Актуальность темы

Улучшить результаты хирургического лечения больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости, путем применения в послеоперационном периоде комбинированной иммунокоррекции.

Задачи исследования

1. Определить основные параметры нарушения иммунологического статуса и метаболизма коллагена у больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости.

2. Выявить влияние Лонгидазы на показатели иммунного статуса и обмена коллагена.

3. Проанализировать результаты лечения в раннем послеоперационном периоде у больных со спаечной болезнью брюшины на фоне проводимой терапии лонгидазой и без нее.

4. Изучить отдаленные результаты лечения и качество жизни больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости.

Научная новизна исследования

Впервые дана клиническая оценка нарушений иммунного статуса и метаболизма коллагена у больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости и доказано их значение в характере течения раннего послеоперационного периода и влияние на отдаленные результаты лечения.

Впервые применен препарат Лонгидаза в комплексном лечении больных с острой спаечной кишечной непроходимостью.

Установлено, что иммуноферментная терапия Лонгидазой сокращает частоту послеоперационных осложнений, сроки пребывания в стационаре, снижает риск повторных госпитализаций, улучшает качество жизни больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости.

Практическая значимость работы

Применение иммуноферментной терапии в дополнение к общепринятым методам у больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости, позволяет снизить частоту гнойно-воспалительных осложнений, сроки пребывания в стационаре, улучшить отдаленные результаты лечения и повысить качество жизни пациентов со спаечной болезнью брюшины.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику при лечении больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости в хирургических отделениях 70 Городской клинической больнице г. Москвы. Используются при чтении лекций и проведении практических занятий у студентов 3,4,6 курсов лечебного факультета, ординаторов и интернов Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ в Дорожной клинической больнице им. Н.А. Семашко (2007 г.), а также на расширенном заседании кафедры факультетской хирургии №2, кафедры клинической иммунологии, кафедры общей хирургии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава с участием ординаторов и городских интернов ГКБ №70 (май, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 статья в рекомендованном ВАК медицинском журнале.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы и иллюстрирована 20 рисунками,19 таблицами и 1 схемой. Библиографический указатель содержит 146 отечественных и 49 зарубежных источника.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушение иммунного статуса и метаболизма коллагена у больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости, является одной из причин значительного числа послеоперационных осложнений, как в ближайшем, так и в отдаленном периоде.

2. Применение Лонгидазы, включенной в комплекс лечебных мероприятий у больных, оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости, оказывает позитивное влияние на параметры гемограммы, иммунного статуса, метаболизма коллагена, приводит к снижению числа осложнений, сокращению сроков пребывания больных в стационаре, улучшению качества жизни.

Содержание работы

Настоящее исследование выполнено на клинической базе кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Росздрава.

Материалом исследования послужил анализ результатов комплексного лечения 112 больных, экстренно и срочно оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости в хирургических отделениях ГКБ № 70 в период с июня 2004 по март 2007 года.

Все больные были разделены на 2 группы произвольным рандомизированным методом. В первую (контрольную) группу вошли 67 человек (34 мужчины и 33 женщины), средний возраст составил 45,3 + 2,5 года. Во вторую (основную) группу вошли 45 человек (25 мужчин и 20 женщин), средний возраст составил 43,7 + 2,9 года.

Пациенты первой группы получали стандартную послеоперационную терапию без применения ферментных и иммуномодулирующих препаратов.

Пациенты второй группы, наряду с общепринятым лечением, получали Лонгидазу 3000 МЕ для инъекций (внутримышечно в 2 мл 2% раствора лидокаина) один раз в 5 дней в курсовой дозе 15000 МЕ.

Из лабораторных данных оценивали гематологические, иммунологические показатели и концентрацию метаболитов коллагена - всего 24 показателя.

Иммунный статус оценивали, исследуя субпопуляции лимфоцитов, содержание NK-клеток, обладающих естественными цитотоксическими функциями, уровень иммуноглобулинов, а также фагоцитарную активность нейтрофилов.

Коллагенопластическая активность соединительной ткани оценивалась с помощью определения в плазме крови свободного, белковосвязанного и пептидосвязанного гидроксипролина. Причем свободный и белковосвязанный гидроксипролин являются маркерами синтеза коллагена.

Всем больным дважды производилось лабораторное обследование. Первый забор крови осуществлялся в 1-2 сутки после оперативного вмешательства. Второе исследование проводилось по окончании терапии (как правило, на 20-22 сутки после операции).

Наблюдаемые больные были в возрасте от 23 до 81 года. В возрасте от 20 до 60 лет оперированных больных было 53,68%, что подтверждает социальную значимость проблемы, а 48,32% пришлось на пожилой возраст (старше 60 лет).

У 79,46% больных имела место острая спаечная обтурационная кишечная непроходимость, вызванная плоскостными спайками в брюшной полости, фиксацией петель кишечника к париетальной брюшине с нарушением пассажа содержимого по тонкому кишечнику. У 23 человек (20,54%) диагностирована острая спаечная странгуляционная кишечная непроходимость, у 4 человек из них (3 в контрольной группе и 1 в основной) данное заболевание осложнилось некрозом участка тонкой кишки, что потребовало выполнение резекции нежизнеспособного участка.

На момент операции исследуемых больных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости сроки, прошедшие после предыдущих хирургических вмешательств, составили от 5 дней до 44 лет.

При анализе интраоперационной картины нами была использована классификация распространенности спаечного процесса по О.И. Блинникову (1988). Локальный спаечный процесс брюшной полости (1 степень) был выявлен у 14,29% пациентов. У 67,86% больных на операции выявлены 2 и 3 степени распространения спаечного процесса. Массивный спаечный процесс присутствовал у 17,86%.

По полу, возрасту, клиническому течению, длительности заболевания, сопутствующей патологии и характеру оперативных вмешательств группы пациентов были сопоставимы.

Всем больным проводился соответствующий комплекс обследований и лечения, выполняемых с учетом приказа № 181 Департамента здравоохранения города Москвы от 22.04.2005 г. "О единой тактике диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости в лечебных учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы". И приказа № 383 от 1996 г. и № 686 от 30.12.1998 г. Комитета здравоохранения г. Москвы "Московские городские стандарты стационарной помощи для взрослого населения".

Для оценки отдаленных результатов лечения применялась русская версия рекомендованного ВОЗ опросника SF-36, созданная Российскими исследователями Межнационального Центра исследования качества жизни (МЦИКЖ, г. Санкт-Петербург) в 1998 г, состоящая из 36 вопросов, позволяющих оценить следующие параметры КЖ: физическую активность (ФА), роль физических нагрузок в ограничении жизнедеятельности (РФ), физическую боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособность (ЖС), социальную активность (СА), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), психическое здоровье (ПЗ).

Статистическая обработка полученных результатов проводилось методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней величины (m), степени свободы и вероятности (p). Сравнение средних значений двух выборок производилось с помощью критерия Стьюдента (t). Статистически достоверным считались различия, уровень значимости которых соответствовал р < 0,05.

В послеоперационном периоде в качестве иммуномоделирующей и противофиброзной терапии больные второй группы получали препарат Лонгидаза, разработанный ООО "НПО Петровакс Фарм". Основанием для использования Лонгидазы служили выявленные изменения иммунного статуса и выраженные изменения метаболизма коллагена.

Лонгидаза представляет собой конъюгат Лидазы (ферментного препарата с гиалуронидазной активностью) с высокомолекулярным носителем Поли-н-оксидом, аналогом иммуномодулятора Полиоксидония.

Лонгидаза обладает ферментативной (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия.

Носитель обладает собственной фармакологической активностью: иммуномодулятор, детоксикант, антиоксидант, обладает умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Основным механизмом действия Полиоксидония на иммунную систему является регуляция моноцитарно-макрофагальной системы.

Препарат вводили один раз а сутки внутримышечно в разовой дозе 3000 ед после растворения содержимого ампул в 2-3 мл 2% раствора лидокаина.

Курсовая доза препарата составляла 15000 ед. Инъекции препарата производились один раз в 5 дней.

У всех больных основной группы отмечена хорошая переносимость препарата. Местных или общих побочных эффектов на введение Лонгидазы не было выявлено ни в одном случае наблюдения.

Основные результаты исследования и их обсуждение

При изучении исходных параметров иммунного статуса у больных основной и контрольных групп (в первые сутки после операции) достоверно значимых различий не выявлено (р > 0,05).

Результаты исследования субпопуляций лимфоцитов представлены в табл.1.

Таблица 1

Динамика содержания субпопуляций лимфоцитов

Примечание: * р<0,05 по отношению к нормальным значениям,

** р<0,05 по отношению к основной группе.

В периферической крови больных оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости отмечается достоверное снижение относительного числа CD 3+ (51,44+0,95%) по сравнению с группой сравнения (67,5+0,8%, р<0,05). Однако при применении иммунокоррегирующей терапии лонгидазой к концу лечения этот показатель практически приблизился к нормальным значениям (62,4+0,68%), тогда как в контрольной группе к концу лечения лишь наметилась тенденция к увеличению содержания в крови CD 3+ (55,53+0,65%).

Уровень CD 4+ и CD 8+ был также значительно снижен по сравнению с группой сравнения. В конце лечения уровень CD 4+ у больных основной группы увеличивался до 39,56+0,48%, при 31,3+0,63% в контрольной группе (р<0,05).

Кроме того, отмечено достоверное повышение уровня NK-клеток (CD 16+), что, по-видимому, связано с нарушением барьерной функции слизистой оболочки кишечника и проникновению в подслизистый слой антигенов кишечной флоры.

При определении уровня В-лимфоцитов выявлено практически двукратное увеличение данного показателя относительно группы сравнения. Однако у больных получавших лонгидазу отмечается более выраженная тенденция к нормализации уровня CD 20+, чем у больных контрольной группы (р<0,05).

У больных оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости отмечено увеличение уровня Ig A в 2 раза (4,92+0,08 г/л) при нормальном показателе 2,45+0,07 г/л, т.к. иммуноглобулины класса Ig А являются "первой линией обороны организма" на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта. При исследовании уровня иммуноглобулинов классов Ig М и Ig G достоверно значимых отклонений от нормальных показателей не выявлено (табл.2).

Таблица 2

Уровень иммуноглобулинов Ig А, Ig М, Ig G

Примечание: * р<0,05 по отношению к нормальным значениям

** р<0,05 по отношению к основной группе.

У обследованных больных со спаечной болезнью брюшины выявлено значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа, что весьма характерно для хронического гнойного воспаления (табл.3).

Более быстрое и полное восстановление показателей фагоцитарной активности (64,2+1,65%) и фагоцитарного числа (4,72+0,11) в основной группе по сравнению с контрольной (53,03+1,03% и 3,85+0,1 соответственно) создает предпосылки к восстановлению фагоцитоза и его завершенности, а, следовательно, и меньшему риску спайкообразования в послеоперационном периоде.

Таблица 3

Фагоцитарная активность нейтрофилов

Примечание: * р<0,05 по отношению к нормальным значениям

** р<0,05 по отношению к основной группе.

Содержание метаболитов коллагена в плазме крови больных обеих групп в процессе лечения представлено в табл.4.

Таблица 4

Содержание метаболитов коллагена в плазме крови

Примечание: * р<0,05 по отношению к нормальным значениям

** р<0,05 по отношению к основной группе.

Выявлено, что при спаечной болезни брюшины повышаются все фракции коллагена. Однако достоверное по сравнению с "контролем" увеличение выявлено только БГП и СГП (маркеры синтеза коллагена), что свидетельствует о протекающих в организме активных коллагенопластических процессах.

Уровень СГП превышал контрольный показатель больше чем в 1,5 раза (19,7 мкмоль/л против 12,2 мкмоль/л в "контроле") (р < 0,05). Концентрация БГП возрастала на 71%, составляя в абсолютных цифрах 85,1 мкмоль/л, при концентрации в контрольной группе 49,8 мкмоль/л (р < 0,05). Уровень ПГП составил 11,4 мкмоль/л при 8,6 мкмоль/л в "контроле" (р > 0,05).

После курса терапии лонгидазой наблюдается значительное снижение, практически до нормы концентрации СГП и БГП до 12,5+1,64 и 56,2+4,23 мкмоль/л соответственно, что может указывать на снижение образования внутрибрюшных спаек.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости формируется вторичная иммунологическая недостаточность на фоне вялотекущего хронического воспалительного процесса в брюшной полости, проявляющаяся отклонениями в системе клеточного и гуморального иммунитета.

Также существенно возрастает коллагенопластическая активность соединительной ткани.

Более раннее и полное восстановление показателей иммунного статуса и показателей обмена коллагена у больных, получавших в послеоперационном периоде курс лечения препаратом лонгидаза, позволяет судить о его эффективности в комплексном лечении больных оперированных по поводу острой спаечной кишечной непроходимости и рекомендовать его применение у данной категории пациентов.

Эффективность проводимой в послеоперационном периоде терапии мы оценивали по следующим критериям: сроки восстановления перистальтики кишечника, количество послеоперационных осложнений, количество дней, проведенных в стационаре после операции.

Сроки восстановления перистальтики кишечника и начала самостоятельного отхождения газов представлены на рис.1.

Рис. 1. Сроки восстановления работы кишечника (дни)

Выявлено, что появление активной перистальтики у больных 1 группы происходило в среднем на 3,02+0,19 день, тогда как у больных получавших лонгидазу на 2,13+0,22 день (р<0,05). Самостоятельное отхождение газов также раньше появлялось у больных 2 группы на 2,76+0,17 день, тогда как в первой группе на 3,36+0,14 день (р<0,05).

Таким образом, восстановление работы кишечника у больных 2 группы происходило в среднем на 1 сутки раньше, что играет немаловажную роль как в образовании сращений в брюшной полости, так и в протекании всего послеоперационного периода в целом.

Наиболее существенная и клинически значимая разница наблюдается (рис.2.) в частоте воспалительных послеоперационных осложнений (воспалительные осложнения со стороны послеоперационной раны и воспалительные заболевания органов дыхательной системы).