Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

«Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца»

14.00.06 - Кардиология

03.00.04 - Биохимия

Ежов Марат Владиславович

Москва - 2009

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза и лаборатории аффинных сорбентов ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Научные консультанты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович,

доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович,

доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ».

Защита состоится 18 ноября 2009 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор В.Е.Синицын

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической болезни сердца (ИБС). Наиболее актуальной задачей является профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с результатами исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) в основе ведения больных хронической ИБС лежит оптимальная консервативная терапия, которая подразумевает применение антиагрегантов, бета-блокаторов, статинов, ингибиторов сиситемы ренин-ангитотензин-альдостерон, (Boden WE et al, 2007). Несмотря на существенное снижение риска на фоне приема статинов, у 60-70% больных происходят тяжелые осложнения ИБС. Одной из возможных причин этого является наличие у больных повышенного уровня липопротеида (а) [Лп(а)] - уникальной частицы, обладающей атеротромбогенным потенциалом за счет наличия в своем составе холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и апобелка (а). Уникальность апо(а) состоит в том, что он не обнаруживается более ни в одном из классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена (McLean J.W. et al, 1987). По данным Национальной Образовательной Программы США по Холестерину, около трети пациентов с высоким риском развития ИБС имеют повышенный уровень Лп(а) (Marcovina S et al, 2004). В мета-анализе крупных исследований показано, что наличие уровня Лп(а) свыше 25-30 мг/дл сопряжено с увеличением в 1,4-1,7 раза частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня холестерина (Danesh J et al, 2000). Однако работы с проспективным наблюдением за больными ИБС единичные, и до сих пор не существует единой точки зрения о роли Лп(а) в развитии атеротромбоза.

Во всем мире неуклонно растет количество операций реваскулярзации миокарда, после которых кардиологам приходится сталкиваться с проблемой предотвращения рестенозастента или окклюзий коронарных шунтов. Согласно клинико-экспериментальным данным, частица Лп(а) может принимать участие в развитии этих осложнений (Pokrovsky et al, 2003; Kamitani T et al, 2005). Но клинических работ по изучению связи Лп(а) с проходимостью шунтов и стентов, с прогнозом больных, подвергшихся операции реваскуляризации миокарда не достаточно, имеющиеся данные противоречивы.

Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой кислоты приводили к снижению Лп(а) на 20-30%, при этом комбинация статинов с ниацином изучалась в небольшом количестве работ. В настоящее время не существует единого мнения о необходимости снижения высокой концентрации Лп(а). Одним из реальных подходов в отношении больных с высоким уровнем Лп(а) [ГиперЛп(а)] является модификация известных факторов риска атеросклероза, и в первую очередь, агрессивное снижение ХС-ЛНП [Berglund L, 2004].

Неуклонный рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста, в России диктует необходимость проведения углубленного анализа наличия классических и новых факторов риска атеросклероза у больных ИБС и определения их вклада в развитие кардиальной осложнений. Лучшее понимание роли Лп (а) в процессах, связанных с атеротромбозом, является актуальной задачей современной кардиологии.

Цель исследования: определить роль липопротеида (а) в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении. Задачи исследования:

1.Оценить распространенность высокого уровня липопротеида (а) у больных ИБС и в группе здоровых лиц. 2.Определить связь между концентрацией липопротеида (а) и поражением коронарных артерий в зависимости от пола и возраста больных ИБС.

3.Изучить связь уровня липопротеида (а) с такими факторами риска как гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение, вчС-реактивный белок, фибриноген.

4.Оценить вклад концентрации липопротеида (а) в развитие рестеноза и сердечно-сосудистых осложнений после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

5.Изучить роль высокого уровня липопротеида (а) в поражении венозных анастомозов и сердечно-сосудистых осложнений после операции аорто-коронарного шунтирования.

6.Оценить прогноз больных при консервативном лечении ИБС в зависимости от концентрации липопротеида (а) и других факторов риска атеросклероза.

7.Определить возможности медикаментозной коррекции высокого уровня у больных ИБС с помощью никотиновой кислоты замедленного высвобождения и статинов.

Научная новизна.

В работе определена и сопоставлена значимость липопротеида (а) наряду с другими факторами риска у различных категорий больных ИБС: у мужчин и женщин, у лиц молодого, среднего и пожилого возраста. Впервые показано, что среди больных, у которых ИБС манифестировала в возрасте до 45 лет, чаще встречаются лица с высоким уровнем Лп(а). Ранее было высказано предположение, что Лп(а) может способствовать преждевременной смерти больных ИБС. Наши данные подтверждают эту гипотезу: чем старше больные ИБС, тем реже отмечается высокий уровень Лп(а). У больных молодого возраста с высокими значениями Лп(а), находившихся под наблюдением в течение 5 лет, с такой же частотой отмечаются клинические осложнения, что и у пациентов старше 60 лет.

В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем липопротеида (а) и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях. Впервые в мире с помощью метода электронно-лучевой контрастной томографии доказана прямая связь уровня Лп(а) с окклюзированием венозных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ).

В крупном проспективном исследовании установлена прогностическая значимость Лп(а) в отношении развития инфаркта миокарда, смертельных исходов, обострений стенокардии с госпитализацией при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении ишемической болезни сердца.

Показана возможность снижения исходно высокого уровня Лп(а) с помощью медикаментозной терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения 2 г/сут в комбинации с аторвастатином.

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации Лп(а) в практику кардиологических клиник и отделений. По нашим данным, концентрация Лп(а) более 30 мг/дл, которая считается пороговым уровнем, определяется у 39% мужчин и 48% женщин с ИБС, однако в исследованной когорте больных ИБС максимальная чувствительность и специфичность доказана для значение Лп(а): у мужчин 23 мг/дл, у женщин - 40 мг/дл. Определение классических и нетрадиционных факторов риска атеросклероза может способствовать выявлению новой категории лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и проводить в отношении этих больных более активную тактику лечения.

Выявление прямой связи повышенного уровня Лп(а) с поражением шунтов после АКШ, с прогрессированием атеросклероза после стентирования коронарных артерий позволит рекомендовать не только его определение до процедур реваскуляризации миокарда, но и проводить коррекцию с помощью высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации со статином.

Внедрение в практику полученных результатов. Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ, использованы при проведении Липидных школ под эгидой ВНОК в 2006-2008 гг.

Апробация диссертации состоялась 24 марта 2009 года на заседании Ученого Совета Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: Российском Конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 1995), I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию А.Л.Мясникова (Москва, 1999), Национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002, Томск, 2003, Москва 2006, Москва 2009), съезде Европейского общества кардиологов (Вена, 1998), конференциях Европейского общества по атеросклерозу (Зальцбург, 2002; Севилья, 2004; Прага, 2005; Хельсинки, 2007), Всемирных конгрессах по атеросклерозу (Стокгольм, 2000; Киото, 2003; Рим, 2006; Бостон, 2009), Международных симпозиумах по лекарствам, влияющих на метаболизм липидов (Хьюстон, 1995; Флоренция, 1998; Нью-Йорк, 2001), Международных симпозиумах по факторам риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (Венеция, 1999; 2008), Конференции по кардиоваскулярной терапии и фармакологии (Амстердам, 1999), I Международном конгрессе по заболеваниям сердца (Вашингтон, 1999).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 220 источников. Работа содержит 34 таблицы и 17 рисунков.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 2120 пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (1627 мужчин и 493 женщины, средний возраст 54,510,0 лет), которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в Отделе проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с 1993 по 2008 год. В группу ИБС включен 1621 больной (1355 мужчин, 266 женщин, средний возраст 54,99,5 лет) (Рис. 1). Диагноз ИБС был поставлен по следующим критериям: а) стеноз более 50% по диаметру по крайней мере одной магистральной коронарной артерии или крупной ветви второго порядка по данным коронарографии или б) наличие в анамнезе инфаркта миокарда, подтвержденного документально (выписной эпикриз, наличие очагово-рубцовых изменений при регистрации ЭКГ, наличие зон локальной нарушенной сократимости при эхокардиографии) или в) приступы типичной стенокардии с признаками ишемии миокарда при диагностических исследованиях (тредмил-тест, веолэргометрия, холтеровское мониторирование) при наличии 2 и более факторов риска атеросклероза.

В группу сравнения вошли 499 больных. У 300 человек (147 мужчин и 153 женщины, средний возраст 52,711,6 лет) при амбулаторном или стационарном обследовании не было показаний для проведения КАГ и постановки диагноза ИБС. У 199 пациентов (121 мужчина и 78 женщин, средний возраст 53,910,4 лет) выполнена коронарография в связи с подозрением на ИБС или для определения трудового прогноза, при этом были выявлены непораженные (интактные) коронарные артерии. В результате обследования лиц группы сравнения выставляли следующие основные диагнозы: кардиальный синдром Х (ИБС без признаков атеросклеротического поражения артерий), артериальная гипертония, нейроциркуляторная дистония, остеохондроз позвоночника.

липопротеид ишемический болезнь медикаментозный



Рис.1. Дизайн исследования.

Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия с повышенным уровнем тропонина Т или I; оперативные вмешательства менее чем за 1 месяц до исследования; цирроз печени, активный гепатит, хронический алкоголизм; выраженная дисфункция щитовидной железы; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (функциональный класс) по New York Heart Association. Кроме того, исключали больных, которые в момент исследования принимали гормональные препараты (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, женские половые гормоны), некоторые липотропные средства (никотиновая кислота, фибраты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты) или по отношению к которым применяли экстракорпоральные методы лечения ввиду их возможного влияния на уровень Лп(а).

Методы исследования. У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (тяжесть стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда) и наличия факторов риска ИБС: артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия. Если индекс массы тела превышал 30 кг/м, регистрировали ожирение.

Инструментальные методы исследования. Всем больным выполняли запись ЭКГ покоя в 12 отведениях и эхокардиографию с целью оценки наличия очагово-рубцовых изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка. Для объективизации ишемии миокарда проводились велоэргометрия или тредмил-тест, мониторирование ЭКГ по Холтеру.

Показания к проведению коронарографии и операциям реваскулярзации миокарда определяли согласно критериям Американской ассоциации сердца [1993]. Общее количество больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), составило 502, операции АКШ - 361. В группу консервативного лечения вошли 758 больных ИБС (коронарография была выполнена у 624 человек). При выписке больные информировались о необходимости обращения в Институт в случае ухудшения состояния). При повторной ангиографии, которая выполнялась по медицинским показаниям, оценивали участок, подвергнутый ранее вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием рестеноза являлось сужение просвета артерии более чем на 50% в сегменте, подвергавшемся ЧКВ [Beatt et al, 1990]. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов >50%, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10% по крайней мере в одном из стенозов>50% [Terres W et al, 1995]. У 102 больных с возобновлением болевого синдрома в грудной клетке в течение года после АКШ была выполнена шунтография методом электронно-лучевой томографии на приборе «Imatron C-150» (США) в Отделе томогорафии (рук. - акад. РАМН, проф. С.К. Терновой). Для определения течения заболевания было проведено письменное и телефонное анкетирование пациентов, а также анализировали истории болезни пациентов при повторной госпитализации. При этом учитывали развитие следующих сердечно-сосудистых осложнений: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации миокарда, связанных с прогрессированием стенокардии. При развитии смертельного исхода, у родственников уточняли его причину и дату. Средний период наблюдения составил 66±10 месяцев (от 1 до 180 месяцев). Оценивали прием статинов, нитратов, -блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и антиагрегантов на протяжении всего периода наблюдения.

Медикаментозная коррекция уровня Лп(а). В исследование включили 60 мужчин с ИБС и уровнем Лп(а)>30 мг/дл. Больных рандомизировали на 2 группы: монотерапия аторвастатином 10-20 мг/сут или сочетанный прием никотиновой кислоты замедленного высвобождения (эндурацина) в дозе 1,5-2,0 г/сут с аторвастатином 10-20 мг/сут.

Биохимические методы исследования. Определение концентрации общего ХС, ТГ, ХС-ЛВП, фибриногена крови проводили по стандартным методикам в лаборатории клинической биохимии и липидного обмена (рук. - проф. В.Н. Титов). Определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы “Cytimmune Sciences” США в лаборатории клинической иммунологии (рук. - проф. В.П. Масенко). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли в лаборатории аффинных сорбентов (руко. - проф. С.Н.Покровский) НИИ экспериментальной кардиологии РКПНК методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека.

Концентрацию ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда [1974]:

ХС-ЛНП = ОХС ХС-ЛВП ТГ/2,2 (ммоль/л).

По модифицированной формуле Фридвальда, предложенной G.Dahlen [1990] определяли содержание корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк):

ХС-ЛНПк = ОХС ХС-ЛВП ТГ/2,2 [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).

Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводились среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде MSEM (стандартная ошибка среднего) или медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовался критерий t Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий чІ и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи факторов риска с наличием ИБС, и количеством пораженных коронарных артерий. При этом рассчитывали отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС в разных группах больных. Метод кривых операционных характеристик использовали для расчет а порогового уровня Лп(а). Время до первого сердечно-сосудистого осложнения оценивалось с момента госпитализации/обследования, во время которых забирали кровь для определения концентрации Лп(а). При анализе выживаемости применяли кривые Каплана-Майера и лог-ранговый тест; классическую модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительного риска развития серьезных событий. Уровень достоверности р был принят <0,05.

Результаты исследования

Распространенность высокого уровня липопротеида (а). Всего в исследование включено 2120 пациентов: 1627 мужчин и 493 женщины. Женщины были старше мужчин (5710 и 5410 лет соответственно, р<0,001), у них позже манифестировалась ИБС (5412 и 5010 соответственно, р<0,001, чаще встречались такие факторы риска, как ожирение (38% и 24%, соответственно, р<0,001), артериальная гипертония (69% и 60%, соответственно, р<0,001), сахарный диабет (19% и 13%, соответственно, р<0,001), гиперлипидемия (75% и 67%, соответственно, р<0,001), тогда как у мужчин - курение в настоящем (36% и 13%, р<0,001) и прошлом (28% и 12%, р<0,001). У женщин была выше концентрация общего ХС (6,5+1,6 и 6,1+1,3 ммоль/л, р<0,001) и ХС-ЛВП (1,3+0,4 и 1,2+0,3 ммоль/л, р<0,001), а мужчин - ТГ (2,3+1,3 и 2,1+1,3 ммоль/л, р<0,01). Концентрации ХС-ЛНП, вчСРБ и среднее количество факторов риска были сопоставимы у мужчин и женщин. Уровень Лп(а) также не отличался и составил 311 [16 (5-44)] мг/дл и 332 [16 (6-48)] мг/дл у мужчин и женщин, соответственно.

Мы проводили анализ обследованных мужчин и женщин по факторам риска в зависимости от наличия или отсутствия ИБС. Общее количество мужчин с ИБС, включенных в исследование, составило 1355, в том числе подтвержденных данными ангиографии - 1263 (93%). Из 266 женщин с ИБС коронарография была выполнена у 220 (83%). Группу контроля составили пациенты с неизмененными коронарными артериями: 121 мужчина и 78 женщин.

Мужчины с ИБС были старше, у них чаще отмечались артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС, гиперлипидемия, курение, более высокая концентрация уровень общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ, Лп(а), ниже - ХС-ЛВП) (Табл. 1). Уровень Лп(а)>30 мг/дл выявлен у 39% больных и лишь у 13% лиц в группе контроля, р<0,0005, медиана составила 19 (6-50) и 8 (3-20) мг/дл соответственно, р<0,0001. Концентрации вчСРБ и фибриногена не имели существенных отличий между группами. У 69% мужчин с ИБС была стенокардия напряжения III-IV ФК, 81% больных перенесли инфаркт миокарда.

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных мужчин.

	Группы	пациентов	р
Показатель	ИБС	Без ИБС
Количество пациентов	1263	121
Средний возраст, лет	54,3 9,3	52,3 11,0	<0,05
Артериальная гипертония	798 (63%)	59 (52%)	<0,01
Курение в прошлом	382 (30%)	27 (22%)	>0,1
Курение в настоящем	462 (37%)	31 (26%)	<0,05
Ожирение	303 (24%)	32 (28%)	>0,1
Семейный анамнез ИБС	470 (37%)	29 (25%)	<0,01
Сахарный диабет 2 типа	169 (13%)	12 (10%)	>0,1
Гиперлипидемия	868 (69%)	57 (47%)	<0,001
Факторы риска	2,8 + 0,8	2,2 + 1,3	<0,01
Лп (а), мг/дл	33 + 1	172	<0,0001
Лп (а) > 30мг/дл	496 (39%)	16 (13%)	<0,001
ОХС, ммоль/л	6,1 + 1,4	5,8 + 1,3	<0,05
ТГ, ммоль/л	2,3 + 1,3	2,0 + 1,0	<0,05
ХС-ЛВП, ммоль/л	1,1 + 0,3	1,2 + 0,3	<0,05
ХС-ЛНП, ммоль/л	4,4 + 1,3	3,7 + 0,9	<0,001
Фибриноген, г/л	3,1 0,8	2,9 1,0	>0,1
вчСРБ, мг/л	3,7 3,4	3,2 3,1	>0,1

У женщин с наличием и без ИБС не отмечено отличий по возрасту, частоте классических факторов риска (Табл. 2). Наличие ИБС связано с более высокой концентрацией общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ и Лп(а), ГиперЛп(а) выявлена у 48% женщин с ИБС и у 15% женщин группы сравнения.

Таблица 2. Сравнительная характеристика обследованных женщин.

	Группы	пациентов	р
Показатель	ИБС	Без ИБС
Количество пациентов	220	78
Средний возраст, лет	57,7 9,6	56,4 8,8	>0,1
Постменопауза (>55 лет)	161 (73%)	46 (59%)	<0,05
Артериальная гипертония	178 (79%)	55 (71%)	>0,1
Курение в прошлом	28 (13%)	10 (13%)	>0,1
Курение в настоящем	35 (16%)	14 (18%)	>0,1
Ожирение	88 (39%)	24 (31%)	>0,1
Семейный анамнез ИБС	96 (43%)	27 (35%)	>0,1
Сахарный диабет 2 типа	49 (22%)	11 (14%)	>0,1
Гиперлипидемия	172 (77%)	56 (72%)	>0,1
Факторы риска	3,0 + 0,7	2,6 + 1,3	<0,001
Лп (а), мг/дл	44 + 3	17 + 2	<0,0001
Лп (а) > 30мг/дл	105 (48%)	12 (15%)	<0,0001
ОХС, ммоль/л	6,7 + 1,6	6,0 + 1,2	<0,001
ТГ, ммоль/л	2,3 + 1,4	1,8 + 1,1	<0,01
ХС-ЛВП, ммоль/л	1,3 + 0,4	1,4 + 0,4	>0,1
ХС-ЛНП, ммоль/л	4,7 + 1,5	3,7 + 1,0	<0,01
Фибриноген, г/л	3,3 1,1	3,4 1,1	>0,1
вчСРБ, мг/л	3,1 2,6	2,4 2,4	>0,1

В общей группе обследованных (n=2120) связь с наличием ИБС продемонстрирована для большинства классических факторов риска и Лп(а). При проведении многофакторного анализа с учетом пола и возраста больных уровень Лп(а) сохранял свою независимую связь с наличием значимого поражения коронарных артерий (r=0,181, p<0,0001) сопоставимую с таковой для курения (r=0,177, p<0,0001), концентрации ХС-ЛНП (r=0,209, p<0,0001) и ХС-ЛВП (r=-0,214, p<0,0001). Отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС при ГиперЛп(а) в общей группе (n=2120) составило 2,83 (2,32-3,60), среди 1384 мужчин, прошедших КАГ, - 4,24 (2,48-7,27), у 298 женщин, прошедших КАГ, - 5,02 (2,57-9,81), во всех случаях р<0,01. У мужчин с ИБС моложе 55 лет частота ГиперЛп(а) достоверно выше, чем у мужчин старшего возраста: 42% и 36% соответственно, ²=3,87, р=0,0498. Отношение шансов наличия ИБС при ГиперЛп(а) у мужчин до 55 лет равно 5,01 (2,45-10,27) (р<0,01), у мужчин старше 55 лет - 3,54 (1,56-8,27) (р<0,01). Методом кривых операционных характеристик установлено, что пороговый уровень Лп(а) в исследованной когорте больных для мужчин составил 23 мг/дл (чувствительность 44%, специфичность 83%, положительная предсказующая ценность 96%, отрицательная предсказующая ценность 14%), а для женщин - 40 мг/дл (чувствительность 42%, специфичность 90%, положительная предсказующая ценность 92%, отрицательная предсказующая ценность 36%),

ГиперЛп(а) у больных ИБС обычно встречается в 25-30% случаев. В нашем исследовании 600 пациентов (40%) имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что, возможно, обусловлено преобладанием больных с тяжелым течением ИБС: 70% больных имели стенокардию III - IV функционального класса, 80% перенесли по крайней мере 1 инфаркта миокарда. Больные, включенные в исследование, направлялись или обращались в Отдел атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Столь тяжелый контингент больных свидетельствует о том, что вопросы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, включая коррекцию классических факторов риска атеросклероза, решаются недостаточно адекватно. Мы отметили, что клинически проявляющиеся нарушения углеводного обмена в виде ожирения и сахарного диабета не отличались у больных ИБС и с неизмененными коронарными артериями. Что касается, других классических факторов риска атеросклероза, то у мужчин с ИБС они встречались закономерно чаще по сравнению с контрольной группой, а у женщин, несмотря на более высокую частоту основных факторов, отличия не достигли статистической значимости, что, вероятно, связано с меньшим количеством наблюдений.

С учетом полученных нами результатов и анализом данных литературы, можно сделать вывод, что встречаемость повышенного уровня Лп(а) в популяции достигает 15%, а среди больных ИБС - 40%. В одномоментных и проспективных исследованиях показана важная роль ГиперЛп(а) в развитии атеросклероза различных сосудистых бассейнов. В этой связи мы считаме целесообразным и предлагаем включить ГиперЛп(а) в классификацию гиперлипопротеидемий по ВОЗ/Fredrickson.

В нашем исследовании 41% мужчин до 45 лет имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что может свидетельствовать об участии этого показателя в развитии ИБС именно в молодом возрасте. При этом сочетание повышенного Лп(а) с другими факторами риска ассоциируется с выраженным коронарным атеросклерозом и более тяжелым течением ИБС. В нескольких клинико-анатомических исследованиях продемонстрировано, что примерно в половине случаев ИМ развивается в артериях, имевших стенозы менее 50% по диаметру (Fishbein M.C., Siegel R.J., 1996). Учитывая эти данные и полученные нами результаты, можно предполагать, что развитию инфаркта миокарда со стойким окклюзированием способствуют протромботические свойства молекулы апо(а), а в случае диффузного поражения коронарного русла - атерогенность ХС-ЛНП, входящего в состав Лп(а).

Уровень липопротеида (а) и поражение коронарных артерий у больных различного пола и возраста.

Все больные были разделены на 4 подгруппы в зависимости от количества пораженных коронарных артерий. В соответствии с клиническими проявлениями основного заболевания преобладали пациенты с тяжелым поражением коронарного русла: у 957 мужчин и 162 женщин с ИБС были гемодинамически значимые изменения в двух или трех магистральных артериях.

Для выявления связи Лп(а), других липидов крови и факторов риска ИБС со степенью коронарного атеросклероза был проведен сравнительный анализ между подгруппами у мужчин и женщин. У мужчин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, курением, семейного анамнезом, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП. Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 8; 17; 18 и 21 мг/дл (Рис. 2).

При множественном регрессионном анализе у мужчин с наличием ИБС и тяжестью коронарного атеросклероза достоверную независимую связь продемонстрировали: концентрации Лп(а), общего ХС, ТГ, артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у мужчин (r=0,123, p<0,0001).

У женщин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП и Лп(а). Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 11; 24; 36 и 22 мг/дл 8 (Рис. 3). При множественном регрессионном анализе, проведенном с учетом возраста, независимая связь концентрации Лп(а) с количеством пораженных коронарных артерий сохранялась.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Количество пораженных коронарных артерий

Рис. 3. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у женщин (r=0,205, p<0,0001).

Изучение связи уровня липопротеида (а) с факторами риска ИБС.

У мужчин не выявлено связи уровня Лп(а) с такими факторами как семейный анамнез ИБС, курение, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертония, концентрация ХС-ЛВП, вчСРБ, фибриногена. Время начала ИБС при ГиперЛп(а) было раньше, чем у пациентов с Лп(а) менее 30 мг/дл: 49,8 + 8,8 и 51,0 + 9,0, <0,05.

Среди мужчин с ГиперЛп(а) количество лиц, заболевших ИБС до 45 лет, было существенно больше, чем среди больных с Лп(а)<30 мг/дл: 36% и 26% соответственно, ²=8,44, р=0,004. Далее мы разделили мужчин с ИБС на 5 подгрупп в зависимости от уровня Лп(а). Частота возникновения ИБС в молодом возрасте увеличивалась по мере нарастания концентрации Лп(а), достигая максимума в подгруппе с Лп(а)>80 мг/дл: 41% (64 из 158 человек) (рис. 4).

Рис. 4. Частота возникновения ИБС у мужчин до 45 лет в зависимости от концентрации Лп(а). (²=13,69, р=0,008).

При расширении возрастного диапазона до 55 лет не выявлено каких-либо отличий по встречаемости мужчин с ИБС между подгруппами: 74%, 70%, 72%, 78% и 74% соответственно, ²=4,45, р=0,3. По-видимому, после 45 лет в манифестации ИБС играют роль другие факторы риска, тогда как Лп(а), на наш взгляд, имеет большее значение в развитии коронарного атеросклероза в молодом и среднем возрасте. По частоте классических факторов риска подгруппы существенно не отличались друг от друга.

Нами выявлена связь уровня Лп(а) с общим ХС (r=0,21, p=0,001) и ХС-ЛНП (r=0,23, р<0,001). С увеличением концентрации Лп(а) содержание ХС, входящего в его состав, также возрастает, поэтому для более точной оценки ХС-ЛНП сыворотки, мы рекомендуем использовать модифицированную формулу Фридвальда. Уровень корригированного ХС-ЛНП был существенно ниже некорригированного при концентрации Лп(а) более 60 мг/дл (4,21,0 ммоль/л и 5,01,1 ммоль/л соответственно, р<0,01). После вычитания значений ХС Лп(а) из общего ХС и ХС-ЛНП положительная корреляция между этими показателями не наблюдалась. У мужчин установлена обратная связь между уровнем Лп(а) и ТГ: r=0,13, p<0,05. В исследованной нами группе больных отмечена позитивная связь Лп(а) с уровнем общего ХС и ХС-ЛНП, что, вероятно, связано с преобладанием в исследовании лиц с ГиперЛп(а). Во избежание артефактов при расчете ХС-ЛНП мы использовали модифицированную формулу Фридвальда. После ее применения корреляция между концентрацией Лп(а) и общего ХС, ХС-ЛНПк не наблюдалась.

Мы вычленили из общей когорты больных ИБС без гиперлипидемии и разделили на 2 группы: с ГиперЛп(а) (n=123, 89% мужчин, средний возраст 55,2± 9,9 лет) и концентрацией Лп(а)<30 мг/дл (90% мужчин, средний возраст 54,2 ± 10,8 лет). Обе группы были сопоставимы по профилю факторов риска и тяжести заболевания в начале исследования. Однако при наблюдении в течение 10 лет частота серьезных клинических исходов (смертельные исходы, ИМ, операции реваскуляризация миокарда, прогрессирующая стенокардия) была выше среди больных с ГиперЛп(а): 40% в сравнении с 25% в группе с Лп(а)<30 мг/дл, р<0,0001. При этом между группами не было отличий по применению основных кардиологических препаратов, включая статины: 76% и 68% соответственно.

Так же, как у мужчин, у женщин с ГиперЛп(а) выявлено более раннее (на 2,7 года) начало ИБС, чем у женщин с Лп(а) менее 30 мг/дл: 53,1 + 8,3 и 55,8 + 10,0 лет, р<0,05. Частота возникновения ИБС до 55 лет была выше при ГиперЛп(а): 66% с сравнении с 47% при Лп(а)<30 мг/дл, ²=7,41, р=0,007. У женщин с ИБС не отмечено связи Лп(а) с другими факторами риска.

Уровень липопротеида (а) и чрескожные коронарные вмешательства.

В рамках данного исследования были подвергнуты ЧКВ 502 человека (85% мужчин, средний возраст 54,7±8,9 лет): 92 - обычной баллонной ангиопластике (ТБКА), 270 - ТБКА с имплантацией простых стентов, 140 - ТБКА с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Повторная коронарография была выполнена в течение 24 месяцев (в среднем через 93 месяца) после ЧКВ у 243 (48%) больных. Признаки рестеноза выявлены у 103 человек. Лп(а) был достоверно выше в группе рестеноза только после имплантации стентов без покрытия (Рис. 5), По другим показателям (частота различных факторов риска, концентрация липидов крови, вчСРБ, фибриногена) не выявлено отличий между группами с рестенозом и без вне зависимости от типа эндоваскулярного лечения. В группе рестеноза пациенты принимали статины существенно реже, чем в группе без рестеноза: 55% и 75%, р<0,05.

Рис. 5. Уровень Лп(а) в зависимости от рестеноза после А - обычной баллонной коронарной ангиопластики, Б - имплантации стентов без покрытия, В - с лекарственным покрытием.

Также по результатам повторной ангиографии были сформированы группы: с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза в нативных артериях (сегментах, не подвергшихся ангиопластике), их отличал между собой лишь уровень Лп(а): 494 (36; 13-62) мг/дл и 213 (12; 4-26) мг/дл, соответственно, р<0,0001 (Рис. 6),. Различий по другим факторам риска и медикаментозной терапии между группами не наблюдалось.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Зависимость прогрессирования коронарного атеросклероза у больных, перенесших ЧКВ, от уровня липопротеида (а).

Из 240 больных, которым была выполнена ТБКА с имплантацией стентов без покрытия, контрольная ангиография проведена у 145 человек: у 71 человека были выявлены признаки рестеноза внутри стента. Достоверным отличием между группами служил лишь уровень Лп(а). В аналогичном исследовании спустя год после имплантации стента рестеноз выявили у 38 из 109 человек (35%). Концентрация Лп(a) в группе рестеноза (30,5±23,9 мг/дл) была достоверно выше, чем в группе без рестеноза (16,9±11,1 мг/дл) (p<0,01), тогда как значения других липидов были сопоставимы (Kamitani et al, 2005). В других работах связи уровня Лп(а) с рестенозом после имплантации МС не установлено (Ribichini F et al, 1998; Wehinger A et al, 1999; Zairis M et al, 2002; Gazzaruso C et al, 2003). Нами не выявлено аасоциации уровня Лп(а) с рестенозом у больных, перенесших обычную ТБКА или имплантацию стентов с лекарственным покрытием. Ряд других исследований также не обнаружил связи Лп(а) с рестенозом после ТБКА (Cooke T et al, 1994; Alaigh et al, 1998). Работ, посвященных изучению роли Лп(а) в развитии рестеноза стентов с лекарственным покрытием, нами не найдено.

Работы, посвященные быстрому прогрессированию коронарного атеросклероза, единичные (W.Terres et al, 1995; Hartmann et al, 2006). Наши результаты согласуются с работой японских авторов: у больных после инфаркта миокарда выполняли ТБКА (n=51) или стентирование (n=79) Спустя 9 месяцев прогрессирование атеросклероза было отмечалось у 65,8% лиц с ГиперЛп(а) в сравнении 29,3% больных с Лп(а)<30 мг/дл, р<0,01 (Morita Y et al, 2006).. В нашем исследовании также, как в упомянутых, не выявлено корреляции между ускоренной прогрессией коронарного атеросклероза и другими факторами риска.

При проспективном (5733 мес) наблюдении за 399 больными, перенесшими ЧКВ, зарегистрировано 352 осложнений у 201 (50%) человека. От общего числа осложнений количество смертельных исходов составило 16, из них 13 кардиальных [5% (4%)], нефатальных инфарктов миокарда - 31 (9%), инсультов - 3 (1%), случаев прогрессирования или возобновления стенокардии - 124 (35%), АКШ - 37 (11%), повторной ангиопластики - 80 (23%), ЧКВ другой артерии - 61 (17%). Всего осложнений, не связанных с рестенозом, отмечено 98 (28%) больных, уровень Лп(а) в этой группе был выше, чем у больных без осложнений: 38±4 (23; 6-56) мг/дл и 26±2 12 (5-34), соответственно, р<0,01. У больных с ГиперЛп(а) выявлено большее количество осложнений, чем у больных с Лп(а)<30 мг/дл (63% и 43%, соответственно, р<0,01) и первое осложнение наступало раньше: 253 и 343 мес соответственно, р=0,02. За 5-летний период наблюдения у 50% больных, перенесших ЧКВ, отмечено одно и более серьезное осложнение, при этом половина событий была обусловлена рестенозирующим процессом Уровень Лп(а) был существенно выше в группе больных с клиническими событиями. Так как механизмы рестеноза различны при разных типах эндоваскулярного вмешательства, мы отдельно анализировали частоту осложнений, не связанных с рестенозом. При построении кривых Каплана-Майера установлено, что у лиц с ГиперЛп(а) после ЧКВ прогноз существенно хуже. р=0,04 (Рис. 7). Относительный риск сердечно-сосудистых осложнений составил 3,61 (95% ДИ 2,56-3,07), р<0,0001.

Основную лепту в этот риск вносят события, обусловленные течением процесса в артериях, не подвергнутых ЧКВ [ОР=3,50 (2,35-5,25), р<0,0001], а не те, что связаны с рестенозом [ОР=1,89 (0,76-4,67), р=0,2]. По данным корреляционного анализа следующие показатели также продемонстрировали значимую связь с сердечно-сосудистыми осложнениями после ЧКВ: концентрация ТГ - r=0,151, p=0,003, общего ХС - r=0,119, p=0,018; наличие трехсосудистого поражения - r=0,119, p=0,018; прием статинов r= - 0,110, p=0,031. Другие факторы риска, а также прием различных групп кардиологических препаратов, не ассоциировались с частотой серьезных осложнений.



Рис. 7. Кривые выживаемости после ЧКВ в зависимости от уровня Лп(а).

Уровень липопротеида (а) и АКШ.

Из 1621 больных ИБС, включенных в исследование, 361 человек перенесли операцию АКШ (88% мужчин, средний возраст 55±9 лет). После операции обследовали 102 больных, у которых в течение первого года возобновился болевой синдром в грудной клетке. При велоэргометрии у 33 человек были выявлены признаки преходящей ишемии миокарда. Всем пациентам выполнили шунтографию с помощью электронно-лучевой томографии, по результатам которой сформированы две подгруппы: I (n=36, 35%) - с проходимыми венозными анастомозами, II (n=66, 65%) - с окклюзией одного или более шунтов (Табл. 3).

Таблица 3. Характеристика больных с проходимыми и пораженными венозными шунтами.

	Проходимые шунты n=36	Окклюзия шунта n=66	р
Возраст, лет	519	539	>0,1
Срок после КШ, мес.	5,02,9	5,83,0	>0,1
Курение в настоящем	10 (26%)	20 (30%)	>0,1
Семейный анамнез ИБС	21 (54%)	41 (61%)	>0,1
Артериальная гипертония	16 (41%)	31 (46%)	>0,1
Лечение статинами	15 (42%)	12 (18%)	0,017
Лп(а), мг/дл	24 5	42 5	< 0,01
ОХС, ммоль/л	6,2 1,3	6,5 1,6	>0,1
ТГ, ммоль/л	1,9 1,8	1,9 1,2	>0,1
ХС ЛНП, ммоль/л	4,41,2	4,61,5	>0,1
ХС ЛНПк, ммоль/л	4,3 1,2	4,3 1,5	>0,1
ХС ЛВП, ммоль/л	1,1 0,5	1,0 0,4	>0,1

В подгруппе больных с окклюзированными шунтами уровень Лп(а) был достоверно выше: 24 (12-64) мг/дл и 12 (5-28) мг/дл, р=0,007. Кроме того, больных с поражением шунтов было существенно больше в подгруппе с ГиперЛп(а): 32 из 39 (82%) в сравнении с 34 из 63 (54%), если Лп(а)<30 мг/дл, р=0,005. Нами установлено, что пороговый уровень Лп(а), характеризующий окклюзии венозных шунтов, составил 28 мг/дл (чувствительность 49%, специфичность 81%, положительная предсказующая ценность 82%, отрицательная предсказующая ценность - 46%).

Исследование связи между проходимостью шунтов после операции АКШ и различными показателями липидного спектра крови было ретроспективным. В небольших исследованиях с участием 176 больных (Korpilahti K et al, 1998) и 77 больных (Harris M et al, 2004) уровень Лп(а) был связан с окклюзией венозных шунтов по данным шунтографии. Более крупная работа (610 больных) не выявила подобной ассоциации (Eritsland J et al, 1994. Отличие нашего исследования от перечисленных в том, что мы использовали только тех больных, у которых были клинические показания для шунтографии. С этим связана и высокая частота окклюзии венозных шунтов в течение первого года после АКШ (65%). По данным многофакторного анализа, с учетом всех исследованных нами показателей липидного спектра крови и факторов риска ИБС, повышенный уровень Лп(а) является независимым маркером окклюзий аутовенозных шунтов в течение первых 12 месяцев после операции АКШ. Максимальный период наблюдения за больными, перенесшими АКШ, составил 180 мес, в среднем 68,744,3 мес. Всего у 109 из 263 больных зарегистрировано 142 серьезных события, в том числе: 1) смертельные исходы - 34 (24%), из них связанные с операцией - 11 (8%), сердечно-сосудистые - 20 (14%), несердечные - 3 (2%);. 2) нефатальный ИМ - 14 (10%); 3) ЧКВ - 29 (20 %); 4) ре-КШ - 6 (4 %); 5) стенокардия, требующая госпитализации - 53 (37 %); 6) нефатальный инсульт - 4 (3%); 7) нефатальный рак - 2 (1%). Госпитализация в стационар в плановом порядке без каких-либо осложнений не считалась неблагоприятным событием. У больных с наличием осложнений (n=109) выявлены достоверно более высокие уровень Лп(а) (Рис. 8), частота сахарного диабета (20% и 9%, p<0,01), ниже фракция выброса левого желудочка (5411% и 5810%, p<0,01), более редкий прием статинов (55% и 68%, р<0,05).

Рис. 8. Уровень Лп(а) при различных сердечно-сосудистых осложнениях при проспективном наблюдении за больными после коронарного шунтирования.

По данным кривых выживаемости, больные с ГиперЛп(а) имели существенно хуже прогноз после операции КШ (p<0,05) (Рис. 9); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГиперЛп(а) составил 2,96 (1,76-4,97), р=0,0006.

Нами выявлена связь уровня Лп(а) с годичной окклюзией шунтов и худшим прогнозом больных в отдаленные сроки после операции, что может косвенно свидетельствовать о роли частицы Лп(а) как в развитии тромбоза и гиперплазии интимы шунтов на ранних послеоперационных сроках, так и в развитии дальнейшего атеросклеротического поражения венозных трансплантатов. К другим факторам снижения проходимости венозных шунтов относят курение (ранние и отдаленные сроки), повышенный уровень фибриногена (ранние сроки), ХС и ТГ (в отдаленные сроки) [Motwani et Topol, 1998].

Рис. 9. Кривые выживаемости больных после АКШ в зависимости от уровня Лп(а).

Cтратегия по профилактике поражения анастомозов должна быть направлена на коррекцию этих ФР. В рандомизированном исследовании Post CABG 1192 больных после оперативного вмешательства получали агрессивное или стандартное лечение ловастатином. В первой группе были ниже частота окклюзий, прогрессирование старых и количество новых сужений венозных шунтов. Несмотря на то, что первичной точкой в исследовании были ангиографические исходы, в этой же группе отмечено достоверное снижение потребности в повторной реваскуляризации миокарда (The PostCABG Trial, 1997). В нашем исследовании продемонстрировано, что другим фактором, ассоциированным с поражением венозных шунтов и ухудшением прогноза, является прекращение приема статинов. Этот факт говорит о том, что больные ИБС, перенесшие операцию АКШ, относятся к категории высокого риска развития кардиальных осложнений, и требуют более активной тактики ведения и коррекции всех факторов риска атеросклероза. Сложность в наблюдении за больными после операции КШ заключается в том, что многие из пациентов не обращаются повторно ввиду достаточно хорошего самочувствия. Кроме того, широкое внедрение в клиническую практику статинов позволило уменьшить частоту клинических осложнений, в том числе и после оперативных вмешательств. Стабильность уровня Лп(а) на фоне терапии статинами позволяет использовать его в качестве возможного предиктора окклюзий венозных шунтов в течение первого года после операции и сердечно-сосудистых осложнений при длительном наблюдении.

Прогностическое значение уровня липопротеида (а) при консервативном ведении больных ИБС

Группу консервативного лечения составили 758 больных, из них у 327 человек была получена информация по течению заболевания. Серьезные осложнения развились у 150 человек. Уровень Лп(а) был существенно выше у больных с осложнениями (Рис. 10). По данным корреляционного анализа по Спирмену следующие показатели продемонстрировали достоверную связь с сердечно-сосудистыми событиями: концентрации Лп(а) - r=0,376, p<0,00001; ХС-ЛНП - r=314, p=0,002, общего ХС - r=0,146, p=0,009; наличие трехсосудистого поражения - r=0,204, p=0,001; курение в настоящее время r=0,109, p=0,05. Другие факторы риска, а также прием различных групп кардиологических препаратов не ассоциировались с исходами. По данным кривых выживаемости, больные с ГиперЛп(а) имели существенно хуже прогноз, p<0,05 (Рис. 11); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГиперЛп(а) составил 1,66 (1,15-2,38, р=0,02.

Рис. 10. Уровень Лп(а) и сердечно-сосудистые осложения при проспективном наблюдении за больными группы консервативного ведения (р<0,01 для всех событий в сравнении с группой без осложнений).

Полученные наши данные согласуются с представленными ранее исследованиями the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), когда наблюдали 2763 женщин в постменопаузе с доказанной ИБС (Shlipak, 2000) и 4S с участием 4444 больных ИБС [Berg K et al,1997].

Возможность медикаментозной коррекции уровня липопротеида (а).

Шестьдесят мужчин с ИБС и ГиперЛп(а) в возрасте от 30 до 60 лет были рандомизированы на прием аторвастатина 10-20 мг/сут или его комбинации с эндурацином 2,0 г/сут. Отмечено достоверное снижение уровня Лп(а) на 27% на фоне комбинированной терапии и отсутствие существенной динамики при монотерапии аторвастатином (рис. 12).

Рис. 11. Кривые выживаемости больных группы консервативного ведения в зависимости от уровня Лп(а).



Рис. 12. Динамика уровня Лп(а) на фоне монотерапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой.

В современной медицинской практике разработаны рекомендации по ведению и лечению больных стенокардией, гиперлипидемией, артериальной гипертонией, сахарным диабетом. Применение антиангинальной, антигипертензивной, гиполипидемической терапии улучшает прогноз и качество жизни больных ИБС. По-видимому, за счет этого мы отмечаем отсутствие связи гипертонии и нарушений липидного обмена с развитием сердечно-сосудистых осложнений у наблюдаемых нами больных. В то же время ГиперЛп(а) остается фактором, на который невозможно оказывать постоянное влияние. Наличие достоверной связи между Лп(а) и различными коронарными осложнениями свидетельствует о том, что данный показатель является не просто маркером, а независимым фактором риска атеросклероза. Его уровень необходимо определять всем пациентам с ИБС с целью возможной дальнейшей коррекции и проведения еще более активных профилактических мероприятий у данной категории больных. Нуждаются в наблюдении и родственники этих больных ввиду аутосомно-доминантного типа наследования апо(а). Особое внимание следует уделять больным молодого и среднего возраста. В соответствии с рекомендациями экспертов Национального Института Сердца, Легких и Крови США, измерение концентрации Лп(а) рекомендуется у лиц с повышенным риском развития сердечной патологии, особенно с пограничными значениями ХС-ЛНП или высоким апоВ, скрининг в общей популяции же не рекомендуется (Marcovina S et al, 2003).

Выводы

1. При ишемической болезни сердца частота высокого (более 30 мг/дл) уровня Лп(а) среди мужчин достигает 39%, у женщин- 48%, тогда как у больных без ИБС она составляет лишь 12-15%. В исследованной когорте больных пороговым уровнем Лп(а) для мужчин следует рассматривать 23 мг/дл, для женщин - 40 мг/дл.

2. Высокий уровень Лп(а) ассоциируется с более ранним развитием ИБС как у мужчин, так и у женщин. Прямая связь концентрации липопротеида (а) с наличием поражения коронарных артерий не зависит от пола, возраста больных и классических факторов риска атеросклероза.

3. У больных хронической ишемической болезнью сердца выявлена положительная корреляция уровня Лп(а) с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛНП, которая исчезает после учет содрежания холестреина , входящего в состав частицы Лп(а). Связи между уровнем липопротеида (а) и такими факторами риска как артериальная гипертония, курение, ожирение, сахарный диабет, концентрация С-реактивного белка, фибриногена не установлена.

4. В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия.

5. Выявлена прямая связь между концентрацией Лп(а) и окклюзирующим поражением венозных анастомозов в течение первого года после операции аорто-коронарного шунтирования.

6. При многолетнем проспективном наблюдении отмечено существенное увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечной смерти, инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии и реваскуляризации миокарда) при высоком уровне Лп(а) в группах консервативного, эндоваскулярного и хирургического лечения хронической ишемической болезни сердца. 7. Показано снижение на 27% уровня Лп(а) у мужчин с ишемической болезнью сердца на фоне приема никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации с аторвастатином, в то время как монотерапия аторвастатином практически не влияет на концентрацию липопротеида (а).

Практические рекомендации

1.Уровень Лп(а) необходимо определять всем больным ИБС, а также лицам с отягощенным семейным анамнезом по атеросклерозу.

2.В клинической практике целесообразно использовать термин ГиперЛп(а) (>30 мг/дл).

3.При высоком уровне Лп(а) для расчета ХС-ЛНП использовать модификацию формулы Фридвальда.

4.В классификации гиперлипидемий учитывать наличие как изолированной ГиперЛп(а), так и сочетание ее с ГЛП I-V типов по классификации ВОЗ/Fredrickson.

5.У больных ИБС с ГиперЛп(а) необходимо активно модифицировать все факторы риска и при отсутствии противопоказаний применять комбинацию статина с никотиновой кислотой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, О.И.Кононова, И.Ю.Миронова, А.А.Лякишев, С.Н.Покровский. Влияют ли аскорбиновая кислота, лизин и их сочетания на уровень липопротеида(а) у больных ИБС? Кардиология, 1996,9:31-33.

2. М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, Г.Ф.Беневоленская, А.П.Савченко, А.А.Лякишев, С.Н.Покровский. Липопротеид(а) как биохимический маркер коронарного атеросклероза Тер. Архив. 1997, 9: 31-35.

3. М.В.Ежов, А.А.Лякишев, Ю.Г.Матчин, С.Н.Покровский. Связь высокого уровня липопротеида(а) с тяжелым коронарным атеросклерозом у больных ИБС с нормальной концентрацией холестерина и триглицеридов. Кардиология. 1997, 11: 18-22.