Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.01 - "Акушерство и гинекология"

14.00.06 - "Кардиология"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Гормональная коррекция нарушений сердечно-сосудистой системы у пациенток с хирургической менопаузой

Рябышева Виктория Юрьевна

Москва - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава"

Научные руководители:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семенович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ляшко Елена Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор Бритов Анатолий Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова" Росздрава

Защита состоится на заседании диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Росздрава по адресу: 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4.

Почтовый адрес МГМСУ: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10 А).

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проблема хирургической менопаузы привлекает внимание в связи с необходимостью адаптации женского организма к одномоментному выключению функции яичников и возникновением осложнений, вызванных снижением уровня половых стероидов [Аккер, 2004; С.В. Юренева 2004]. Многие исследователи отмечают, что гистерэктомия сопровождается в 60-85% случаев развитием симптомов хирургической менопаузы, что проявляется вегето-сосудистыми, психо-эмоциональными изменениями в организме женщины, приводящими к снижению качества жизни, а сохранение одного или двух яичников не исключает развития данного симптомокомплекса [Доброхотова, 2000; Н.М. Подзолкова, 2004, В.И. Подзолков, 2006]. менопауза яичник стероид

В настоящее время установлено влияние половых гормонов на сердечно-сосудистую, ЦНС, костную, мочевыводящую и другие системы организма. Поздневременные обменные нарушения проявляются клинически заболеваниями сердечно-сосудистой системы и остеопорозом. В связи с дефицитом половых стероидов прогрессируют метаболические нарушения: увеличение массы тела, перераспределение жира с формированием абдоминального ожирения, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [Сметник, И.Г. Шестакова, 2001].

Патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и менопаузального метаболического синдрома, при отсутствии противопоказаний, является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). По мнению международных экспертов, другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ в отношении купирования приливов средней и тяжелой степени нет [H. Schneider, 2002].

Особое внимание обращено на проблему сердечно-сосудистых заболеваний у женщин: смертность от болезней органов кровообращения у женщин в старшей возрастной группе в индустриально развитых странах стала возрастать [V.L. Burl, 1995]. Частично это объясняется тем, что длительное время мужской пол рассматривался как немодифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, реже проводились соответствующие диагностические, терапевтические и профилактические мероприятия у женщин. Большинство исследователей выделяет гормональные, а не только возрастные и общие факторы риска [Сметник, 2006; J.F. Reckelhoff, 2001; G. Rosano, 2006.].

По данным крупных эпидемиологических исследований вопрос о профилактическом действии препаратов для ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний оказался недоказанным [WHI, HERS], а между тем, именно сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте в структуре заболеваемости и смертности взрослого населения [С.А Шальнова, 2001; Р.Г. Оганов, 2002; Е.И. Чазов, 2005].

Неоднозначность данных о влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистую систему объясняется недостаточно тщательным отбором больных, без учета данных анамнеза, указывающих на возможные наследственные и приобретенные дефекты в системе гемостаза, применением высоких доз гормональных препаратов у пациенток старшей возрастной группы.

В настоящий момент продолжают изучаться оптимальные компоненты для ЗГТ и спектр их воздействия на сердечно-сосудистую систему с учетом дозы эстрогена, типа гестагена и пути введения. Недостаточно изучено применение ЗГТ у женщин с метаболическими нарушениями.

Цель исследования

Разработать, обосновать и оценить эффективность дифференцированного назначения заместительной гормональной терапии с учетом нарушений сердечно-сосудистой системы, метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с климактерическим синдромом на фоне хирургической менопаузы.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с хирургической менопаузой.

2. Оценить влияние пероральной комбинированной (эстрадиол-дроспиренон) ЗГТ и трансдермальной монотерапии эстрогеном на течение климактерического синдрома, качество жизни и гормональный статус.

3. Выявить динамику липидного спектра крови, антропометрических показателей при применении данных режимов ЗГТ.

4. Исследовать показатели центральной и периферической гемодинамики на фоне применения обоих режимов ЗГТ.

5. Оптимизировать подход к назначению ЗГТ с учетом изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, тромботических нарушений, а также объема операции, данных гистологического заключения.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка эффективности пероральной комбинированной эстроген-гестагенной терапии и трансдермальной монотерапии эстрогеном в коррекции метаболических нарушений у пациенток с хирургической менопаузой, оценено влияние на липидный спектр крови, антропометрические данные, показатели центральной гемодинамики.

Впервые изучены показатели микроциркуляции у больных с климактерическим синдромом на фоне хирургической менопаузы с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и оценена возможность их улучшения с помощью препаратов для ЗГТ.

Обосновано применение комбинированного режима ЗГТ у пациенток с хирургической менопаузой и метаболическими факторами риска сердечно-сосудистых нарушений с учетом терапевтических возможностей нового типа гестагена - дроспиренона, его антиминералокортикоидных и антиандрогенных свойств.

Практическая значимость работы

Обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления метаболических нарушений, нарушений сердечно-сосудистой системы у пациенток с хирургической менопаузой в перименопаузальном периоде. Дополнен перечень диагностических процедур, необходимых для подбора препарата для ЗГТ и контроля эффективности лечения.

Применение ЗГТ позволяет улучшить качество жизни больных за счет купирования нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений, предотвратить прогрессирование поздних обменно-эндокринных расстройств. Определены возможности перорального и трансдермального применения ЗГТ в коррекции параметров микроциркуляции. Установлено, что показанием для трансдермального назначения эстрогенов являются повышенные уровни триглицеридов крови. Показано, что гипотензивный эффект и улучшение диастолической функции левого желудочка больше выражены при применении комбинированного режима ЗГТ (эстрадиол-дроспиренон).

Личное участие

Установление жалоб, сбор анамнеза, проведение клинического и гинекологического осмотра больных с хирургической менопаузой на протяжении периода наблюдения, взятие мазков-отпечатков на онкоцитологическое исследование у пациенток с сохраненной шейкой матки, коррекция сопутствующих воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, симптомов вагинальной атрофии у больных. Проведение УЗИ органов малого таза. Освоена методика исследования микроциркуляторного русла больных методом лазерной допплеровской флоуметрии. Проведена статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Дефицит половых стероидов, возникший в результате хирургического вмешательства, оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни пациенток за счет появления нейровегетативных, психоэмоциональных нарушений, ухудшает антропометрические параметры, липидный спектр крови, морфофукциональное состояние сердца, суточный профиль артериального давления, показатели микроциркуляции.

2. Для купирования менопаузальных симптомов и профилактики прогрессирования обменных нарушения показано назначение монотерапии эстрогеном. Эффективным является применение низкодозированного непрерывного комбинированного режима ЗГТ с учетом улучшенных клинико-фармакологических свойств дроспиренона.

3. ЗГТ оказывает положительное влияние на липидный спектр крови, центральную и периферическую гемодинамику, что снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Прогестаген дроспиренон не ослабляет положительного действия 17в-эстрадиола.

4. Индивидуальный подбор режима гормонотерапии (путь введения, доза эстрогена, тип гестагена) с учетом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, объема операции, данных гистологического исследования обеспечивает более высокую эффективность и безопасность терапии, способствует снижению частоты побочных эффектов.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику женской консультации 26 родильного дома, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета, кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 121 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главу, отражающую собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 32 таблицами, 8 рисунками. Список литературы состоит из 216 источников, из которых 80 отечественных, 136 зарубежных авторов.

Апробация работы и публикации

Основные положения доложены на совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета и кафедры терапии и семейной медицины ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава 13 июня 2007г.

По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе одна работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования России.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 73 пациентки с климактерическим синдромом в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст 49,5+3,2 года) после экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками или сохранением гонад по поводу доброкачественных заболеваний матки и придатков. Длительность хирургической менопаузы составила от 6 месяцев до 5 лет (средняя 2,5+1,4 лет)

Для отбора участниц проведено тщательное изучение анамнеза, объективное терапевтическое и гинекологическое, лабораторное и инструментальное обследование. На основании результатов обследования отбирали больных, не имеющих противопоказаний к заместительной гормональной терапии, без отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, среди которых выделяли группы для решения поставленных задач.

Критерии включения: наличие климактерических расстройств различной степени тяжести, наличие отдельных метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или их комбинации (избытка массы тела, ожирения 1-2 степени, артериальной гипертонии 1-2 степени, дислипидемии, гипергликемии), длительность хирургической менопаузы до 5 лет, отсутствие предшествующей гормонотерапии в течение последнего года.

Критерии исключения: указания на возможные тромбофилические состояния по данным анамнеза (привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические заболевания и др.), артериальная гипертония 3 степени, симптоматический характер гипертонии, ИБС, клинически значимые нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, ожирение 3 степени.

Для определения показаний и противопоказаний к гормональной терапии учитывались рекомендации Международного Общества по Менопаузе (2004 год).

Пациентки были распределены в зависимости от режима ЗГТ на группы: в I группу вошли 26 пациенток, получавших ежедневно комбинацию 1 мг эстрадиола (в виде гемигидрата) и 2 мг дроспиренона (Анжелик, "Bayer Schering Pharma AG", Германия). Комбинированный эстроген-гестагенный препарат назначен пациенткам, прооперированным по поводу сочетания миомы с эндометриозом, распространенных форм эндометриоза по данным гистологического исследования для предотвращения пролиферации эндометриоидных гетеротопий. При выборе препарата учитывали антиминералокортикоидные и антиандрогенные свойства гестагенного компонента (дроспиренона).

Во II группу вошли 23 пациентки, использовавшие трансдермальную форму - пластырь (Климара, "Bayer Schering Pharma AG", Германия), высвобождающую 50 мкг эстрадиола в виде гемигидрата в сутки. Пластырь матричного типа наклеивался на область верхне-наружного квадранта ягодиц, на бедро или вдоль позвоночника. Длительность применения препаратов для ЗГТ составила 6 месяцев.

Контрольную группу составили 24 пациентки без ЗГТ с учетом вышеуказанных критериев включения и исключения. Обследование проводилось до и через 6 месяцев после начала лечения.

Группы пациенток по возрасту, соматическому анамнезу, выраженности метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, базовой гипотензивной терапии у больных с гипертонией значимо не различались и были сопоставимы.

Степень выраженности климактерического синдрома оценивалась по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ) Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (1983): выделялись нейровегетативные, психоэмоциональные, обменно-эндокринные нарушения с оценкой в баллах в зависимости от степени выраженности от 0 до 3.

Для оценки метаболических нарушений вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ= масса тела (кг)/рост 2 (м 2), измеряли окружность талии и устанавливали наличие абдоминального ожирения при превышении окружности талии (ОТ) >88 см.

Определяли липидный профиль: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Содержание холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2 (ммоль/л). Коэффициент атерогенности (КА) вычисляли по формуле А.Н. Климова: КА = (ХС общий - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

При исследовании гормонального профиля в сыворотке крови определяли концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (Е 2). Пациенткам с клиническими признаками тиреоидной патологии дополнительно назначали определение тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т 4), по показаниям определяли пролактин. Исследование гормонов проводилось иммуноферментным методом.

С целью изучения параметров центральной гемодинамики, а также структуры и функции сердца применяли эхокардиографию на аппарате "VIVID 5" фирмы General Electric (США). Использовался датчик с частотой 2,5-3,5 мгГц. Пациенткам проводилось суточное мониторирование АД с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02М (Венгрия).

Состояние микроциркуляторного русла изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). На основании анализа допплерограммы и функциональных проб (проба Штанге, окклюзионная проба), выделялись ведущие нарушения микрогемодинамики, такие как: спазм, стаз, застой, гиперемия или их комбинация.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ "Statistika 6,0" (StatSoft, США). Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее стандартного отклонения или в виде процента от анализируемой группы. Для выбора метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с помощью критерия Шапиро-Уилка. Использовался однофакторный дисперсионный анализ данных. Для оценки статистической значимости различий при неравномерном распределении признака использовался непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений между зависимыми переменными (до и после лечения). Для оценки количественных данных применяли критерий чІ. Статистически значимыми считали различия при р<0,05, тенденцией - при 0,05<р<0,1.

Результаты исследования и их обсуждение

На момент исходного обследования климактерический синдром (КС) легкой степени выявлен у 27 (37%) пациенток, средней степени у 34 (46,6%) и тяжелый - у 12 (16,4%).

Наиболее распространенными были жалобы на приливы жара (93,3 %), потливость (84,9%), нарушения сна (79,5%), утомляемость и снижение работоспособности (74%), головные боли (72,6%), раздражительность (71,2%), плаксивость (69,9%), неустойчивость настроения (67,1%), прибавку массы тела после операции (64,4%), кардиалгии и сердцебиение (63%), снижение памяти и концентрации внимания (52,1%). На признаки урогенитальной атрофии (сухость во влагалище, диспареунию, зуд, поллакиурию, никтурию, недержание мочи) в различных комбинациях указывали 26 женщин (35,6%), снижение или отсутствие либидо у 38 (52,1%).

На фоне двух режимов ЗГТ был отмечен клинический эффект в отношении купирования проявлений климактерического синдрома уже в первые месяцы лечения. Об уменьшении выраженности клинической симптоматики под влиянием ЗГТ свидетельствует уменьшение суммарного менопаузального индекса (табл. 1).

Таблица 1

Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) в процессе лечения

Группы	ММИ (баллы)
	Исходно	Через 6 месяцев
I группа комбинированный режим ЗГТ (Анжелик) n= 26	34,7+8,3	16,4+8,7**
II группа монотерапия эстрогеном (Климара) n= 23	30,1+8,1	12,3+7,2**
Контрольная группа (без ЗГТ) n= 24	29,7+8,6	24,2+7,9

** Различия статистически значимы по сравнению с исходным показателем (Р<0,01)

Уменьшение суммарного ММИ в I группе составило 53% к 6 месяцу лечения (р<0,01), во II группе 59% (р<0,01), в контрольной группе значимой динамики не выявлено.

Возрастание эстрадиола при применении обоих режимов ЗГТ сопровождалось статистически значимым (р<0,01) снижением уровня ФСГ. Так, в I группе снижение ФСГ составило 42,8%, во II группе 48,7% к шестому месяцу лечения, в контрольной группе динамика не достигала статистической значимости.

Побочные реакции в группах применения ЗГТ наблюдались у 16,3% женщин. Боль и нагрубание молочных желез наблюдались у 7,7% пациенток в группе комбинированной ЗГТ (Анжелик) и 13% пациенток в группе монотерапии эстрогеном (Климара). Не завершили лечения 2 пациентки из-за раздражения кожи в местах аппликации пластыря. На фоне лечения не было тромботических осложнений, не выявлено рецидивов эндометриоза у оперированных больных.

По современным представлениям, в регуляции массы тела у женщин существенную роль играют половые гормоны, влияя на аппетит, суточный баланс энергии и метаболические процессы в жировой ткани (В.П. Сметник, 2006). При исходном обследовании избыточная масса тела (ИМТ 25-30 кг/мІ) выявлена у 46,6% женщин, ожирение 1 степени (ИМТ 30-35 кг/мІ) у 24,7% ожирение 2 степени (ИМТ>35 кг/мІ) у 6,8%. Абдоминальное перераспределение жира (ОТ>88 см) наблюдалось у 76,7% женщин.

К концу шестого месяца лечения на фоне обоих режимов ЗГТ (n=49) отмечено снижение массы тела у 25 (51%) на 1-3 кг, масса тела не изменилась у 23 (46,9%), увеличение массы тела на 2 кг зафиксировано у 1 пациентки (2%) в группе применения пластыря ко второму месяцу терапии. Наиболее выраженным эффект был при применении комбинации эстрадиол-дроспиренон, что может быть связано с диуретическим эффектом дроспиренона, его антиандрогенным профилем.

Оценка липидного спектра в динамике показала, что в группе применения комбинированного режима ЗГТ (эстрадиол-дроспиренон) к шестому месяцу лечения снижается атерогенность крови за счет статистически значимого снижения общего ХС на 4,7% (р<0,05), ХС-ЛПНП на 7% (р<0,05), и коэффициента атерогенности на 5,4% (р<0,05). Значимой динамики триглицеридов и холестерин липопротеидов высокой плотности не выявлено (тенденция к снижению ХС-ЛПВП на 1,4% и росту ТГ на 1,3%).

Особенностью трансдермального применения эстрогена явилось статистически значимое снижение ТГ на 4% (р<0,05). Снижение содержания общего ХС составило 4,8% (р>0,05), ХС-ЛПНП уменьшились на 5,1% (р>0,05). ХС-ЛПВП снизились на 3,8% (р>0,05). Коэффициент атерогенности уменьшился на 2,4% (р>0,05).

В контрольной группе за шесть месяцев наблюдения динамика не достигала статистической значимости, однако отмечена тенденция к увеличению атерогенных фракций липидов общего ХС на 1,8%, ХС-ЛПНП на 3,2%, ТГ на 1,2%, коэффициента атерогенности возрос на 0,3%, антиатерогенная фракция ХС-ЛПВП уменьшилась на 2,3%.

Выключение функции яичников в результате оперативного лечения является пусковым моментом многих заболеваний, в том числе и артериальной гипертонии. У включенных в исследование пациенток, артериальная гипертония наблюдалась у 61 (83,6%), из них у 40 (65,6%) появилась после оперативного лечения в различные сроки, утяжелилось течение ранее существующей гипертонии после операции у 21 (34,4%). У части пациенток успела развиться гипертрофия миокарда как механизм компенсации к повышенному давлению, имеет значение и отсутствие адекватного лечения, повышение массы тела.

ЭХО-КГ проводилась всем пациенткам, включенным в исследование. Во всех группах под влиянием лечения отмечена тенденция к уменьшению КДР, КСР, толщины стенок ЛЖ, увеличению ФВ. Изменения не достигали статистической значимости, что может быть связано с небольшим периодом наблюдения за больными. В контрольной группе динамика данных показателей была менее выражена.

Диагностика и коррекция нарушений диастолической функции левого желудочка является важной клинической задачей. При исходном обследовании нарушение диастолической функции ЛЖ по типу начальных изменений и замедленной релаксации наблюдалось у 43 (70,5%) женщин, что проявлялось уменьшением максимальной скорости раннего диастолического наполнения - пика Е и изменением соотношения пиков трансмитрального кровотока - Е/А ниже единицы.

Положительные изменения со стороны показателей расслабления левого желудочка выявлены во всех группах: увеличился коэффициент Е/А в I группе на 22,2% (р<0,05), во II группе на 20,7% (р>0,05), в контрольной группе увеличение составило 9,6% (р>0,05). К концу исследования количество пациенток с нарушением диастолической функции левого желудочка в I группе снизилось на 31,8% (р<0,05), во II группе на 31,6% (р>0,05), в контрольной на 25% (р>0,05).

В группах применения ЗГТ пациенткам с гипертонией проводили СМАД до и через 6 месяцев от начала терапии. При исходном обследовании выявлено повышение САД, ДАД за сутки, периоды бодрствования и сна, что сопровождалось высокими показателями "нагрузки давлением" по индексу времени (ИВ САД и ИВ ДАД). На фоне применения обоих режимов ЗГТ отмечено статистически значимое (р0,001) снижение средних показателей АД за все интервалы мониторирования (табл. 2).

В группе применения комбинированного режима ЗГТ (эстрадиол-дроспиренон) среднесуточные значения систолического давления уменьшились на 10,4% (р0,001), диастолического на 8,8% (р0,001). В дневное время систолическое и диастолическое давление снижались на 9,4% и 8,5% (р0,001), в период сна на 10% и 9,4% (р0,001). Отмечено уменьшение нагрузки "гипертоническими величинами". Так, статистически значимо снизились ИВСАД и ИВДАД в период бодрствования на 39,4% и 34,3% соответственно (р0,001), а в период сна на 32% и 29,4% (р0,001).

Таблица 2

Динамика показателей СМАД на фоне ЗГТ

Показатели	Комбинированный режим ЗГТ (эстрадиол-дроспиренон) n=17	Трансдермальная монотерапия эстрогеном n=14
	до	после	до	после
САД сутки, мм рт.ст.	143,8+4,6	128,9+4,3***	142,3+3,9	129,8+4,0***
ДАД сутки, мм рт. ст.	91,1+5,1	83,1+4,9***	91,4+5,8	84,5+5,2***
ЧСС сутки, уд/мин	74,9+4,1	73,3+3,4*	74,8+5,2	73,9+4,7*
ИВ САД сутки, %	69,1+11,4	46,4+10,3***	68,7+12,5	47,7+11,6***
ИВ ДАД сутки, %	61,9+11,6	40,1+11,2***	63,1+12,1	41,3+12,8***
САД день, мм рт.ст.	145,1+3,7	131,4+4,1***	143,8+3,7	132,2+3,4*
ДАД день, мм рт. ст.	95,2+5,3	87,1+4,0***	96,1+5,9	89,3+4,8***
ЧСС день, уд/мин	78,1+5,1	75,9+4,4*	77,8+3,5	76,2+4,1*
ИВ САД день, %	75,9+14,4	46,2+10,7***	75,2+12,2	49,7+11,0***
ИВ ДАД день, %	67,1+10,8	44,1+11,2***	69,1+11,7	50+10,8***
САД ночь, мм рт.ст.	135,6+6,6	121,9+5,8***	132,9+6,4	121,0+5,4***
ДАД ночь, мм рт. ст.	83,1+6,2	75,3+4,9***	82,9+6,8	75,5+5,7***
ЧСС ночь, уд/мин	66,7+5,1	62,4+3,9*	67,7+5,5	64,8+5,3*
ИВ САД ночь, %	60,9+18,0	41,4+17,3***	61,1+17,5	42,8+16,2***
ИВ ДАД ночь, %	55,4+18,6	39,1+17,7***	54,7+18,1	39+17,8***
СНС САД, %	6,5+3,9	7,8+4,0***	7,6+5,0	8,5+4,7***
СНС ДАД, %	12,7+4,8	13,5+4,6***	13,7+5,1	15,3+4,8***

* р<0,05; *** р<0,001.

В группе трансдермальной терапии эстрогеном среднесуточное систолическое давление снижалось на 8,8%, диастолическое на 7,5% (р0,001). Снижение систолического давления днем составило 8,1%, диастолического 7,3% (р0,001). В ночное время уменьшилось систолическое давление на 9%, диастолическое на 8,9% (р0,001). Снижение ИВСАД и ИВДАД в период бодрствования составило 33,9% и 27,6% соответственно (р0,001), а в период сна на 30% и 28,7% (р0,001).

На фоне применения обоих режимов ЗГТ выявлено снижение ЧСС (р<0,05) за сутки и за отдельные интервалы мониторирования.

Отмечено увеличение среднего значения степени ночного снижения АД. На фоне проводимой терапии изменился характер суточных кривых по данным СМАД (отдельно по САД и ДАД) при применении обоих режимов ЗГТ. Процент больных с оптимальным снижением ночного АД увеличился до 58,1% (САД) и до 61,3% (ДАД), а с недостаточным снижением АД в ночные часы уменьшился (табл. 3).

Таблица 3

Динамика суточного профиля АД на фоне обоих режимов ЗГТ, %

Показатели	До лечения	После лечения
Типы суточных кривых по САД
Dipper	41,9	58,1
Non-dipper	48,4	29
Over-dipper	9,4	12,9
Night-peaker	-	-
Типы суточных кривых по ДАД
Dipper	41,9	61,3
Non-dipper	41,9	16,1
Over-dipper	16,1	22,6
Night-peaker	-	-

Нормализация степени ночного снижения АД при применении ЗГТ также связана с уменьшением выраженности климактерического синдрома.

На фоне лечения ЗГТ, при сравнении в различные интервалы суток, давление снижалось больше ночью по сравнению с дневными часами. Следует отметить, что максимальная динамика наблюдалась у пациенток с мягкой гипертонией. Повышения АД не зарегистрировано. Антигипертензивный эффект был выше в I группе при применении перорального комбинированного режима эстрадиол-дроспиренон по сравнению со II группой - применения трансдермальной формы эстрадиола.

Изучение исходного состояния микроциркуляции выявило нарушения периферической гемодинамики различной степени тяжести у 91,8% пациенток с хирургической менопаузой.

Нормоциркуляторный тип микроциркуляции выявлен всего у 6 пациенток (8,2%). Отмечено преобладание гиперемического типа микроциркуляции у 30 (41,1%) пациенток, что может быть объяснено наличием артериальной гипертензии у пациенток с климактерическими расстройствами и повышением притока крови в микроциркуляторное русло в качестве компенсаторной реакции организма на неадекватную микроциркуляцию. Спастико-гиперемический тип наблюдался у 17 (23,3%) больных. В условиях усиленного притока крови в артериолах и прекапиллярах активизируется выработка локальных вазоконстрикторов, что приводит к присоединению спастического компонента. В чистом виде спастический тип выявлен у 12 (16,4%) пациенток. На долю стазического типа нарушения микроциркуляции пришлось 8 (11%) случаев. Спастические и стазические явления в микроциркуляторном русле являются следствием гиперактивации симпатической нервной системы, нарастанием дисфункции эндотелия. Тяжелых нарушений микроциркуляции в виде застойного типа не выявлено ни у одной пациентки, это связано со стабильной гемодинамикой, отсутствием тяжелой сопутствующей патологии у больных, что являлось критерием отбора пациенток в исследование.

Показатель микроциркуляции (ПМ) зависит от концентрации эритроцитов в зондируемом участке и их усредненной скорости прохождения по капиллярам, что отражает уровень перфузии в сосудах микроциркуляции. Так, до начала терапии выявлено повышение ПМ на 32,5% в I группе, 36,6% во II группе и на 28,3% в III группе (р<0,05), что свидетельствует о гиперкинетическом типе кровообращения на фоне активации симпатико-адреналовой системы (САС) у обследуемых женщин.

Коэффициент вариации микроциркуляции (Kv) в среднем уменьшен на 5,7%. Показатель внутрисосудистого сопротивления (Acf/ПМ) превысил норму на 15,3% в I группе, на 10,8% во II группе, на 13,7% в III группе (р<0,05), что может быть обусловлено преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, из-за активации САС, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и эндогенных веществ с вазоконстрикторными и натрийуретическими свойствами (АДГ, вазопрессин, эндотелин-1 др.). Изменение ритмической структуры флуктуаций тканевого кровотока отражает индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), который в среднем снижен на 16,6%. Установлено существенное изменение уровня эндотелиальной активности, которая при наличии климактерического симптомокомплекса у пациенток с хирургической менопаузой превысила средние значения на 46,2%.

На фоне обоих режимов гормонозамещения нарушения микрогемодинамики частично регрессировали. В контрольной группе значимо не изменились.

На фоне обоих режимов ЗГТ отмечена нормализация среднего показателя микроцикуляции (ПМ). У пациенток контрольной группы средний показатель микроциркуляции сохранялся повышенным на 22,5% после 6 месяцев наблюдения. В I группе показатель внутрисосудистого сопротивления(Acf/ПМ) снизился на 1,4% (р<0,05), во II группе на 5% (р<0,05), в контрольной на 3,7%. Снижение показателя внутрисосудистого сопротивления (Acf/ПМ) может происходить за счет снижения влияния стрессорных гормонов, улучшения гемореологических свойств крови. Обращает на себя внимание снижение эндотелиальной активности на фоне комбинированного режима ЗГТ на 21,6%, на фоне монотерапии эстрогеном на 26,8%.

Рис. 1. Динамика гемодинамических типов микроциркуляции на фоне эстроген-гестагенной терапии (Анжелик).

Рис. 2. Динамика гемодинамических типов микроциркуляции на фоне монотерапии эстрогеном (Климара).

Рис. 3. Динамика типов микроциркуляции в контрольной группе.

Влияния на эндотелиальную активность в контрольной группе не выявлено. Отмечена нормализация индекса эффективности микроциркуляции в обеих группах применения гормонзамещения.

На фоне лечения в обеих группах применения ЗГТ увеличилось количество пациенток с нормоциркуляторным гемодинамическим типом на 26,9% (р<0,05) в I группе и на 30,4% (р<0,05) во II группе, что убедительно свидетельствует об улучшении состояния микрогемореологии. Уменьшилось число гиперемических типов в группах гормонозамещения: на 15,4% в группе комбинированной ЗГТ, на 8,7% в группе трансдермальной терапии эстрогеном. Распространенность спастического типа уменьшилась на 3,8% и 4,3% соответственно. Поддавался коррекции спастико-гиперемический тип, который трансформировался в спастический и нормоциркуляторный. Его снижение составило в I группе - 15,4 %, во II группе - 13% (рис.1-3).

Положительная динамика показателей микроциркуляции не зависела от режима и типа гормонозамещения и свидетельствуют о благоприятном воздействии заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему, которое происходит за счет многочисленных эффектов: купирования гормонального дисбаланса, уменьшения симпатического влияния, нормализации собственной гладкомышечной активности микрососудов, прямого вазодилатирующего воздействия.

После гистерэктомии, произведенной в перименопаузальном периоде, возникает необходимость не только купировать симптомы климактерического синдрома, но и корректировать сопутствующие метаболические нарушения. В ходе исследования нами показано: ЗГТ является комплексным методом коррекции модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с климактерическим синдромом на фоне хирургической менопаузы, что проявляется в снижении атерогенности крови, антигипертензивном эффекте, коррекции суточного профиля АД, положительном влиянии на параметры микроциркуляции.

Выводы

1. Дефицит половых стероидов при хирургической менопаузе оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни пациенток за счет появления нейровегетативных, психоэмоциональных нарушений, ухудшает антропометрические параметры, липидный спектр крови, морфофукциональное состояние сердца, суточный профиль артериального давления, показатели микроциркуляции.

2. Обменные нарушения у пациенток с климактерическим синдромом на фоне хирургической менопаузой характеризуются дислипидемией (90,4%), артериальной гипертонией (83,6%), абдоминальным ожирением (76,7%), гипергликемией (12,3%).

3. ЗГТ оказывает положительное влияние на липидный спектр крови за счет снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, снижения коэффициента атерогенности. Режимы пероральной комбинированной и трансдермальной терапии различаются по влиянию на триглицериды. Статистически значимое снижение триглицеридов при трансдермальном режиме происходит к 6 месяцу терапии. Пероральный комбинированный режим значимого влияния на ТГ не оказывает.

4. Применение обоих режимов ЗГТ позволяет улучшить состояние микроциркуляции статистически значимо увеличивая количество пациенток с нормоциркуляторным гемодинамическим типом на 26,9% и 30,4% соответственно.

5. Индивидуализация режима гормонотерапии (путь введения, доза эстрогена, тип гестагена) с учетом метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, исходного состояния сердечно-сосудистой системы, данных анамнеза, указывающих на тромбофилические нарушения, способствует снижению частоты побочных эффектов, обеспечивает безопасность проводимой терапии.

Практические рекомендации

1. Необходимо проводить комплексное обследование больных с метаболическими нарушениями и климактерическими расстройствами на фоне хирургической менопаузы, включающее в себя оценку модифицированного менопаузального индекса, антропометрических данных, липидного спектра крови. Для диагностики характера нарушений в сердечно-сосудистой системе требуется обследование у кардиолога с анализом результатов ЭХО-КГ, СМАД, параметров микроциркуляции.

2. Поскольку метаболические нарушения у пациенток с хирургической менопаузой обусловлены дефицитом половых стероидов, заместительная гормональная терапия может корректировать и предотвращать их прогрессирование у данной категории больных. Трансдермальный путь введения эстрадиола следует рекомендовать пациенткам с гипертриглицеридемией.

3. Комбинацию эстрадиол-дроспиренон предпочтительнее применять у пациенток с исходным нарушением диастолической функции сердца.

4. Всем пациенткам с хирургической менопаузой необходимо проведение немедикаментозных мер по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые включают снижение избыточной массы тела, отказ от курения, уменьшение употребления алкогольных напитков, поваренной соли, увеличение в рационе овощей и фруктов, повышение физической активности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние ранней ЗГТ на липидный спектр и свертывающую систему крови у женщин пременопаузального периода после гистерэктомии / А.З. Хашукоева, М.И. Ибрагимова, В.Ю. Рябышева, В.В. Броженко // Материалы V Российского форума "Мать и дитя" - М., 2003.- С.491.

2. Профилактика ранних проявлений синдрома хирургической менопаузы у пациенток пременопаузального периода / А.З. Хашукоева, А.М. Торчинов, М.И. Ибрагимова, В.Ю. Рябышева, В.В. Броженко // Материалы V Российского форума "Мать и дитя". - М., 2003.- С.492.

3. Эффективность гормонотерапии препаратом Анжелик в лечении артериальной гипертензии у пациенток с хирургической постменопаузой / А.М. Торчинов, В.С. Задионченко, В.И. Фириченко, В.Ю. Рябышева // Материалы Международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей до новых стратегий". - М., 2006.- С. 182.

4. Хирургическая менопауза и гормональная коррекция метаболических нарушений / А.М. Торчинов, В.И. Фириченко, М.В. Мазуркевич, В.Ю. Рябышева // Материалы VII Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в ХХI веке". - М., 2006. - С.515.

5. Эффективность трансдермальной эстрогензамещающей терапии в коррекции показателей микроциркуляции у пациенток с синдромом хирургической менопаузы / В.Ю. Рябышева, В.С. Задионченко, Г.Г. Шехян, А.А. Ялымов, М.В. Мазуркевич, Н.Г. Баева // Материалы ХIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2007. - С. 316.

6. Влияние заместительной гормональной терапии на показатели микроциркуляции у пациенток с хирургической менопаузой / А.М. Торчинов, В.С. Задионченко, Г.Г. Шехян, В.И. Фириченко, А.А. Ялымов, В.Ю. Рябышева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - т. 6. - № 2. - С . 19-23.

Размещено на Allbest.ru