Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойств

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата фармацевтических наук

Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойств

Василькин Дмитрий Александрович

Санкт-Петербург - 2012

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Поцелуева Людмила Александровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Молдавер Беньюмен Лейбович ГБОУ ВПО СПХФА Минздравсоцразвития России, профессор кафедры технологии лекарственных форм

доктор фармацевтических наук, профессор Дёмина Наталья Борисовна ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, профессор кафедрыфармацевтической технологии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (634050, г. Томск, Московский тракт, 2).

Защита состоится "16" октября 2012 г. в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д.208.088.01 при ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 14, лит. А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197227, Санкт-Петербург, пр-т Испытателей, д.14).

Учёный секретарь диссертационного совета Н.В. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Полиморфизм - (от греческого "poly" - много, "morph" - форма) во многом определяет свойства веществ и присущ многим лекарственным субстанциям.

Образование полиморфов одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении различных вспомогательных веществ в жидкие или мягкие лекарственные формы, при сушке и т.д. Учет и рациональное использование явления полиморфизма веществ имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, в какой кристаллической модификации субстанция содержится в лекарственном препарате, зависит его стабильность и эффективность.

По этой причине лекарственные субстанции, полученные на разных заводах-изготовителях, иногда даже в пределах одной серии на одном и том же заводе-изготовителе, могут различаться по физико-химическим свойствам, что определяется особенностью его технологии, в частности на этапе кристаллизации, а также возможностью полиморфных переходов при транспортировке и хранении. Это может происходить также при производстве и хранении готовых лекарственных средств с соответствующими изменениями готовой продукции.

В нормативной документации на лекарственную субстанцию обычно не отмечается факт возможного наличия у неё полиморфизма и не оговаривается необходимость соблюдения определенных условий кристаллизации вещества, обеспечивающих получение субстанций с наиболее высокой терапевтической эффективностью.

Всё вышесказанное обуславливает необходимость изучения полиморфизма лекарственных веществ и разработки алгоритма поиска наиболее активных их полиморфов и методов их анализа. В данной работе использованы лекарственные субстанции различных фармакологических групп, поставляемые зарубежными производителями на ОАО "Татхимфармпрепараты". У некоторых из них известны полиморфы, но не изучено влияние полиморфизма на их терапевтическую активность лекарственных веществ. Условия получения полиморфов поставляемых субстанций и способы их идентификации также не находят отражения в нормативной документации.

Цель работы - установить наличие полиморфизма у субстанций промышленного производства - сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана (ливанола), амброксола, парацетамола и пропранолола, получить и изучить их полиморфы в лабораторных условиях.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Получить полиморфы сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола.

2. Выявить общие принципы формирования полиморфов перечисленных выше веществ.

3. Оценить соответствие найденных полиморфов нормативной документации на указанные лекарственные вещества.

4. Исследовать возможность применения различных физических и физико-химических методов анализа для идентификации полиморфов перечисленных выше субстанций.

5. Изготовить лекарственные препараты с использованием выделенных полиморфов исследуемых веществ и провести сопоставительную оценку их активности. полиморфизм лекарственный фармакологический

6. Составить дополнения к действующей нормативной документации по получению перечисленных выше субстанций в виде наиболее активных их полиморфов и по способам идентификации.

7. Разработать алгоритм изучения полиморфизма лекарственных веществ на примере перечисленных выше субстанций.

Научная новизна.

Проведена оценка наличия полиморфизма у субстанций сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсила-трана, амброксола, парацетамола и пропранолола.

Путём варьирования условий кристаллизации выделены полиморфы у трёх из восьми изучаемых лекарственных веществ, а именно сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина, определены условия их получения, проведена их идентификация при помощи рентгеноструктурного анализа.

Разработана технология получения различных полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

Оценена возможность использования для исследования полиморфизма лекарственных веществ метода дифференциально-сканирующей калориметрии и оценки показателя их истинной плотности.

Показаны различия в антимикробной активности мазей, изготовленных с использованием полиморфов линкомицина и рокситромицина с выраженным преобладанием эффектов у полученных в лабораторных условиях, по сравнению с их модификациями промышленного производства.

Получение различных полиморфных форм сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, изучение их физических и физико-химических свойств, сравнительная оценка противомикробной активности лекарственных препаратов в опытах "in vitro" и терапевтической эффективности в амбулаторной практике обеспечили возможность разработки алгоритма оценки наличия полиморфизма у лекарственных веществ и его значимость в проявлении терапевтической эффективности лекарственных препаратов.

По результатам исследования получен патент на изобретение №2455309 "Способ получения аморфной формы рокситромицина" от 10 июля 2012 г.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках плана научных исследований Казанского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ гос. регистрации 01201255753).

Практическая значимость работы.

На основании теоретических и экспериментальных исследований разработаны способы получения и анализа полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

На основании проведённых исследований составлены рекомендации производителю лекарственных средств - ОАО "Татхимфармпрепараты" по вопросу отбора оптимальных полиморфов исследованных субстанций.

Результаты исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет (акты внедрения в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии, кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, а также на кафедре общей и органической химии) и ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития России (акты внедрения в учебный процесс на кафедре технологии лекарственных форм и на кафедре промышленной технологии лекарственных препаратов).

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 76-й всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения профессора Н.М. Любимова (Казань, 2002), научно-практической конференции, посвященной 40-летию образования ЦНИЛ (Казань, 2002), XI научно-практической конференции Поволжского региона "Окружающая среда и здоровье населения" (Казань, 2003), 3-rd Young medics international conference (Yerevan, Armenia, 2005), Всероссийских научно-практических конференциях "Молодые ученые в медицине" (Казань, 2006, 2008, 2009, 2010), международной научно-практической конференции "Компетентностный подход к профессионально-культурному становлению специалиста" (Казань, 2008), всероссийской научной конференции молодых учёных "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" (2010, Санкт-Петербург), российских научно-практических конференциях "Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров" (Казань 2011, 2012).

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Все приведённые в диссертации данные, начиная с постановки задач и разработки методологических подходов к их выполнению, получены при личном участии автора на всех этапах исследования, лично автором осуществлён подбор условий кристаллизации субстанций сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола, проведено кристаллографическое исследование полученных полиморфных модификаций лекарственных веществ, оценены параметры их растворимости и истинной плотности, изготовлены мази с использованием полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, исследована их антимикробная активность с анализом и статистической обработкой полученных результатов.

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 41 публикации, в том числе 4 статьях в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту

- оценка наличия полиморфизма у сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола;

- общие принципы получения полиморфов лекарственных веществ на примере сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

- идентификация полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина с использованием различных методов исследования;

- результаты комплексных исследований по влиянию полиморфизма сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина на свойства названных веществ и эффективность полученных на их основе лекарственных препаратов.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-6 главы), выводов и приложения. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 46 рисунками. Библиографический указатель включает 142 источника, в том числе 81 отечественный и 61 иностранных авторов. Во введении сформулированы актуальность, научная новизна и практическая значимость работы, указаны объём и структура диссертации.

Обзор литературы посвящён явлению полиморфизма, включая исторические аспекты, современное состояние вопроса, значимость для фармации и характеристику лекарственных веществ, использованных в работе.

Во второй главе описаны объекты и методы исследования с их краткой характеристикой и описанием использованного оборудования.

В третьей главе описана технология получения образцов сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола для последующего изучения.

Четвёртая глава посвящена изучению полиморфизма у полученных ранее образцов лекарственных веществ разными методами.

В пятой главе дано описание изготовления мазей с использованием полученных полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, а также отражены результаты микробиологического исследования и оценки эффективности их лекарственных препаратов в амбулаторной практике.

В шестой главе приведена сравнительная характеристика методов анализа полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, дано обоснование создания алгоритма изучения полиморфизма лекарственных веществ и представлена схема получения и изучения их полиморфов в соответствии с предложенным алгоритмом.

В приложении представлены документы, подтверждающие внедрение результатов исследования в практику.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования. В экспериментальных исследованиях использовали субстанции и вспомогательные вещества, полученные от заводов-изготовителей с протоколами анализов в соответствии с требованиями НД: сульфаниламид, линкомицин, рокситромицин, ципрофлоксацин, 1-хлор-метилсилатран (ливанол), амброксол, парацетамол и пропранолол; цинка окись, вазелин, парафин, ланолин, крахмал, спирт этиловый 95%, ацетонитрил, бутанол, ацетон, вода очищенная, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диэтиловый эфир (эфир), мясопептонный агар (МПА).

Методы исследования. Для достижения поставленной цели и решения задач был проведён комплекс исследований по определению физических, физико-химических, технологических, биофармацевтических, микробиологических свойств полиморфных модификаций лекарственных веществ, определяющих их технологические характеристики, антимикробную и терапевтическую активность лекарственных препаратов для наружного применения. Данное исследование было одобрено Локальным Этическим Комитетом ГБОУ ВПО КГМУ (протокол №3 от 26.03.2012).

Подбор растворителей для лекарственных субстанций, перекристаллизация, кристаллографическое исследование, оценка растворимости в воде и изготовление мазей осуществлялось на кафедре фармацевтической технологии ГБОУ ВПО КГМУ; оценка антимикробной активности мазей проводилась на кафедре микробиологии ГБОУ ВПО "КГМУ"; изучение терапевтической эффективности - на кафедре дерматовенерологии ГБОУ ВПО "КГМУ"; рентгеноструктурный анализ образцов лекарственных веществ проводился на базе ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН и ЦНИИ ФГУП "Геолнеруд"; оценку истинной плотности веществ и их изучение методами дифференциально-сканирующая калориметрия (ДСК) и инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопия) проводили на базе ЦНИИ ФГУП "Геолнеруд".

Статистическую обработку всех материалов исследования проводили по ГФ-XI с вычислением средней арифметической ошибки согласно критерию Стьюдента.

Получение полиморфных модификаций лекарственных веществ

Сульфаниламид, линкомицин, рокситромицин, ципрофлоксацин, 1-хлорметилсилатран, амброксол, парацетамол и пропранолол широко применяются в современной медицине. При исследовании полиморфизма названных веществ было необходимо подобрать для них оптимальные растворители и определить условия переосаждения названных субстанций.

Образцы субстанций перечисленных выше веществ получали по общей схеме (рис. 1).



Кристаллографическое исследование промышленных образцов субстанций сульфаниламида (рис.2), линкомицина (рис.3) и рокситромицина (рис.4) и образцов полиморфных модификаций названных субстанций, полученных в лаборатории, выявило существенные различия в их внешнем виде.



Далее образцы сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола исследовали при помощи рентгеноструктурного анализа, в ходе которого было выявлено наличие полиморфизма у трёх из восьми названных веществ: у сульфаниламида (рис. 5), линкомицина (рис. 6, 7) и рокситромицина (рис. 8).



-форма (I) сульфаниламида -форма (II) сульфаниламида

Рис. 5 - Геометрия молекул - и -формы сульфаниламида в кристаллах

1 - образец субстанции, полученный сушкой её раствора в ДМФА при 20єС

2 - образец субстанции, полученный сушкой её водного раствора при 20єС

3 - образец субстанции, полученный сушкой её спиртового раствора при 20єС

4 - образец исходной субстанции

Рис. 6 - Дифрактограммы полиморфных форм линкомицина



1 - образец аморфной модификации в виде дисперсии в вазелине

2 - образец аморфной модификации в виде порошка

Рис. 7 - Дифрактограммы аморфной модификации линкомицина

1 - образец исходной субстанции

2 - образец субстанции, полученный сушкой её раствора в ДМФА при 20єС

3 - образец субстанции, полученный сушкой её раствора в ДМФА при 65єС

4 - образец субстанции, полученный сушкой её раствора в эфире при 20єС

Рис. 8 - Дифрактограммы полиморфных форм рокситромицина

Была также отмечена особенность в технологии аморфной формы рокситромицина: она могла быть получена лишь при соблюдении ряда условий и зависела от типа растворителя, температуры и скорости процесса. При несоблюдении заданных условий получалась кристаллическая форма, идентичная кристаллической форме промышленного производства (рис. 9).

1 - образец субстанции, полученный сушкой её насыщенного раствора в ДМФА при 65єС

2 - образец субстанции, полученный сушкой её разбавленного раствора в ДМФА при 65єС

3 - образец субстанции, полученный сушкой её насыщенного раствора в ДМФА при 20єС

4 - образец субстанции, полученный сушкой её разбавленного раствора в ДМФА при 20єС

Рис. 9 - Результаты изучения влияния концентрации растворов рокситромицина и температуры их сушки на полиморфизм антибиотика.

Затем образцы полиморфных модификаций линкомицина (рис. 10) и рокситромицина (рис. 11) исследовали методом дифференциально-сканиру-ющей калориметрии с выявлением различий в характере ДСК-кривых.

Рис. 10 - Результаты дифференциально-сканирующей калориметрии образцов линкомицина

Рис. 11 - Результаты дифференциально-сканирующей калориметрии образцов рокситромицина

Образцы полиморфных модификаций линкомицина и рокситромицина имели различия в значениях истинных плотностей (табл. 1, 2).

Таблица 1 - Значения истинных плотностей образцов полиморфных форм линкомицина (Р=0,95)

Образцы линкомицина	Среднее значение плотности, г/см 3, M±m (Mчm)
Исходный образец линкомицина, образец серии 5421442 (Л 1)	1,30716±0,00066 (1,3065ч1,30782)
Образец линкомицина, выделенный из этанола (Л 2)	1,26364±0,0004 (1,26324ч1,26404)
Образец линкомицина, выделенный из ДМФА (аморфный) (Л 3)	1,30056±0,00036 (1,3002ч1,30092)

Таблица 2 - Значения истинных плотностей образцов полиморфных модификаций рокситромицина (Р=95)

Образцы Рокситромицина	Среднее значение плотности, г/см 3, M±m (Mчm)
Исходный образец рокситромицина, серии MRX-10B02008 (Р 1)	1,19032±0,00018 (1,19014ч1,1905)
Образец рокситромицина, выделенный из эфира (Р 2)	1,1588±0,00042 (1,15838ч1,15922)
Образец рокситромицина, выделен-ный из ДМФА (аморфный) (Р 3)	1,16636±0,00014 (1,16622ч1,1665)

Исследование полиморфных модификаций линкомицина и рокситромицина методом ИК-спектроскопии, описанным в нормативной документации, не выявило существенных различий между образцами полиморфов в пределах каждой из субстанций, что позволило сделать заключение о невозможности использования данного метода для идентификации полиморфных модификаций названных веществ.

В дальнейшем образцы полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина использовали для изготовления экстемпоральных мазей с оценкой их антимикробной активности. Препаратами сравнения служили линкомициновая мазь 2 % (Л+) и эритромициновая мазь 1 % (Р+) промышленного производства, отрицательным контролем служила мазевая основа для соответствующих мазей (Л-) и (Р-).

В ходе оценки антимикробной активности мазей сульфаниламида (табл. 3), линкомицина (табл. 4) и рокситромицина (табл. 5) были выявлены статистически достоверные различия в эффективности мазей, изготовленных с использованием разных полиморфных модификаций названных веществ, с преобладанием противомикробного эффекта у лекарственных препаратов, изготовленных с использованием лабораторных кристаллических и аморфных образцов субстанций по сравнению с мазями, изготовленных с использованием образцов промышленного производства.

Таблица 3 - Оценка антимикробной активности мазей сульфаниламида на основании величин зон задержки роста S.aureus, мм

Микроорганизм	Музейный штамм бактерий	Штаммы бактерий, выделенные от здоровых носителей
№ культ. Образец	1	2	3	4	5
К (вазелин)	0	0	0	0	0
Д (диск)	19,30,2	16,30,2	18,70,4	170,5	16,30,4
1	17,30,2	13,30,2	16,30,4	16,30,4	15,70,2
2	140,4	100,5	13,70,2	13,70,4	12,70,2
3	14,30,2	10,70,5	140,4	13,30,2	130,4
4	20,70,2	14,30,2	18,30,5	170,4	17,30,5
5	17,30,4	12,70,2	16,30,2	15,70,2	16,30,4
6	20,30,4	14,70,4	17,70,4	17,30,5	17,70,4

Таблица 4 - Оценка антимикробной активности мазей линкомицина на основании величин зон задержки роста S.aureus, мм

Образец	Среднее значение зон задержки роста (мм) с доверительным интервалом (Р=0,95), M±m (Mчm)
Исходный (Л 1)	29,4 ± 1,4 (28ч30,8)
Кристаллический (Л 2)	31,6 ± 0,7 (30,9ч32,3)
Аморфный (Л 3)	35 ± 0,9 (34,1ч35,9)

Таблица 5 - Оценка антимикробной активности мазей рокситромицина на основании величин зон задержки роста S.aureus, мм

Образец	Среднее значение зон задержки роста (мм) с доверительным интервалом (Р=0,95), M±m (Mчm)
Исходный (Р 1)	26,4±0,7 (25,7ч27,1)
Кристаллический (Р 2)	29,2±1 (28,2ч30,2)
Аморфный (Р 3)	29,6±1,4 (28,2ч31)

Изготовленные мази линкомицина и рокситромицина были использованы врачами-дерматологами КГМУ для лечения амбулаторных больных с диагнозом "Микробная экзема на фоне варикозного симптомакомплекса, осложнённая трофическими язвами" в течение двух недель дважды в день с аппликацией окклюзивной повязки. Установлено наличие более выраженного терапевтического эффекта у мазей, изготовленных с использованием аморфных модификаций линкомицина и рокситромицина, а наименьшего - у мазей, изготовленных из кристаллических образцов названных антибиотиков промышленного производства.

Полученные результаты по получению и изучению полиморфов сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина были использованы для обоснования разработки алгоритма оценки наличия полиморфизма у лекарственных веществ, состоящего из следующих этапов:

I. Оценка наличия полиморфизма лекарственных веществ, разработка способа их получения:

а. Подбор условий переосаждения лекарственных веществ, включающий подбор растворителя и способа кристаллизации вещества, обеспечивающий высокий выход продукта. Особое внимание следует уделять времени кристаллизации и температурному режиму этого процесса. Также необходимо учитывать способность полиморфных форм к переходу в более стабильные модификации, в том числе и в исходную форму. Поэтому временной интервал между получением образца и его анализом должен быть минимальным, при этом следует оберегать образцы от воздействия влаги воздуха, высоких температур и интенсивных механических воздействий.

б. Подтверждение наличия полиморфизма у полученных образцов при помощи рентгеноструктурного анализа.

II. Оценка различий физических и физико-химических свойств полученных полиморфных модификаций по показателям:

а. истинная плотность;

б. данные дифференциально-сканирующей калориметрии;

в. данные инфракрасной спектроскопии;

г. значения растворимости в воде.

III. Изготовление лекарственных препаратов с использованием выделенных полиморфных модификаций сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, оценка различий их биологической активности в опытах in vitro и терапевтической эффективности.

Общие результаты и выводы

1. Линкомицин и рокситромицин могут существовать как минимум в виде 3 полиморфов, в том числе одной аморфной модификации, сульфаниламид - как минимум в виде 2 полиморфов, а у ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола полиморфные модификации не выявлены.

2. Общим способом получения аморфных форм линкомицина и рокситромицина является сушка при 65оС их растворов в ДМФА в течение временного периода, не превышающего 24 часов, а общим способом получения кристаллических полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, является осаждение их из растворов в спирте этиловом 95%, кроме того для сульфаниламида возможно получение из растворов в воде, бутаноле или ацетоне, для линкомицина - из растворов в воде, ДМФА или ДМСО, для рокситромицина - из растворов в эфире или ацетоне.

3. Выделенные в ходе работы полиморфы сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина соответствуют нормативной документации на официнальные лекарственные средства перечисленных выше наименований.

4. Оценка способности лекарственных веществ к образованию полиморфов на примере сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина может проводиться в следующей последовательности: рентгеноструктурный анализ > оценка истинной плотности > дифференциально-сканирующая калориметрия > оценка растворимости вещества в воде.

5. Изготовленные с использованием лабораторных образцов полиморфов линкомицина и рокситромицина мази по сравнению с мазями, изготовленными с использованием исходных промышленных полиморфов, проявляют большую эффективность на модели оценки их противомикробной активности методом диффузии в агар и в дерматологической практике, при этом среди лабораторных образцов аморфные модификации имеют преимущество перед кристаллическими аналогами.

6. Рентгеноструктурный анализ, дифференциально-сканирующая калориметрия и оценка истинной плотности могут быть предложены в качестве дополнительных методов анализа субстанций линкомицина и рокситромицина для введения их в нормативную документации на названные вещества.

7. Алгоритм изучения полиморфизма лекарственных веществ на примере сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина состоит из следующих этапов:

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Василькин Д.А. Изучение влияния фармацевтических факторов на фармакотерапевтическую активность стрептоцида / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева, Л.Т. Мусина // Материалы 76-й Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения профессора Н.М. Любимова. - Казань, 2002. - С. 109-110.

2. Vasilkin D.A. Analysis of influencing of the pharmaceutical factors on antimicrobial activity of the streptocidum / D.A. Vasilkin, L.A. Potselueva, L.T. Musina, I.A. Litvinov, A.T. Gubaydullin // 3-rd International postgraduate research symposium of pharmaceutics. Istanbul-Turkey, 2002. - p. 96.

3. Василькин Д.А. Возможность влияния полиморфизма стрептоцида на его антимикробную активность / Д.А. Василькин [и др.] // Современные методы исследования в медицине и фармации: материалы науч.-прак. конф., посв. 40-летию образования ЦНИЛ. - Казань, 2002. - С. 117-118.

4. Василькин Д.А. Получение и анализ полиморфных форм стрептоцида и сравнение их антимикробной активности / Д.А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - С. 185-187.

5. Василькин Д.А. Исследование антимикробной активности стрептоцида разных серий / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева, Л.Т. Мусина // Окружающая среда и здоровье населения: материалы XI научно-практической конференции Поволжского региона. - Казань, 2003. - С. 14-17.

6. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма мивала / Д.А. Василькин [и др.] // Современные наукоемкие технологии: материалы юбилейной научной общероссийской конференции с международным участием. - 2005 - С. 102.

7. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма у 1-хлорметилсилатрана / Д.А. Василькин [и др.] // Молодые ученые в медицине: материалы XX Всероссийской науч. прак. конф. - Казань, 2006. - С. 175-176.

8. Василькин Д.А. Изучение субстанций парацетамола, пирацетама, бензокаина и пропранолола гидрохлорида на наличие полиморфизма / Д.А. Василькин [и др.] // Современные проблемы науки и образования: материалы III Всероссийской научной конференции (Москва) в журнале "Успехи современного естествознания". - 2008. - № 5. - С. 83-85.

9. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у парацетамола и пирацетама / Д.А. Василькин [и др.] // Молодые ученые в медицине: материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2008. - С. 175-176.

10. Василькин Д.А. Использование инновационного подхода при разработке лекарственных препаратов бензокаина и пропранолола гидрохлорида / Д.А. Василькин [и др.] // Инновации в медицине: материалы I Международной дистанционной научной конференции. - Курск, 2008. - С. 51.

11. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у мивала / Д.А. Василькин [и др.] // Инновации в медицине: материалы I Международной дистанционной научной конференции. - Курск, 2008. - С. 52.

12. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у амброксола гидрохлорида / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева, Н.И. Наумкина // Университетская наука: теория, практика, инновации: материалы трудов 74-й конференции Курского государственного медицинского университета. - Курск, 2009. - С. 211-213.

13. Василькин Д.А. Полиморфизм амброксола гидрохлорида в зависимости от режима кристаллизации / Д.А. Василькин [и др.] // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: Республиканская научно-практической конференция. - Казань, 2009. - С. 11-13.

14. Василькин Д.А. Анализ субстанций парацетамола и пирацетама на наличие полиморфизма / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Молодые ученые в медицине: XIV Всероссийская научно-практическая конференция. - Казань, 2009. - C. 144.

15. Василькин Д.А. Анализ субстанций парацетамола и пирацетама промышленного производства на наличие полиморфизма / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Молодёжь и наука: итоги и перспективы: материалы межрегиональной науч.-прак. конф. студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 93.

16. Василькин Д.А. Поиск полиморфных модификаций амброксола гидрохлорида / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Молодёжь и наука: итоги и перспективы: материалы межрегиональной науч.-прак. конф. студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 93-94.

17. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение I. / Д.А. Василькин [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2010. - Сер.11, Вып.1. - С. 166-174.

18. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у субстанций парацетамола и пирацетами / Д.А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: материалы Российской науч.-прак. конф. - Казань. - 2010. - С. 26-30.

19. Василькин Д.А. Поиск полиморфных модификаций в образцах бензокаина и пропранолола гидрохлорида промышленного производства / Д.А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: материалы Российской науч.-прак. конф. - Казань. - 2010. - С. 30-34.

20. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у линкомицина гидрохлорида / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. -- С. 155.

21. Василькин Д.А. Антимикробная активность рокситромицина во взаимосвязи с его полиморфизмом / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева, Л. Т.Мусина // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 350-351.

22. Василькин Д.А. Перспективы применения в дерматологии различных полиморфных форм антибиотиков рокситромицина и линкомицина / Д.А. Василькин [и др.] // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 351-352.

23. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма антибиотиков рокситромицина и линкомицина / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - С.-Петербург, 2010. - С. 352-353.

24. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д.А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 363-364.

25. Василькин Д.А. Полиморфизм линкомицина и его значимость для терапевтической эффективности / Д.А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 364-367.

26. Василькин Д.А. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Д.А. Василькин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 481-482.

27. Василькин Д.А. Изучение полиморфизма антибиотиков рокситромицина и линкомицина во взаимосвязи с их физико-химическими свойствами / Д.А. Василькин Л.А. Поцелуева // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: материалы российской научно-практической конференции. - Казань, 2011. - С. 26-29.

28. Алексеева, Ю.А. Поиск и создание препаратов для лечения простатита / Ю.А. Алексеева, Г.Ю. Меркурьева, Л.Т. Мусина, Д.А. Василькин // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: материалы российской научно-практической конференции. - Казань, 2011. - С. 8-11.

29. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 480-481.

30. Василькин Д.А. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Ю.А. Алексеева [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 481-482.

31. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение II / Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011. - Сер.11, Вып.1. - С. 92-99.

32. Василькин Д.А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение III / Д.А. Василькин [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011. - Сер.11, Вып.1. - С. 127-132.

33. Василькин Д.А. Оценка взаимосвязи условий кристаллизации амброксола с его полиморфизмом // Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 285-287.

34. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у парацетамола и пирацетама, поставляемых на ОАО "Татхимфармпрепараты" различными производителями // Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 288-289.

35. Василькин Д.А. Антимикробная активность мазей сульфаниламида (стрептоцида) в зависимости от условий получения субстанции методом кристаллизации // Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 290-292.

36. Василькин Д.А. Исследование полиморфизма линкомицина // Д.А. Василькин, Л.А. Поцелуева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 292-294.

37. Алексеева Ю.А. Создание ректальных суппозиториев с рокситромицином / Д.А. Василькин, Ю.А. Алексеева, Г.Ю. Меркурьева, Л.Т. Мусина // Бюллетень северного государственного медицинского университета. - №1. - 2011. - Архангельск. - С.259-260.

38. Василькин Д.А. Оценка взаимосвязи условий кристаллизации амброксола с его полиморфизмом / Д.А. Василькин // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: материалы VI ежегодной всероссийской науч.-прак. конф. с междунар. участием. - 2011. - С. 288-289.

39. Василькин Д.А. Оценка наличия полиморфизма у субстанции ципрофлоксацина / Д.А. Василькин, З.М. Фазлыева // Всероссийская научно-практическая конференция: "Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров. - Казань, 2012 - Т. 1 - С. 13-15.

40. Василькин Д.А. Оценка антимикробной активности у образцов субстанции ципрофлоксацина / Д.А. Василькин, З.М. Фазлыева, // Всероссийская научно-практическая конференция: "Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров. - Казань, 2012. - Т. 3 - С. 63-65.

Размещено на Allbest.ru