Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном наблюдении

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.09- педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном наблюдении

ДЕГТЯРЕВА М.Г.

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Академик РАМН, профессор, Володин

доктор медицинских наук Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, Румянцев профессор, член-корр. РАМН, Александр Григорьевич

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

2. Доктор медицинских наук, профессор Байбарина Научный центр акушерства, гинекологии Елена Николаевна и перинатологии РАМН им. В.И. Кулакова

3. Доктор медицинских наук, профессор Маслова

Научный центр здоровья детей РАМН Ольга Ивановна

Ведущее учреждение:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «…….»…………………2009 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.072.02 при Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан «…..»……….2008 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета д.м.н., профессор Н.П. Котлукова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Достижения отечественной неонатологии за последние 15 лет позволили снизить младенческую смертность с 19,9‰ в 1993 г. до 8,8‰ за 10 месяцев 2008г. Выживаемость недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в ведущих отечественных клиниках достигла 78% (Дегтярев Д.Н. с соавт., 2008). Вместе с тем, серьезной медико-социальной проблемой является рост детской неврологической заболеваемости и инвалидности, связанной с выживанием ранее некурабельных детей. (Володин Н.Н., 2004; Цыбульский В.Б.,2005). Это послужило серьезным основанием для развития перинатальной неврологии как самостоятельной клинической дисциплины на стыке педиатрии и детской неврологии, акцентирующей внимание на профилактике, диагностике, лечении и реабилитации последствий повреждений развивающейся нервной системы (Кешишян Е.С. с соавт.,2005; Барашнев Ю.И.,2006).

Представления об эволюционной неврологии, сформулированные Л.О. Бадаляном в работах 1980-1990-х гг., в дальнейшем получили развитие в исследованиях последних десятилетий XX века в рамках «Декады мозга», провозглашенной ВОЗ (Волтон, 1998; Верещагин И.В.,2001). В основу как зарубежных, так и отечественных исследований положены принципы интеграции фундаментальных дисциплин, клинической практики и доказательной медицины. При изучении тонких механизмов повреждающего действия острой ишемии на различных этапах формирования церебральных структур установлена селективная чувствительность нейронов и глиальных клеток к ее воздействию (Abe K. et al, 1995; Banksias K.J., et al., 2000; Johnston M.V., et al., 2001). Этот факт лежит в основе многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у новорожденных детей различного гестационного возраста, клинические проявления которых в неонатальном периоде разнообразием не отличаются (Volpe J.J., 1997,2008; Ment L.R.,et al., 2000). Вариабельные, в том числе, инвалидизирующие, отклонения в стато-моторном, психо-эмоциональном и речевом развитии, формируются в дальнейшем, на протяжении первых 1-3-х лет жизни (Dammann O., 2000; Perlman J.M. 2001; Back S.A., et al., 2007). Высокие компенсаторные возможности центральной нервной системы (ЦНС) на первом году, и особенно в первые месяцы жизни, напрямую связаны с феноменом пластичности. С этим же феноменом связывают патофизиологические механизмы, обладающие отсроченным повреждающим действием и реализующие отдаленные влияния гипоксии (Уманский С.Р., 1996; Скворцова В.И.,2006; Johnston M.V., 2000).

Исход перинатального церебрального поражения (ПП ЦНС) определяется нарушением формирования сложных структурно-функциональных отношений в ЦНС ребенка. Нейрофизиологические методы оценки функциональных аспектов церебрального повреждения в последние годы рассматриваются как наиболее перспективные для оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий у новорожденного ребенка (Hayakawa F., et al., 1997; Boylan G.B, 2000,2002). Предпосылками использования компьютерной электроэнцефалографии в неонатологии служат представления о генетической детерминации становления биоэлектрической активности (БЭА) в онтогенезе и о влиянии гипоксии на электрическую активность нервной системы (Фарбер Д.А., 1972-2003; Строганова Т.А., 1993; Niedermeyer Е., 1987, 1998; Hayakawa F., et al., 2001; Steriade M., 2006; Toet M.C., et al., 2006). Для качественной и количественной оценки такого влияния необходимо проведения пролонгированного многоканального ЭЭГ-мониторинга, позволяющего оценивать общие и локальные характеристики фоновой БЭА, производить топическую диагностику источника/ов патологической активности, диагностировать задержку/нарушение созревания. Дополнение визуальной экспертной оценки неонатальной ЭЭГ спектральным анализом существенно повышает диагностическую и прогностическую чувствительность и специфичность метода (Duffy F.H.,1994; Koterazawa K., et al., 1990; Rodin E., 1999; Scher M.S., 1997; Thaler I., et al., 2000). Однако, вопрос о диагностическом и прогностическом значении данных электроэнцефалографии (ЭЭГ) у недоношенных детей в возрасте от зачатия до 40 недель продолжает оставаться предметом дискуссий. Спектральные характеристики БЭА недоношенных детей, в том числе, с ОНМТ и ЭНМТ, в возрасте от зачатия до 40 нед., с позиции диагноза и прогноза исходов ПП ЦНС, ранее не изучались, что и определило цель нашего исследования.

Цель исследования: Разработка комплекса объективных прогностически значимых функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста, для определения «групп риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонатального периода.

Задачи исследования:

1. Отработать комплексный междисциплинарный подход к оценке тяжести перинатальных поражений ЦНС и формирующихся в их исходе отклонений в двигательной, сенсорной и когнитивной сферах на основании нейровизуализации, компьютерной электроэнцефалографии, качественной и количественной оценки неврологического статуса и уровня развития детей с перинатальными поражениями ЦНС.

2. Проанализировать взаимосвязь клинического статуса детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС и данных динамического нейрофизиологического обследования.

3. Разработать семиотику патологических графоэлементов в электроэнцефалограмме физиологического сна доношенных и недоношенных новорожденных различного гестационного возраста в восстановительном периоде перинатального постгипоксического церебрального поражения.

4. Разработать диагностический алгоритм оценки описательных и количественных характеристик ЭЭГ детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС с учетом онтогенетических закономерностей становления биоэлектрической активности головного мозга в цикле сна, информативный в плане контроля терапии и эффективности реабилитационных мероприятий.

5. Отработать относительные количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС для прогнозирования формирования детского церебрального паралича.

6. Изучить спектральные характеристики ЭЭГ сна детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС, и определить их прогностическую значимость в отношении риска возникновения фебрильных и афебрильных судорожных приступов за пределами периода новорожденности.

7. Изучить диагностическую и прогностическую значимость феномена клинико-электроэнцефалографической диссоциации у новорожденных детей различного гестационного возраста в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС.

8. Разработать рекомендации по показаниям, срокам обследования, методике регистрации и анализа данных ЭЭГ у новорожденных различного гестационного возраста и детей первого года жизни с перинатальными поражениями ЦНС.

Научная новизна работы

Представлены результаты когортного пролонгированного клинико-нейрофизиологического исследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальные церебральные поражения.

Показано сохранение генетически детерминированных общих онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна у детей различного ГВ с перинатальными церебральными повреждениями.

Подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии значительных повреждений структур головного мозга.

Уточнены визуальные и впервые разработаны количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у недоношенных детей в возрасте 36-40 нед. от зачатия. Получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.

Продемонстрированы диагностические возможности анализа ЭЭГ-данных с позиций «функциональной топографии» при рассмотрении высокочастотных компонентов ЭЭГ, имеющих низкую спектральную мощность и различные механизмы генерации.

Показано глубокое пролонгированное воздействие перинатальных церебральных повреждений как на реализацию онтогенетической программы формирования базальной медленноволновой БЭА в цикле сна, так и на механизмы генерации патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости ребенка.

Получены серьезные подтверждения того, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями ЦНС, выявляемыми методами нейровизуализации. Показано, что повышение спектральной мощности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампального комплекса у детей с неонатальными судорогами (НС) в анамнезе уточняет механизмы генерации судорожной активности у детей различного ГВ в первые недели и месяцы жизни.

Доказана необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями и тщательного сопоставления клинической симптоматики, неврологического статуса, данных нейровизуализации и электроэнцефалографических показателей для максимально надежного заключения о реальной тяжести перинатального церебрального поражения.

Научно-практическая значимость

Разработана система диагностической оценки визуальных и количественных характеристик ЭЭГ сна недоношенных детей в возрасте 36-40 недель от зачатия.

Отработан надежный комплекс количественных ЭЭГ-критериев тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, с учетом степени гестационной зрелости ребенка при рождении.

Обосновано дополнение визуальной экспертной оценки ЭЭГ данных в возрасте 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия спектральным анализом методом «функциональной топографии», повышающим диагностическую чувствительностью и специфичность метода в прогнозировании различных вариантов нарушений ПМР.

Получены критерии повышения риска возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами периода новорожденности на основании выделенных спектральных характеристик ЭЭГ в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия.

Обоснованы рекомендации по использованию динамического ЭЭГ-обследования новорожденных различного ГВ в клинической практике при определении тактики нейротропной терапии, а также разработке индивидуальной программы реабилитационных воздействий.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова, городской клинической больницы №8. Материалы диссертации включены в учебную программу кафедры неонатологии ФУВ РГМУ, Школы детской клинической электроэнцефалографии им. Л.А. Новиковой. Научные положения работы использованы в «Классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва, 2000. Материалы диссертации включены в руководство для врачей: Строганова Т.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. «Электроэнцефалография в неонатологии» под ред. акад. РАМН, Н.Н. Володина, Москва, 2005 г., в Национальном руководстве «Неонатология» под ред. акад. РАМН, Н.Н. Володина, 2007.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Съезде Педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2001), III Конференции с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 20-24 января 2004); на XI-м и XIV-м Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (г. Москва, 2004, 2007г.г.); на IV-м и V-м Съездах Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (г. Москва, 2002, 2005г.г.), XII Европейском Конгрессе электрофизиологов (Стокгольм, 8-11 мая 2005г.), Ежегодных Конгрессах «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006 г., 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008); совместной научно-практической конференции кафедры неонатологии ФУВ, кафедры детских болезней № 2 с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ РГМУ и сотрудников ДГКБ № 13 им. Н.И.Филатова г. Москвы (25 ноября 2008 г.) и I Всероссийском образовательном конгрессе “Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии” (2- 5 декабря 2008 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 11- в центральной печати, 1 руководство для врачей.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 397 страницах машинописного текста, и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации и 3 приложения. Библиография включает 121 источников отечественной, и 280 -зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 61 таблицами, 1 схемой, 132-мя рисунками и диаграммами.

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты проспективного обследования 470 новорожденных различного гестационного возраста, включая детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальное постгипоксическое поражение ЦНС и изначально отличавшихся по степени тяжести поражения мозга. Всем детям проведено полное клинико-инструментальное обследование, включавшее методы нейровизуализации и количественную оценку неврологических отклонений в развитии, позволявшее клинически верифицировать ЭЭГ-критерии тяжести функционального состояния ЦНС. Катамнестическое наблюдение за обследованными детьми проводилось на протяжении первых 2-5 лет жизни, что позволило провести ретроспективный анализ прогностического значения данных ЭЭГ и оценить точность прогноза исхода на основании клинических, структурных и нейрофизиологических критериев тяжести поражения ЦНС.

Гестационный возраст детей (266 мальчиков и 204 девочек) составил от 23 до 42 недель, масса тела при рождении от 450,0 до 4800,0 г, длина тела от 25 до 59 см, двоен -41, троен- 3. Все дети перенесли перинатальную гипоксию различной степени тяжести и имели осложненное течение периода ранней постнатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии с первых минут жизни и перевода из родильного дома в отделение реанимации или патологии новорожденных. У 194 детей (41,27%) имело место течение внутриутробной вирусной и/или бактериальной инфекции.

Критерием исключения из исследования было наличие у ребенка синдромальной формы патологии.

I. Методология анализа анамнестических данных.

При оценке данных анамнеза матерей использовали разработанную нами на основании литературных данных оценочную шкалу соматического отягощения, учитывающую степень влияния соматической патологии матери на формирование и функции системы «мать- плацента - плод». Тяжесть соматической патологии матерей в группах сравнения была сопоставимой. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имел место у 65 (97%) женщин I группы, 91 (76,47%) женщин II группы, 116 (76,47%) и 91 (67,91%) женщин III и IV группы, соответственно. Сочетание двух и более факторов, отягощающих акушерско-гинекологический анамнез, имело место у половины всех женщин выборки (52,34%).

II. Клинико-инструментальные методы исследования.

Оценка клинического состояния детей и неврологического статуса.

Состояние детей на этапе родильного дома и отделения реанимации (ОРИТ) оценивали ретроспективно по данным медицинской документации. На 2-м этапе выхаживания проводили клиническое наблюдение и учет данных дополнительных методов обследования. В условиях ОРИТ и на 2-м этапе выхаживания проводили стандартные динамические исследования кислотно-основного состояния, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава и биохимических показателей сыворотки крови, по показаниям - исследование люмбального и вентрикулярного ликвора.

Неврологический статус оценивали синдромологически в соответствии с классификацией перинатальных поражений ЦНС с учетом особенностей недоношенных новорожденных (РАСПМ, 2000). Для объективизации и максимальной унификации оценки неврологического статуса на 2-м этапе выхаживания клиническую оценку дополняли количественной оценкой мышечно-постурального тонуса по шкале "Infanib", Р. Elisson, (1995), предусматривающей тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5 по каждому пункту. Суммарную оценку относили к одному из 3-х диапазонов - «патология», «транзиторное нарушение» или «норма». Цифровое значение диапазона определялось скорректированным возрастом ребенка с учетом степени гестационной зрелости, рассчитанным по формуле:

СВ= ХВ-(40-ГВ),

где: СВ - скорректированный возраст в неделях, ГВ - гестационный возраст в неделях, ХВ - хронологический или паспортный возраст в неделях.

Введение понятия «скорректированный возраст» было продиктовано необходимостью корректного проведения дальнейшего нейрофизологического обследования со сравнительным анализом динамики формирования биоэлектрической активности и темпов психомоторного развития.

Оценка характера и степени структурных повреждений головного мозга. Всем наблюдавшимся детям проводилось динамическое нейросонографическое исследование (НСГ) с целью объективизации клинических признаков перинатального поражения ЦНС и динамического наблюдения за трансформацией выявленных структурных церебральных нарушений (Ватолин К.В., 1997; de Vries L.S., Dubowitz L.S., 1992; Volpe J., 1997,2008). Ультразвуковое сканирование проводилось через большой родничок секторальными датчиками 5 МГц и 7,5 МГц с помощью аппаратов "Microimager 1000" и "Microimager 2000"фирмы "Ausonics" (Австралия) путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскости по общепринятой методике (45). Проанализированы результаты 2568 исследований (1576- в стационаре; 675- на этапе реанимации; 901- на 2-м этапе выхаживания; 992 -за период катамнестического наблюдения). В стационаре на этапе реанимации исследование выполнялось еженедельно, на втором этапе выхаживания-1 раз в 10-14 дней, при катамнестическом наблюдении в течение первых 6 месяцев - 1 раз в 1-1,5 мес., во втором полугодии кратность НСГ определялась клиническими показаниями.

Степень ишемических изменения оценивали согласно классификации de Vries, 1992, выделяющей 4 градации тяжести гипоксически-ишемических изменений. Пери-интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК/ИВК) классифицировали по схеме M. Levene, L.Crespigny (1983 г.), на 4 степени тяжести. Оценку степени вентрикуломегалии проводили в соответствии с условными критериями Е.А. Зубаревой, И.В. Дворяковского с соавт.,1999, выделяя 3 степени расширения желудочковой системы.

С целью уточнения объема и характера структурного поражения ЦНС, 47 детям была выполнена компьютерная томография (КТ) головного мозга, и 14- магнитно-резонансная томография. Показаниями к проведению исследований явились: наличие судорожного синдрома, резистентного к адекватной противосудорожной терапии, несоответствия клинической симптоматики степени структурных повреждений, определяемых при НСГ, определение показаний к нейрохирургическому лечению гидроцефалии; задержка психомоторного развития, несоответствующая клинико-анамнестическим данным неонатального периода.

Оценка тяжести поражения ЦНС осуществлялась основании комплекса клинико-инструментальных данных, в соответствии с Классификацией перинатальных поражений ЦНС, разработанной ведущими специалистами-неврологами РАСПМ и утвержденной Съездом Педиатров России, 2000. Учитывали длительность синдрома угнетения, наличие синдрома неонатальных судорог, наличие и динамику структурных изменений головного мозга по данным НСГ. Диагноз формулировали согласно Классификации с учетом требований МКБ 10.

Для интегративной оценки факторов риска развития неврологических отклонений у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении на первом году жизни использовали индекс неонатального клинического риска Neonatal Medical Index (NMI), A.Korner, (1993). Показатель учитывает массу тела ребенка при рождении, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), потребность в дополнительной оксигенации и ее длительность, персистенцию фетальных коммуникаций, наличие апноэ и брадикардии, уровень гипербилирубинемии, потребовавший проведения заменного переливания крови (ЗПК), наличие и степень интра- перивентрикулярных кровоизлияний (ИВК-ПВК), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), а также наличие синдрома неонатальных судорог и течение менингита (Рис.1).

Клинико-анамнестическая характеристика групп сравнения.

Анализ клинических данных в 4-х группах сравнения, сформированных с учетом гестационного возраста и клинической тяжести поражения ЦНС, показал, что период ранней постнатальной адаптации был осложненным у всех детей. У детей с более низкими оценками по шкале Апгар в дальнейшем отмечены церебральные нарушения большей степени тяжести (Spearmen R=-0.25, p=0.0000.) Все дети I группы и 49,6% детей II группы имели ЭНМТ и ОНМТ при рождении (таб.1).

Ведущими причинами сердечно-легочной недостаточности у недоношенных детей у детей I, II и III групп были пневмонии (в 52,24%, 56,3% и 24% случаев) и СДР I типа - у 65,7%, 79,83% и 56% детей, соответственно. В I и II группах (ГВ 32 недели и менее) в 21 (31,34%) и 14 (11,76%) наблюдениях, соответственно, был диагностирован гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ФАП). У пациентов IV группы с достоверно более высокой частотой наблюдались аспирационный синдром, синдром мекониальной аспирации (МАС), с последующим развитием аспирационной пневмонии (p<0.001). Наличие сердечно-легочной недостаточности определяло необходимость ИВЛ с первых часов жизни у 65 (97%) детей I группы, 102 (85,71%), 98 (65,33%) и 103 (76,86%) ребенка II, III и IV групп.

Длительность ИВЛ была тем выше, чем меньше срок гестации (Spearmen R =-0.54; t(N-2)= -11.2, p=0.000) и составила в среднем, 28,260,37 (18,8) суток, максимально - до 81 суток у детей I группы, 23,42,18 (15,3) и 7,030,75 (8,1), максимально до 69 и 40 суток во II и III группах, соответственно, и 5,480,35 (4,6), от 1 до 25 суток в IV группе.

Длительность синдрома угнетения и зондового питания была достоверно большей при меньшем сроке гестации (Spearmen R =0.45; t(N-2)= 8.76, p=0.000) и большей степени тяжести перинатального поражения ЦНС (Spearmen R =0.45; t(N-2)= 8.76, p=0.000), при равном ГВ определялись тяжестью церебрального поражения.

Таб.1. Характеристика групп сравнения.

Наличие тяжелой соматической патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ (I и II группы сравнения) не позволяло клинически однозначно трактовать природу синдрома угнетения ЦНС, в генезе которого играют роль как морфо-функциональная незрелость ЦНС и/или церебральное повреждение, так и соматическая патология (инфекционный токсикоз, метаболические нарушения), применение медикаментозной седации при подборе режимов ИВЛ.

Частота синдрома неонатальных судорог (НС) как в целом по выборке (17,7%), так и в группах сравнения, несколько превышала данные других исследователей (Volpe J.J., 1989; Tharp B.R.., 2002). При этом НС в 1-е сутки жизни наблюдались достоверно чаще у доношенных детей IV группы (34,3%, p=0,001), хотя согласно современным представлениям, частота их имеет обратную зависимость от ГВ (Holmes G.L., 2001; Tharp B.R.., 2002 Volpe J.J., 2008). Возможное объяснение этого факта можно связать с медикаментозной седацией при пролонгированной ИВЛ у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ, «маскирующей» двигательные компоненты приступов, а также высокую частоту «атипичных» приступов НС. В динамике в первые 3-е суток отмечено увеличение частоты встречаемости судорог у пациентов I и III групп - вдвое, во II - 2,5 раза, В IV группе частота НС оставалась стабильной. В отсутствие методов объективного контроля состояния ЦНС (в частности, мониторинга церебральных функций) возможно, имеет место как гиподиагностика НС в первые дни, так и гипердиагностика в последующие периоды, при восстановлении спонтанной двигательной активности и смене угнетения возбуждением на фоне изменений церебральной гемодинамики после перенесенной гипоксии-ишемии.

Частота встречаемости и характер структурных изменений в неонатальном периоде определялась характером и степенью поражения ЦНС с учетом гестационной зрелости ребенка. Во всех группах превалировали ишемические, или смешанные, ишемически-геморрагические нарушения. Дети без нейросонографических изменений в первые 7 сут. жизни встречались во всех группах, за исключением I -й (ГВ 28 нед. и менее).

У детей I и II групп с ГВ 32 недели и менее, изменения структур головного мозга, выявляемые в первые дни жизни в абсолютном большинстве случаев рассматривались как тяжелые, или средней степени тяжести. Однако возможность дифференциальной диагностики ишемии и незрелости методом НСГ у глубоко недоношенных детей дискутабельна (J.Volpe,2004). В динамике появление новых патологических изменений, или нарастания выявленных ранее, изменяющих изначальную оценку клинической тяжести поражения мозга достоверно чаще отмечено у детей с ГВ 32 нед и менее. В ряде случаев имело место несоответствие данных НСГ с тяжестью клинической симптоматики церебрального повреждения. Таким образом, оценка степени тяжести поражения ЦНС на основании общепринятых клинических и нейросонографических критериев у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении вызывала наибольшие трудности. Тяжесть ПП ЦНС у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении ни в одном из наблюдений не расценивалась как легкая, причем в I группе имела место более высокая частота встречаемости ПП ЦНС тяжелой степени (таб.2), что согласуется с данными отечественной и зарубежной литературы.

Подавляющее большинство детей с ГВ 32 недели и менее (I и II группы) имели максимальный Индекс неонатального клинического риска - NMI Y степени (Korner, 1993). При этом, основным показателем, определяющим степень NMI для большинства пациентов этих групп были ЭНМТ и ОНМТ при рождении, пролонгированная ИВЛ, и НС, тогда как у детей с ГВ 33-36 нед. (III группы) - тяжелые структурные поражения головного мозга, неонатальные судороги, течение нейроинфекции. Частота встречаемости NMI IV степени в группах сравнения была сопоставимой. NMI III степени встречался достоверно чаще у детей, рожденных на большем сроке гестации. Среди детей I, II и III группы доля детей с NMI III степени составляла 7,5; 25,2, и 46,7% соответственно. Показателем, определяющим степень NMI, у этих детей в большинстве случаев являлась пролонгированная ИВЛ, а также наличие апноэ и функционирующих фетальных коммуникаций, необходимость в проведении ЗПК. У детей III группы в 20% наблюдений имел место NMI II степени, достоверно чаше по сравнению с детьми I и II групп. Однако и среди детей с ГВ 29-32 нед. встречалась II степень риска.

Таким образом, идентичные значения индекса Корнера у недоношенных детей с тяжелой соматической и/или неврологической патологией, и у детей с ЭНМТ без таковой, отсутствие полного параллелизма клинической симптоматики церебральных поражений и структурных повреждений мозга по данным НСГ в неонатальном периоде, служат основанием для поиска дополнительных критериев оценки тяжести перинатальных церебральных поражений у новорожденных.

Результаты динамического нейрофизиологического обследования

В основе анализа нейрофизиологических данных в динамике лежал единый принцип - по совокупности критериев экспертной оценки определяли тип паттерна в соответствии с разработанной нами классификацией, отражающей функциональное состояние ЦНС, с нарастанием степени нарушения от 1 к 5 типу. Получали спектральные оценки ЭЭГ спокойного сна, и изучали их соотношение с клиническими факторами.

Визуальный анализ ЭЭГ в СВ 36-40 нед. от зачатия

В целом у детей различного ГВ с ПП ЦНС сохранялось правильное онтогенетическое формирование БЭА в цикле сна в соответствии с возрастом от зачатия. При первичном обследовании выявлена жесткая прямая взаимосвязь тяжести нарушения функционального состояния мозга по ЭЭГ-паттерну типа ЭЭГ с тяжестью ишемических повреждений без связи с распространенностью кист ПВЛ и степенью ПВК/ИВК. То есть прямого соответствия структурных и функциональных критериев тяжести поражения выявлено не было (таб.2). У 38,5% пациентов имело место несоответствие степени тяжести церебрального поражения, определяемой нейровизуализирующими методами, и степени нарушений функционального состояния по типу ЭЭГ-картины. Причиной этому служит возможность выраженных нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии грубого структурного поражения. С этим положением согласуется и тот факт, что у детей, перенесших неонатальные судороги, отмечались достоверно более тяжелые нарушения ЭЭГ-паттерна, независимо от ГВ и характера структурного повреждения мозга.

В случаях несовпадения клинических и ЭЭГ-данных (при феномене клинико-электроэнцефалографической диссоциации - КЭЭГД), данные ЭЭГ в большей степени отражали реальную тяжесть церебрального повреждения, дополняя, а не дублируя традиционную оценку клинической тяжести церебрального поражения у детей различного ГВ.

Таб.2. Основные результаты визуальной экспертной оценки данных ЭЭГ в возрасте 36-40 нед. от зачатия.

Обнаружена достоверная взаимосвязь степени нарушения ЭЭГ-паттерна с индексом Корнера (NMI), при этом тяжесть изменений последовательно нарастала при его увеличении. При этом в случаях зависимости значения NMI 4 степени в большей мере от тяжести соматической патологии (наличие длительной ИВЛ и/необходимости хирургической коррекции ФАП), в отсутствие неврологических компонентов индекса, имела место значительная вариабельность нарушений ЭЭГ паттерна.

Визуальный анализ данных ЭЭГ в СВ 44-46 нед. от зачатия.

В динамике все анализируемые факторы сохранили свое влияние на функциональное состояние ЦНС, оцененное по типу ЭЭГ-паттерна, появилось влияние распространенности постишемических кист и степени ретинопатии недоношенных (таб.3)

Таб.3.Основные результаты визуальной экспертной оценки данных ЭЭГ в СВ 44-46 нед. от зачатия.

При поражениях тяжелой степени отмечались достоверно более выраженные нарушения ЭЭГ-картины, тяжесть функциональных нарушений последовательно нарастала при большей распространенности лейкомаляций, Наиболее грубые нарушения ЭЭГ-паттерна отмечались при локализации кист на протяжении всей перивентрикулярной зоны (у недоношенных детей) или субкортикально (у доношенных). У детей с неонатальными судорогами в анамнезе в СВ 44-46 нед. отмечались достоверно более тяжелые нарушения ЭЭГ-паттерна, несмотря на значительную отсроченность обследовании от момента возникновения и купирования приступов НС. Наличие и степень ретинопатии недоношенных (РН) оказывали серьезное влияние на реализацию программы онтогенетического формирования БЭА, независимо от ГВ и тяжести ПП ЦНС, подтверждая роль внеутробного опыта и внешней афферентации в регуляции функционального созревания ЦНС. У детей с РН IV и V ст. отмечались более выраженные нарушения ЭЭГ-паттерна (III и IV типы). В целом, в динамике сохранялась достоверная взаимосвязь степени нарушения ЭЭГ-паттерна и тяжести поражения головного мозга, оцененной по общепринятым клиническим критериям. При анализе всех клинических случаев «рассогласования» клинико-электорофизиологических данных было установлено, что ЭЭГ-оценка степени нарушения функционального состояния головного мозга в СВ 44-46 нед. более точно соответствовала неблагоприятному или благоприятному исходу развития, чем клиническая оценка неврологического статуса в том же возрасте и степень структурных повреждений головного мозга.

Положительная динамика за счет нормализации хода онтогенетического формирования БЭА в цикле сна была наиболее отчетливо выражена у детей с ГВ 23-28 нед. Отмечалось достоверное увеличение доли II типа ЭЭГ как более прогностически благоприятного и уменьшение частоты встречаемости III типа ЭЭГ среди детей с ЭНМТ и ОНМТ, что свидетельствовало о нормальном ходе формирования БЭА у этой категории детей. Однако, практически у трети обследованных детей за пределами неонатального периода сохранялись изменения ЭЭГ, характеризующие серьезные нарушения реализации онтогенетической программы формирования БЭА в цикле сна.

Если формирование фоновых характеристик в цикле сна в динамике сохраняло свою зависимость как от ГВ, так и тяжести церебрального поражения, то частота встречаемости и количество патологической активности была достоверно связана только с клинической тяжестью ПП ЦНС. Эпилептиформная активность регистрировалась у 11,9%, 17,7% и 38,3% детей с ПП ЦНС легкой, средней и тяжелой степени, причем ее регистрация не сопровождалась клиническими приступами у всех детей с меньшей степенью поражения, и 22,2% с тяжелой (феномен КЭЭГД). При этом факт наличия в ЭЭГ ребенка такой активности, без учета фоновых характеристик, не имел прогностического значения. Описаны существенные отличия в морфологии фронтальной дельта-активности у доношенных и недоношенных детей, а также при различной степени тяжести церебрального повреждения, подтверждающие предположении о различных источниках генерации фронтальной дельта - активности в этих случаях.

Как и при первичном обследовании, Индекс неонатального клинического риска (NMI по Корнеру) сохранил достоверную взаимосвязь со степенью нарушения ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед. и наличием в анамнезе ребенка тяжелой соматической патологии.

Таким образом, максимально надежное заключение о реальной тяжести перенесенного перинатального поражения в СВ 44-46 нед. требует тщательного сопоставления данных оценки неврологического статуса, результатов методов нейровизуализации и электроэнцефалографических показателей. Дополнение принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями способно существенно изменить наше представление о степени церебрального повреждения.

Визуальный анализ данных ЭЭГ в 6 мес.

Во втором полугодии жизни у детей различного ГВ с перинатальными церебральными поражениями сохранялись значительные изменения функционального состояния ЦНС в виде формирования регуляторных нарушений и нарушения формирования физиологических компонентов БЭА в цикле сна, появления патологической (в том числе, эпилептиформной) активности.

Регуляторные изменения в цикле сна в большей мере определялись тяжестью перинатального церебрального поражения, чем ГВ детей при рождении. Тем не менее, наибольшая частота регуляторных нарушений в цикле сна имела место у детей, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее, то есть детей с ЭНМТ и ОНМТ. При ПП ЦНС различной степени тяжести нарушения регуляции имели значительное сходство и обобщенно характеризовались нарушением процесса углубления сна, о чем свидетельствовали: наличие фазы неопределенного сна, удлинение латентного периода 2-й фазы медленного сна и измененная продукция сонных веретен и вертекс-потенциалов.

Выявлена высокая частота генерализации (34,5%) и пароксизмальной измененности (42,9%) физиологических компонентов ЭЭГ-паттерна сна. По-видимому, патофизиологическим основанием описываемых нарушений является глубокий дисбаланс в таламо-кортикальных отношениях, «растормаживание» таламических ритмогенных структур. Такая дисфункция подкорковых структур на фоне реализации онтогенетической программы созревания, измененной патологическим воздействием перинатальной гипоксии, тем не менее, не имеет прямой взаимосвязи с тяжестью перенесенного церебрального поражения.

Получены также серьезные подтверждения, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями, выявляемыми методом НСГ. Это служит основанием для продолжения нейровизуализирующего обследования с применением методов (КТ, МРТ).

Таким образом, подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствие значительных повреждений структур головного мозга.

Спектральный анализ ЭЭГ в СВ 36-40 нед.

Анализ онтогенетических характеристик формирования БЭА у детей различного гестационного возраста мы дополнили спектральным анализом с последовательным применением математических методов обработки ЭЭГ-сигнала.

Данные регрессионного анализа продемонстрировали сохранение общих онтогненетических закономерностей формирования картины медленноволновой фазы сна у недоношенных детей с перинатальными церебральными повреждениями. При этом получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.

Взаимосвязь количественных ЭЭГ-данных с клиническими факторами (ГВ, клиническая тяжесть ПП ЦНС, наличие в анамнезе НС, характер и степень структурных повреждений мозга, наличие ПВЛ) изучали методом дисперсионного факторного анализа. Выявлено, что перенесенное ПП ЦНС оказывало глубокое воздействие как на формирование базальной медленноволновой активности, так и на механизмы генерации патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости. Уже в возрасте от зачатия 36-40 нед. у детей с тяжелыми церебральными повреждениями и кистами ПВЛ отмечалось генерализованная депрессия медленноволновой активности с извращением ее топографического распределения (рис. 2).

Наличие в анамнезе НС оказывало свое влияние в высокочастотных альфа- и бета - диапазонах, увеличивая их спектральную мощность, независимо от ГВ. В то время как общая спектральная мощность высокочастотной активности (альфа - и бета- диапазонов) зависела только от наличия в анамнезе ребенка НС, то ее топографию определяли несколько факторов: ГВ, тяжесть перенесенного церебрального поражения, и НС. Выявлено повышение спектральной мощности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампального комплекса у детей с НС, то есть формирование максимума в проекции структур, потенциально участвующих в эпилептогенезе (рис.3.)