа.

Показатель	Однофакторный анализ	Многофакторный анализ
	ОШ	95% ДИ	Р	ОШ	95% ДИ	Р
Смертельный исход	0,35	0,11-0,75	0,7	0,37	0,16-0,69	0,1
Инфаркт миокарда	1,56	0,20-3,5	0,94	1,39	0,30-1,88	0,067
Использование ВАБК	0,41	0,18-1,01	0,06	0,46	0,18-1,11	0,07
Инотропная поддержка	0,69	0,50-1,83	0,01	0,72	0,56-0,89	0,06
Нарушения ритма	0,60	0,33-0,70	0,001	0,69	0,39-0,95	0,06
Неврологические осложнения	0,39	0,17-0,86	0,01	0,30	0,11-0,55	0,04
Все инфекционные осложнения Инфекция стернотомной раны	0,63 0,51	0,22-1,88 0,35-0,94	0,22 0,01	0,41 0,76	0,19-0,66 0,33 -1,15	0,91 0,09
Почечные осложнения	0,45	0,25-1,10	0,41	0,99	0,57-1,55	0,30
Кровопотеря более 500 мл	0,51	0,40-0,82	0,01	0,77	0,55-1,05	0,15
Использование ? 1 дозы эритр. массы	0,20	0,15-0,26	0,001	0,41	0,35-0,66	0,001
Послеоперационный гемоглобин<100 гр/л	0,45	0,26-0,63	0,001	0,80	0,51-0,90	0,01
ИВЛ более 12 ч.	0,77	0,57-0,97	0,001	0,79	0,68-1,07	0,12
Койко-день п/о > 10	0,54	0,35-0,68	0,01	0,64	0,42-0,80	0,02

Обозначения: ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал.

После поправки данных на факторы риска, оказывавших самостоятельное воздействие на осложнение или результат АКШ, операции без ИК для больных ИБС с ожирением сохранили свои преимущества в отношении снижения неврологических осложнений

ОШ-0,30, Р=0.04,

потребности в использовании эритроцитарной массы

ОШ-0,41, Р=0.001,

уровня послеоперационного гемоглобина

ОШ-0,80, Р=0.01

и продолжительности послеоперационного койко-дня

ОШ-0,64, Р=0.02

(Табл. 6. столбец «многофакторный анализ»).

Второй отдаленный этап третьего исследования (от 9 до 44 месяцев наблюдения после АКШ, в среднем 35,7 месяцев) продолжили 205 больных ИБС, из них 132 с ожирением, 73 - группа сравнения. Задачей второго этапа исследования стала оценка отдаленных результатов коронарного шунтирования у больных с ожирением, анализ выживаемости и осложнений, а также выявление предикторов, способствующих развитию этих осложнений. Максимальный промежуток между исследованиями (срок наблюдения) составил 44±9.5 мес., минимальный - 9±4,9 мес. Средний срок наблюдения составил 35,2±11 мес. Исходно, в исследовании участвовало 212 больных ИБС. После поправки на госпитальную летальность исследование продолжило 205 больных, из них с ожирением - 132 (64%), без ожирения - 73 (36%%). За время наблюдения в общей группе больных умерло 18 пациентов: из них 13 (9,8%) больных с ожирением и 5 (6,85%) больных из контрольной группы. Зависимость частоты летальности от ИМТ в общей группе больных показана на рисунке 7.



Рис. 7. Трехлетняя смертность после АКШ в зависимости от ИМТ.

Кумулятивный уровень трехлетней выживаемости после АКШ у больных с ожирением по сравнению с больными без ожирения достоверно ниже (90,2% и 93,5%, Р=0.041) (Рис. 8).

Отдаленная кумулятивная трехлетняя выживаемость после операции с ИК достоверно не отличается от аналогичного показателя у больных с ожирением после операции без ИК (Р=0,17) (Рис. 9).

Рис. 8. Кумулятивный уровень выживаемости больных ИБС с ожирением и без и их сравнение (метод Каплана-Мейера).



Рис. 9. Кумулятивный период выживаемости больных с ожирением после АКШ с ИК и без ИК за исследуемый период.

Среди больных с ожирением после АКШ за трехлетний срок наблюдения средний функциональный класс стенокардии статистически значимо выше (cр.ФК (ССS) - 2,3) в сравнении с больными без ожирения (cр.ФК (ССS)-1,7), (Р<0.05).

При отдаленном наблюдении после АКШ, у больных с ожирением имело место прогрессирование нарушения толерантности к глюкозе, атерогенной дислипидемии, инсулино-резистентности, увеличение гомоцистеина крови, а также недостаточная эффективность проводимой антиагрегантной терапии. Кумулятивный уровень жизни без развития инфаркта миокарда за трехлетний период наблюдения в группе с ожирением достоверно ниже (84,2%), чем в группе без ожирения (89,2%),(Р=0,023)(Рис. 10).

Рис. 10. Кумулятивный уровень жизни без ИМ после АКШ среди больных с ожирением и без ожирения и их сравнение.

По результатам регрессионного многофакторного анализа предикторами, влияющими на риск развития инфаркта миокарда у больных с ожирением, являются: снижение ЛПВП <1,0 ммоль/л (повышает ОР в 7,5 раз), повышение HbA1с>6,1 (повышает ОР в 2,3 раза), повышение триглицеридов ? 1,7ммоль/л. (повышает ОР в 3,5 раз), ИР НОМА > 2,0 (повышает ОР в 4,5 раза), гомоцистеин > 15 мкмоль/л (повышает ОР в 2,8 раз), агрегация тромбоцитов > 40% (повышает ОР в 3,4 раза), курение (повышает ОР в 2,5 раза).

Как известно, ограниченный ресурс жизнеспособности шунтов является основным фактором, приводящим к возобновлению клиники ИБС и лимитирующим эффективность операции АКШ. Поражения шунтов в различные сроки после АКШ могут быть обусловлены различными процессами. Для изучения особенностей рентгеноморфологии поражения шунтов в разные сроки после АКШ у больных ИБС с ожирением нами исследованы результаты шунтографии в различные сроки после операции у 78 больных ИБС, из которых 37 больных с ожирением, 41 - без ожирения (группа контроля). У 22 больных шунтография была выполнена в 1-ый год после АКШ, у 27 больных - в срок от 1 до 2-х лет после АКШ, у 29 больных - в сроки от 2-х до 4-х лет после АКШ

Результаты отдаленной шунтографии позволяют говорить о сходной эффективности аутоартериальных шунтов у больных ИБС вне зависимости от наличия ожирения. По мере увеличения сроков после операции количество пораженных аутовенозных шунтов увеличивалось в обеих группах больных, как за счет окклюзий, так и стенозов шунта. Однако, частота поражения аутовенозных шунтов у больных с ожирением была выше и составила 36% от всех шунтов данного типа, у больных без ожирения - 25% (р=0.037). Преимущественным характером поражения являлась окклюзия шунта.