Приведенные в данном исследовании наблюдения свидетельствуют о том, что у беременных c туберкулезом легких роды происходят раньше, чем у здоровых беременных (р = 0,01), независимо от формы туберкулеза легких, а также для больных туберкулезом рожениц характерно сокращение продолжительности родового акта за счет периода раскрытия: аномалии родовой деятельности в 1-й группе беременных женщин, больных туберкулезом, представленные быстрыми родами, были в 29,1% родов.

Разрывы мягких родовых путей встречались в 1,6 раза чаще в основной группе, чем в группе здоровых беременных женщин (3 группа) (р = 0,005), что можно объяснить большим числом быстрых родов у женщин, имеющих туберкулезный процесс в легких.

Причиной повышенной сократительной активности матки и как следствия - сокращения продолжительности родового акта, в основном, за счет периода раскрытия, может быть повышение уровня кортикостероидов у больных туберкулезом беременных. Адаптационные системы активируются в ответ на любое воздействие, в том числе, на развивающийся в организме воспалительный процесс, включая туберкулез (Баласанянц Г.С. и др., 2000). Развитие стадии тревоги общего адаптационного синдрома (ОАС) (Селье Г., 1982) сопровождается повышением продукции глюкокортикостероидов (Гаркави Л.Х. и др., 1991; Васильева Л.С., Филиппова Т.П., 2006). Известно, что кортикостероиды участвуют в развитии родовой деятельности (Чернуха Е.А., 1999). Для стадии резистентности ОАС характерно снижение продукции гормонов стресса (Васильева Л.С., Филиппова Т.П., 2006). Следовательно, вероятно, что если больные туберкулезом легких беременные находится в стадии тревоги общего адаптационного синдрома, то повышение уровня глюкокортикоидов у них будет служить фактором, способствующим укорочению родового акта, если же ОАС переходит в следующую стадию, влияние этого фактора исключается. Следовательно, возможно предположить, что у беременных, с ОАС в стадии тревоги риск преждевременных родов, быстрых и стремительных родов выше, чем у беременных, больных туберкулезом, с ОАС в стадии резистентности. Отмеченное нами отставание антропометрических показателей плодов беременных женщин, страдавших туберкулезом легких, свидетельствует о наличии декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулезом легких, вероятно, обусловленной поражением плаценты иммунными комплексами. Действительно, у больных туберкулезом беременных женщин уровень ЦИК превышает аналогичное значение показателя для физиологической беременности на 60% (р=0.0005), также он отличается и от уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у беременных с гестозом; на фоне туберкулеза в организме беременной нарастают воспалительно-деструктивные процессы и процесс аутоиммунного реагирования, что проявляется повышением концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ-1, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК (величина содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови беременных пациенток с активной формой легочного туберкулеза более чем в 3 раза превышала значение аналогичного показателя при физиологически развивающейся беременности), а также изменениями интегральных гематологических индексов: увеличением в 4,9 раза индекса ИЛСОЭ - как показатель аутоиммунного реагирования (Мокряков И. А., 2006); статистически значимым увеличением ЛИИ в 1,6 раза, ИСЛ и ИСНМ в 1,78 раз, в сравнении с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, характерной для больных туберкулезом (Инсанов А.Б. с соавт. , 2003); снижением ИЛГ в 1,42 раза (как критерий снижения неспецифической резистентности) (таблица 10).

Таблица 10

Интегральные показатели лейкограммы крови у больных туберкулезом беременных женщин в 3 триместре беременности

Появление ДНК-ядерных аутоантигенов в крови в свя¬зывают с деструктивно-воспалительными процессами, сопровождающимися активацией системных аутоиммунных реакций (Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н., 1998). Величина концентрации основного провоспалительного цитокина - ИЛ-1 в сыворотке крови в подгруппе беременных женщин, больных туберкулезом, не получавших лечения по поводу туберкулеза, величину изучаемого показателя у женщин подгруппы А (получавших лечение): в отсутствии соответствующей терапии, выраженность воспалительного процесса туберкулезной этиологии у беременных была выше (рис. 1)

Рис. 1. Концентрация ИЛ-1 в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких, получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами.

Как указывает C.Dinarello (2002), для ИЛ-1 характерна способность стимулировать продукцию простагландинов, тем самым запускать механизмы преждевременного отторжения плода. Повышенная секреция ИЛ-1 может приводить к инициации так называемого провоспалительного каскада цитокинов ФНО-б, ИФН-г, ИЛ-2, ИЛ-12, что, в свою очередь, может осложнить течение беременности, приводя к инициации родов. Поддержание этого цитокина на низком уровне является одним из факторов, способствующих сохранению беременности (Левкович М.А., 2008). Следовательно, повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1в, выявленное при обследовании беременных женщин, больных туберкулезом, могло способствовать повышению частоты досрочного прерывания беременности. Из вышеизложенного следует, что необходимо проведение противотуберкулёзной терапии, позволяющей снижать выраженность туберкулезного воспаления и продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-1в с целью пролонгирования беременности.

Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови беременных, больных туберкулезом, женщин как получавших, так и не получавших противотуберкулёзную терапию, была повышена по сравнению со здоровыми беременными. Статистически значимой разницы по данному показателю между подгруппами 1А и 1Б нет (Рис. 2).

Рис. 2. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами

Повышение концентраций цитокина ИЛ-4 в обеих подгруппах (получавших и не получавших лечение), являющегося, в определенном смысле, антагонистом ИЛ-1, обладающего противовоспалительными свойствами, участвующего в механизмах реализации программы сохранения беременности, видимо, можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный на сохранение и пролонгирование беременности. С другой стороны, высокий уровень ИЛ-4, как фактор активации тромбоцитарного звена гемостаза и сократительной активности матки, может быть еще одной из составляющих в патогенезе плацентарной недостаточности и досрочного прерывания беременности у больных туберкулезом.

Наличие повреждений плацент больных туберкулёзом беременных женщин метаболитами M.tuberculosis, было подтверждено нами на экспериментальной модели - у мышей, инфицированных БЦЖ во второй половине беременности и не получавших лечения, объемная плотность очагов вакуольной дистрофии хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была в 4,2 раза большей, чем величина аналогичного показателя в группе интактных беременных животных (р = 0,0005) (Таблица 11). Объемная плотность зон микронекрозов хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была большей у вышеуказанной экспериментальной группы животных в 2,2 раза по сравнению с аналогичным показателем у интактных беременных мышей (р = 0,0005), что свидетельствовало о выраженном отрицательном воздействии на эндотелий метаболитов микобактерии, а, следовательно, и о правомерности предположений об определенной роли туберкулеза в возникновении такого осложнения, как гестоз, у беременных женщин. Признаки плацентарной недостаточности наблюдали в группах обследованных с неодинаковой частотой: клинические проявления плацентарной недостаточности в виде задержки внутриутробного развития плода (массо-ростовой индекс менее 60), в третьем триместре были выявлены у 41,8% беременных, получавших терапию туберкулеза и у 75% беременных 1Б группы, не получавших лечения по поводу туберкулеза. Различия между подгруппами 1А и 1Б по данному критерию статистически значимы (p=0,005). Таким образом, из проведенного исследования видно, что противотуберкулёзная терапия у беременных, страдающих туберкулезом органов дыхания, значительно снижает риск декомпенсации плацентарной недостаточности и возникновения задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР), но не ликвидирует его.

Таблица 11

Результаты исследования очагов дистрофии, зон некрозов и островков гликогенсодержащих клеток в плаценте мышей линии C57Bl/6 (М ± m) (инфицирование во время беременности)

При анализе заболеваемости новорожденных от матерей с туберкулезом органов дыхания нами было показано, что практически у каждого ребенка, рожденного от матерей из группы больных туберкулезом органов дыхания, были осложнения в раннем неонатальном периоде, по данному показателю различия между группой больных туберкулёзом и здоровых статистически значимы (р = 0,005) (Таблица 12). Высокий уровень общей перинатальной заболеваемости, характерный для новорожденных от матерей, страдающих туберкулезом легких, на фоне адекватной терапии туберкулеза сохраняется, однако, двухкратно снижается частота асфиксии новорожденного. В структуре перинатальной заболеваемости преобладало гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Такое патологическое состояние новорожденных было обусловлено хронической внутриутробной гипоксией, возникшей на фоне синдрома ЭИ и поражения плаценты ЦИК и продуктами метаболизма микобактерий туберкулеза.

Таблица 12

Осложнения в раннем неонатальном периоде в группах,%

Проникающие от матери в кровоток плода иммунные комплексы, оседая на сосудистом эндотелии, способствуют появлению нарушений микроциркуляции и гемодинамики. Поэтому, у новорожденных от матерей с туберкулезом легких в раннем неонатальном периоде могут быть симптомы, характерные для постгипоксического состояния (Королева Л.И., 2000), что и было показано в данной работе.

Таким образом, заболевание беременной туберкулезом может быть расценено как фактор риска развития у её плода внутриутробной гипоксии и энцефалопатии гипоксического генеза у новорожденного, причем частота последнего осложнения также высока, как и при тяжелом гестозе. Этот факт, вероятно, можно объяснить нарушением маточно-плодового кровообращения вследствие нерушения ангиогенеза ворсин плаценты на фоне туберкулеза, тогда как при гестозе ведущую роль играет нарушение реологических свойств крови и вазоконстрикция (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М.,1999).

Как уже было описано, важным механизмом повреждений плаценты является отложение в плаценте иммунных комплексов (ЦИК). Фиксация ИК на мембранных образованиях плаценты снижает ее компенсаторно-приспособительные реакции (Ковганко П.А., 2004; Пюрбеева Е.Н. и соавт., 2007). При морфометрическом исследовании плаценты у беременных с туберкулезом, в плаценте была в 3 раза увеличена объемная плотность межворсинчатого фибриноида, в сравнении с величиной аналогичного показателя у беременных женщин без соматической патологии (р=0,0005). Обнаруживали участки афункциональных «замурованных» в фибриноид ворсин в сочетании с нарушением созревания ворсинчатого дерева с преобладанием ворсин по типу промежуточных дифференцированных и недифференцированных (таблица 13).

Образование межворсинчатого фибриноида происходит за счет частичной гибели цитотрофобласта, процесс его повышенного образования характерен для третьего триместра нормальной беременности как проявление старения плаценты (Милованов А.П., 1999). С другой стороны, избыточное образование межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, возможно, вызвано снижением антикоагуляционных свойств хориального эпителия (Кветной И.М., Айламазян Э.К., Лапина Е.А., Колобов А.В., 2005), обусловленное некрозом и десквамацией хориального эпителия вследствие его токсического повреждения.

Таблица 13

Объемная плотность (Vv) межворсинчатого пространства и межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Избыточное диффузное отложение межворсинчатого фибриноида, по мнению O. Parant, J. Capdet, S. Kessler et al. (2009), определяет неблагоприятный прогноз для плода в виде его антенатальной смерти и в 70% наблюдений - задержку его развития. Выключение «замурованных» фибриноидом ворсин из межворсинчатого кровотока приводит к нарушению газообмена, расстройству функции плаценты и развитию ПН (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006). Возникающая тканевая гипоксия с деструктивными изменениями тканей плаценты, является фактором активации пролиферативных процессов, причиной преобладания клеточного типа адаптационных механизмов.

Рациональная этиотропная химиотерапия беременных женщин, страдающих туберкулезом легких, снижает выраженность системного воспалительного ответа, но при этом сохраняются признаки эндогенной интоксикации. Эксперименальные данные свидетельствуют о повышении адаптационных резервов плаценты у инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей при лечении изониазидом: у мышей, инфицированных во вторую половину беременности и получавших терапию изониазидом, объемная плотность гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент на 8-е сутки БЦЖ-индуцированного воспаления была большей, в сравнении с величиной аналогичного показателя у инфицированных, но не получавших лечения, на 66,1% (различия достоверны (р=0,01), выявленные изменения свидетельствуют о повышении пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у инфицированных животных на фоне терапии изониазидом.

Туберкулезное воспаление имеет аутоиммунный компонент у беременных женщин. У страдавших туберкулезом беременных женщин, было снижено количество CD4+ Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми беременными женщинами.

Таблица 14

Результаты исследования клеточного звена иммунитета у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Примечание: *- статистически значимые различия между группами

Видимо, снижение содержания Т-хелперов способствовало активизации процесса туберкулезного воспаления в основной группе беременных (больных тубуркулёзом). Иммунорегуляторный индекс в основной группе обследованных был на 27% меньше, чем у здоровых беременных (р = 0,0025). Также у них происходило снижение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Следовательно, при туберкулёзе легких у беременных происходит угнетение фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и уменьшение количества способных к фагоцитированию нейтрофилов. А также снижается среднее количество микроорганизмов, поглощенных одним активным нейтрофилом. Всё это повышает риск развития оппортунистических инфекций с одной стороны и в некоторой мере объясняет факт рецидива туберкулёза на фоне беременности.

Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+ Т-лимфоцитов, у большинства беременных женщин при туберкулезе, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализации воспалительного процесса и препятствовало проникновению инфекта в плаценту. Вероятно, это также, отчасти, объясняет тот факт, что в экспериментальном исследовании признаков гранулемообразования в плацентах беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности, леченных изониазидом, выявлено не было.

При гистологическом исследовании последов в 1-й (основной) группе беременных, ни в одном из них не обнаружили специфических туберкулезных гранулем, хотя в научной литературе были описаны случаи их обнаружения в плаценте больных туберкулезом (Song J.Y., Park C.W., Kee S.Y. et al., 2006). Очагов творожистого некроза в плаценте и оболочках выявлено не было. Отсутствие признаков специфического воспаления в плаценте, вероятно, было обусловлено клиническими формами туберкулеза лёгких у женщин, отсутствием туберкулезного сепсиса, а также описанным выше уменьшением CD4+, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+, которое, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализация воспалительного процесса, что и препятствовало проникновению инфекта в плаценту. Ведущими факторами повреждения плаценты были гипоксия и туберкулезная интоксикация.

Терминальные ворсины являются основными в обеспечении трофики плода и составляют в норме не менее 40%. Объемная плотность терминальных ворсин плаценты, содержащих сосуды, у беременных женщин при туберкулезе легких составляла всего 20% и была в 2,47 раза меньшей по сравнению с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин.

Вероятно, выраженное нарушение ангиогенеза в плаценте обусловлено синдромом эндогенной интоксикации и хронической гипоксией на фоне активного туберкулезного воспаления у беременных женщин. Одним из механизмов угнетения ангиогенеза, возможно, является подавление выработки фактора роста плаценты (PLGF), которое было описано при плацентарной недостаточности (Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л. и др.,1999; Athannassiades A., Lala P.K. ,1998;), задержке внутриутробного развития плода (Romero R., Nien J.K., Espinoza J. и др., 2008).

Одним из механизмов формирования плацентарной недостаточности (Милованов А.П., 1999) является нарушение формирования плацентарного барьера, который обеспечивает адекватный данному сроку беременности обмен веществ между кровью матери и плода. В этой связи исследовали структуру сосудов терминальных ворсин (таблица 15). В плаценте больных туберкулезом женщин была значительно повышена объемная плотность парацентральных капилляров, тогда как объемная плотность подтрофобластических и аксиальных капилляров была примерно одинаковой и уменьшена в сравнении с величиной аналогичных показателей, у здоровых женщин 3-й группы. Из вышеописанного следует, что условия нарушения плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

перинатальный фетоплацентарный беременный туберкулез

Таблица 15

Объемная плотность (Vv) подтрофобластических, аксиальных, парацентральных капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Увеличение количества парацентальных капилляров терминальных ворсин в плаценте больных туберкулезом по сравнению со здоровыми беременными, может быть трактовано, как неполноценность компенсаторно-приспособительных реакций плаценты, функционирующей в условиях синдрома ЭИ при туберкулезе, в результате чего происходит снижение проницаемости плацентaрного барьера для кислорода и питательных веществ, также это приводит к накоплению токсичных продуктов обмена плода.

При гистологическом исследовании плацент при доношенной беременности неспецифические воспалительные изменения последа у пациенток, больных туберкулезом, обнаружены во всех случаях, и были представлены в виде очагового и диффузного продуктивного париетального и базального децидуита, виллузита и интервиллузита. Однако, признаки специфического туберкулезного воспаления в виде эпителиоидноклеточных гранулем наблюдали в единичных случаях в базальной пластине, а окраска срезов по Цилю-Нильсену была отрицательной. В эпителии промежуточных ворсин выявляли дистрофические изменения. Участки десквамации и истончения эпителия чередовались с участками гиперплазии и образовавшимися синцитиальными узлами, которые представляют собой скопления ядер синцитиотрофобласта. В 3-ей группе (здоровых) беременных женщин также были воспалительные изменения, преимущественно в виде очагового париетального децидуита - 16 (40%) случаев, базальный децидуит диагностирован у 10 (25%) пациенток, острый виллузит диагностировали в 14 (35%) случаев, острый интервиллузит встречался у 10 (25%) пациенток. Из вышесказанного следует, что воспалительные изменения плаценты - часто встречаемое явление, которое не обязательно является следствием существования специфического гранулематозного воспаления в организме беременной женщины.

При исследовании объемной плотности сосудистых терминальных ворсин плаценты, было обнаружено достоверное отличие по этому параметру между группой больных туберкулезом легких (1-ая группа) и группой женщин с тяжелым гестозом, и между 1А, 1Б подгруппами (получавшие лечение по поводу туберкулеза и отказавшиеся от лечения беременные женщины, больные туберкулезом) и группой здоровых беременных.

Таблица 16

Объемная плотность (Vv) сосудистых и бессосудистых терминальных ворсин плаценты у беременных женщин, во 2 триместре беременности, больных туберкулезом легких (M±m)

На основании полученных результатов можно сделать заключение о более выраженном в сравнении с влиянием гестоза, отрицательном влиянии туберкулезного воспаления на ангиогенез в плаценте беременных, учитывая, что даже при тяжелом гестозе ангиогенез нарушается в меньшей степени.

При исследовании объемной плотности цитотрофобласта и симпластических узелков терминальных ворсин имелись достоверные отличия между показателями больных туберкулезом беременных женщин и здоровых беременных женщин: объемная плотность цитотрофобласта в первой А (больные туберкулезом, получавшие терапию туберкулеза) и первой Б (больные туберкулезом, отказавшиеся от терапии по поводу туберкулеза подгруппах (была в 1,2-1,3 раза меньше, чем величина аналогичного показателя в группе беременных без гестоза и туберкулеза и статистически значимо не отличалась от показателя в группе с тяжелым гестозом. При исследовании объемной плотности бессосудистых ворсин было отмечено нарушение ангиогенеза ворсин плацент беременных женщин, больных туберкулезом. Объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была наибольшей в группе пациенток, страдавших туберкулезом и не получавших соответствующей терапии (подгруппа 1Б): 15±1,2%, в первой А подгруппе (беременные, больные туберкулезом и получавшие специфическую терапию) этот показатель составил 7,2±1,0%, а во 2 группе - 9,5±0,5%. Наименьшая объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была в плацентах у здоровых беременных женщин - 4,7±0,6%. Для нормального процесса ангиогенеза необходима достаточная секреция растворимого ангиогенного фактора, воздействующего на близрасположенный кровеносный сосуд и приводящего к изменениям в капиллярной стенке в виде деградации базальной мембраны, митотическому делению эндотелиоцитов, их последующей миграцией в строму и протеолитической деградацией экстрацеллюлярного матрикса. Возможно, при туберкулезе легких у беременных женщин снижается секреция некоторых ангиогенных факторов роста в плаценте.

При морфологическом исследовании плацент признаки хронической плацентарной недостаточности были выявлены у всех пациенток с туберкулезом и у беременных женщин с гестозом. Характерной особенностью для 1-й группы беременных, (больных туберкулезом легких) и 2-й (гестоз) группы было наличие хронической плацентарной недостаточности в варианте патологической незрелости плаценты в виде преобладания промежуточных дифференцированных ворсин, который был диагностирован в 20% (в 1А подгруппе - больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение и у беременных с гестозом) и 26% (1Б подгруппа) исследований. У здоровых беременных женщин (в 3-й группе) такой вариант ХПН не наблюдали.

В большинстве случаев в 1-й группе родильниц, больных туберкулезом легких, (72% - в 1А подгруппе и 65,2% - в 1Б-подгруппе (различия статистически незначимы, р = 0,4) а также и во 2-й (гестоз) группе была диагностирована ХПН в варианте диссоциированного развития котиледонов. Во 2 группе (гестоз) в большинстве плацент имелись признаки гипоксического повреждения вследствие гестоза: истинные ишемические инфаркты, очаги дистрофии и некроза синцитиотрофобласта ворсин, участки отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве и вокруг ворсин, некроз мелких ворсин. Базальная децидуальная пластинка, как правило, была истончена, но с отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией. В 3-й (здоровые беременные женщины) группе ХПН в варианте диссоциированного развития котелидонов наблюдали в 40% случаев Между группами 1 и 3 различия статистически значимы (р = 0,05). На основании вышеописанного наблюдения можно предполагать, что диссоциированное развитие котиледонов характерно при туберкулёзе легких у беременных.

Зрелую «компенсированную плаценту» диагностировали в 2 раза реже у пациенток, 1Б подгруппы, (которые не получали при беременности туберкулостатическую терапию), по сравнению с беременными женщина 1А подгруппы (получавшие противотуберкулезную терапию). Во 2-й (тяжелый гестоз) группе родильниц зрелая компенсированная плацента не была диагностирована ни в одном случае.

В 1Б подгруппе (не получавшие специфического лечения туберкулеза) женщин, больных туберкулезом легких, хроническая плацентарная недостаточность почти в половине случаев носила компенсированный характер (47,8% наблюдений), а в первой А подгруппе компенсированный характер плацентарной недостаточности был диагностирован в 1,53 раза чаще, чем в 1Б. Процессы адаптации были умеренно выражены (очаги пролиферации цитотрофобласта в межворсинчатом пространстве и симпластические узелки терминальных ворсин) и носили очаговый характер. В обеих указанных подгруппах преобладал клеточный механизм адаптации: в первой А подгруппе - в 68%, в первой Б - в 78,3%.

В обеих подгруппах наиболее редко отмечали вариант сосудистого типа адаптации - в плаценте больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение такой тип выявлен в 12,5% наблюдений, а в группе беременных женщин, не получавших лечения туберкулёза - 5,6%. У беременных женщин, не больных туберкулёзом (3-я группа), также были морфологические признаки плацентарной недостаточности, компенсированный ее характер отмечали у 2/3 беременных.

Для беременных, страдавших туберкулезом органов дыхания, был характерен клеточный тип морфологических проявлений хронической плацентарной недостаточности, который был представлен симпластическими узелками - он был выявлен в 68-78,9% случаев в первой группе (1А и 1 Б подгруппы соответственно), что в 1,3-1,5 раза чаще, чем в группе беременных с тяжелым гестозом и в 4,5-5,3 раза чаще, чем в группе здоровых беременных (статистически значимые различия между 1 и 3 группами, р = 0,01).

Состояние хориального эпителия и функционально активных симпластических узелков является морфологическим эквивалентом интенсивности обмена веществ в плаценте и транспортировки метаболитов через плацентарный барьер. Однако, при такой высокой интенсивности обменных процессов в плацентах подгруппы отказавшихся от лечения больных туберкулезом беременных, у более, чем половины этих беременных плацентарная недостаточность была суб- или декомпенсированной. Исходя из этого наблюдения, можно предположить, что преимущественно вариант клеточного адаптационного механизма не позволяет достичь компенсации плацентарной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации. По нашим наблюдениям, преобладавшие у здоровых беременных смешанный и сосудистый адаптационные процессы в плаценте представляются более эффективными. Как уже было указано, ЦИК и токсические метаболиты микобактерий туберкулеза отрицательно влияют на развитие и функционирование сосудов ворсин, что и исключает преобладание в плаценте больных туберкулёзом беременных женищин такого эффективного механизма адаптации - сосудистого. В плацентах 3-й (беременные без гестоза и туберкулёза) группы адаптивные процессы были представлены преимущественно гиперплазией терминальных ворсин, дилатацией и полнокровием капилляров терминальных ворсин, формированием синцитиокапиллярных мембран. Статистически значимые отличия в сравнении с группой здоровых беременных женщин получены при изучении объемной плотности аксиальных капилляров терминальных ворсин. Наименьшая их плотность обнаружена у беременных с тяжелём гестозом и беременных 1Б подгруппы (больные туберкулезом, отказавшиеся от лечения туберкулеза). Для оценки морфофункциональных связей в системе мать -- плод важны наблюдения, опубликованные Ю.И. Афанасьевой и Н.А. Юриной (2001) о том, что при внутриутробной гибели плода в ворсинах плаценты преобладают парацентральные капилляры, что ухудшает условия обмена веществ.

Объемная плотность парацентральных капилляров была наиболее высокой в подгруппе нелеченных больных туберкулезом беременных женщин, в два раза выше, чем в группе здоровых беременных. В сочетании со снижением объемной плотности подтрофобластических каплляров в плацентах больных туберкулезом беременных, это обуславливало более выраженные клинически нарушения функции плаценты, так как такое расположение капилляров затрудняло преодоление плацентарного барьера питательными веществами и кислородом.

Таблица 17

Объемная плотность (Vv) подтрофобластических, аксиальных, парацентральных капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

* - различия статистически значимы

Объемная плотность терминальных ворсин с синцитокапиллярными мембранами была в 2 раза ниже в плацентах больных туберкулезом беременных по сравнению со здоровыми беременными. Это уменьшало общую поверхность диффузии и способствовало снижению трансплацентарного обмена веществ. При этом, в группе больных туберкулезом беременных женщин, отказавшихся от лечения, объемная плотность синцитиокапиллярных мембран была в 1,4 раза ниже, чем у беременных с тяжелым гестозом, что позволяет высказать предположение о более выраженном отрицательном воздействии на морфогенез плаценты туберкулезного процесса в легких беременных, чем гестоза. Известно, что метаболиты M.tuberculosis способны активировать макрофаги, очевидно и плацентарные, увеличивая их фагоцитозную и секреторную способности, а повреждая эпителий сосудов ворсин плаценты, они провоцировали возникновение местной воспалительной реакции и активизации синтеза простогландинов, что в свою очередь, способствовало повышению сократительной активности матки.

Нашим вкладом в изучение морфофункциональных особенностей плаценты при туберкулезе стало обнаружение вариантов патологической незрелости ворсинчатого дерева в плацентах родильниц, больных туберкулезом, которые представляются значимыми в патогенетическом механизме развития ХПН. Чаще всего морфологически выявляли вариант патологической незрелости - преобладание промежуточных дифференцированных ворсин, который по структуре ворсинчатого дерева соответствует плаценте 21-32 недели беременности, когда в норме происходит «скачок» в развитии промежуточных ветвей, причем, такой вариант наиболее был характерен для беременных с туберкулезом, не получавших противотуберкулезной терапии во время беременности. При другом варианте патологической незрелости - преобладании в структуре плаценты хаотичных склерозированных ворсин - аналогии с нормальным гистогенезом плаценты нет; по данным А.П. Милованова (1999), этот вариант образуется примерно на 25-30 неделях в результате дисхроноза в формировании мелких ворсин и отставания развития их капиллярного русла. Чаще всего склерозированные ворсины диагностировали у беременных женщин во 2-й (тяжелый гестоз) группе, такие изменения в ворсинах сочетались с варикозным расширением вен в составе плодной поверхности плаценты. Описанные структурные изменения по наблюдению Ермиловой И.В., Зайченко С.И., Андреевой М.В. (2009), соответствуют декомпенсированной плацентарной недостаточности. У большинства беременных женщин, больных туберкулезом, был диагностирован вариант патологической незрелости - диссоциированного развития котиледонов, в 3-й группе данный вариант отмечали реже.

Следовательно, подобное распределение вариантов патологической незрелости ворсинчатого дерева свидетельствует о явном неблагополучии течения беременности преимущественно в III триместре, что хронологически совпадает со временем возникновения большинства осложнений беременности. В этой связи следует отметить еще одну структурную особенность плацент. Морфометрический анализ подтвердил уменьшение числа специализированных терминальных ворсин, которые формируются, начиная с 34-35 недели нормальной беременности. У больных туберкулезом легких беременных завершающей перестройки терминальных ворсин с резким увеличением их васкуляризации, образованием специализированных терминальных ворсин не происходит. Либо она осуществляется в недостаточной степени, что приводит к нарушению трофической функции плаценты. Характерно, что даже при тяжелом гестозе, объемная плотность синцитиокапиллярных мембран выше, чем в плаценте при туберкулезе беременных женщин. Это может свидетельствовать о более выраженном угнетении адаптационных процессов в плаценте в условиях туберкулезной интоксикации и поражения плаценты иммунными комплексами, чем при гестозе. Подтверждение тому, что наибольшие изменения при туберкулезе происходят именно в поздние сроки, получено в результате проведения экспериментального исследования: репаративная регенерация в тканях плацент мышей, не получавших лечения изониазидом, на 40 сутки БЦЖ-индуцированного воспаления и 10-е сутки гестации проявлялась увеличением объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент на 19,5% в сравнении с величиной аналогичного показателя у интактных беременных мышей. Это можно расценить, вероятно, как компенсаторно-приспособительную реакцию плаценты, развивающейся и функционирующей в условиях туберкулёзного воспаления. Уменьшение объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент в 2,6 раза происходило от 40 к 51 суткам БЦЖ-индуцированного воспаления (21 сутки гестации); причем, уменьшение описываемого показателя было настолько выраженным, что на 51 сутки после инфицирования величина показателя объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у беременных мышей, не получавших лечения изониазидом, была на 47,4% меньшей, чем у неинфицированных беременных мышей. Данное наблюдение свидетельствует о снижении пролиферативной активности трофобласта в поздние сроки гестации на фоне БЦЖ-индуцированного воспаления, вероятно, в связи с длительным существанием гипоксии, эндотелиальной дисфункции и ишемии тканей плаценты.

Формирование описанных изменений, возможно, было обусловлено поступлением в материнский кровоток и циркуляцию в нем метаболитов M.tuberculosis, иммунных комплексов, и молекул средней массы вызывающих повреждение плаценты. В процессе воспаления продукты активации комплемента повышали проницаемость сосудов, вызывая их расширение, индуцируя экспрессию на эндотелии молекул адгезии для лейкоцитов, привлекая нейтрофильные гранулоциты и макрофаги (Шубина О.С., 2004). Возникающая при повреждении эндотелия сосудов эндотелиальная дисфункция приводит к возникновению вазоконстрикции, обусловливает формирование гемодинамических нарушений в сосудах плаценты, ишемии и гипоксии в ткани плаценты, что в свою очередь, является дополнительным фактором деструкции хориального эпителия. Нарушение ангиогенеза в плаценте беременных, больных туберкулезом легких, также может быть обусловлено снижением уровня ангиогенных факторов в условиях эндогенной интоксикации. Наличие ангиогенных факторов в плаценте было показано в исследованиях со стимуляцией хориоаллантоисной мембраны цыплят тканями плаценты (Burgos H., 1983). D. Jackson, O.V. Volpert, N. Bouck et al. в 1994 году обнаружили в плаценте пролиферин и связанный с ним протеин, являющиеся регуляторами ангиогенеза. Снижение уровня ангиогенина характерно для пациенток со сниженными показателями кровотока в плацентарном бассейне (Kolben M., Blaser J., 1997).

Подводя итог проведенному клинико-экспериментальному исследованию, можно сказать, что это исследование позволяет уточнить патогенез плацентарной недостаточности при негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин. Синдром эндогенной интоксикации при негенерализованном туберкулезе легких у беременных женщин, наличие которого показано в результате настоящего исследования, приводит к нарушению неспецифической реактивности организма и функциональной активности нейтрофилов периферической крови в условиях гравидарной иммуносупрессии: угнетается фагоцитарная функция зрелых нейтрофилов, а также уменьшается количество нейтрофилов, способных к фагоцитированию. В развитии воспалительного процесса появляются признаки аутоиммунного компонента с образованием и циркуляцией иммунных комплексов в высоких концентрациях. В плаценте больных туберкулезом беременных преобладает малоэффективный клеточный механизм адаптации и соответствующие этому механизму структурные изменения, и плацентарная недостаточность оказывается субкомпенсированной и затем декомпенсированной. При этом, представленные результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что выраженность патологических изменений фетоплацентарного комплекса зависит от времени, когда произошло инфицирование (до или во время беременности), а проведение этиотропной терапии туберкулеза позволяет снижать выраженность отрицательного воздействия продуктов метаболизма микобактерий на фетоплацентарный комплекс. Клинические наблюдения, приведенные в данной работе, указывают на двухкратное снижение риска асфиксии новорожденного при проведении сбалансированной противотуберкулезной терапии у беременных, страдавших туберкулезом легких. Кроме того, в случае возникновения туберкулезного воспаления до беременности и проведения терапии, включающей изониазид, как свидетельствуют экспериментальные данные, полученные в работе, проявления плацентарной недостаточности в виде задержки развития плода менее вероятны, чем в случае, когда и устанавливают диагноз туберкулеза, и лечение проводят во время беременности.

На основании полученных новых данных о механизме развития плацентарной недостаточности при туберкулезе появляется возможность обоснования алгоритма ведения беременных, больных туберкулезом, профилактики и лечения плацентарной недостаточности у этих больных. Задачами лечения ПН являются: нормализация гомеостаза, поддержание компенсаторно-приспособительных механизмов в системе мать-плацента-плод, обеспечивающих возможность пролонгирования беременности до срока родов, а также подготовка к родоразрешению в оптимальные сроки. Первостепенное значение в лечении хронической плацентарной недостаточности занимает, прежде всего, профилактика нарушений МПК и ФПК, которая возможна, если предотвратить нарушение ангиогенеза и эндотелиопатию сосудов плаценты у таких беременных. Опосредованно это приведет к улучшению микроциркуляции, оптимизация артериального кровообращения в системе мать-плацента-плод, снижению риска преждевременных родов, патологии периода новорожденности.

ВЫВОДЫ

1. Беременные женщины с туберкулёзом лёгких имели отягощенный общий и акушерско-гинекологический анамнезы, более частые осложнения беременности (угроза прерывания, плацентарная недостаточность, железодефицитная анемия) и родов (аномалии родовой деятельности).

2. Туберкулез лёгких у беременных женщин характеризуется появлением признаков эндогенной интоксикации, иммунными реациями с признаками аутоиммунного процесса, угнетением фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и уменьшением количества клеток, способных к фагоцитированию и, как следствие, - повышением риска развития оппортунистической инфекции.

3. Основным осложнением беременности при туберкулёзе лёгких является хроническая плацентарная недостаточность, формирующаяся в 100% случаев и проявляющаяся клинически в суб- и декомпенсированном вариантах - в виде задержки развития плода, его хронической внутриутробной гипоксией, а морфологически:

а) патологической незрелостью ворсин с преобладанием промежуточного дифференцированного типа; нарушением ангиогенеза ворсин, увеличением количества бессосудистых ворсин и доли парацентральных капилляров терминальных ворсин; преобладанием деструктивных изменений ворсин (дистрофия и некроз хориального эпителия) и неспецифические воспалительные изменения в плаценте;

б) преобладанием клеточного адаптационного механизма, не позволяющего достичь полной компенсации плацентарной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации;

в) более выраженным угнетением адаптационных процессов, чем при тяжелом гестозе, о чем свидетельствует более высокая плотность синцитиокапиллярных мембран при тяжелом гестозе, чем в плаценте при туберкулезе.

4. Хроническая плацентарная недостаточность у больных негенерализованным туберкулёзом беременных женщин формируется во втором триместре беременности.

5. Микротромбообразование является частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, сочетающееся с 3-х кратным увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида, формированием афункциональных, «замурованных» в фибриноид ворсин обуславливающих деструктивные процессы в плаценте и низкий уровень репаративной регенерации.

6. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных гестоза на 96%, аномалий родовой деятельности - на 21,9%, анемии - на 20,6%. При отсутствии противотуберкулёзной терапии у беременных женщин с туберкулезом легких на 70% возрастает риск задержки внутриутробного развития плода и в 1,9 раза - риск преждевременных родов.

7. При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС и синдром задержки развития. Отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных существенно повышает риск асфиксии новорожденного. Локальные формы туберкулеза легких у беременных женщин не сопряжены с развитием врожденного туберкулеза у плодов и новорожденных.

8. Проведение клинически обоснованного противотуберкулезного медикаментозного лечения беременным женщинам, больным локальными формами туберкулеза, позволяет уменьшить выраженность хронической плацентарной недостаточности, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса.

9. Генерализованный туберкулез у беременных мышей линии С57Bl/6, сопровождается нарушением ангиогенеза, проявляющимся уменьшением объема плацентарных сосудов, более выраженной в материнской части плаценты и развитием фибриноидных и склеротических изменений их стенок и как следствие, - развитием процессов вакуольной дистрофии и некроза хориального эпителия лабиринтного отдела плацент.