Последствия биотрансформации лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и свойства лекарственных средств, но и меняется активность ферментов их метаболизма. Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.

В настоящее время свойства индукторов выявлены у более чем 300 лекарственных средств. Как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации: фенобарбитал, противо-эпилептические средства (бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин), анксиолитики, глюкокортикоиды, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Известны индукторы биотрансформации естественного происхождения, входящие в состав продуктов питания: фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез нуклеиновых кислот, белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.

Индукторы могут стимулировать синтез различных изоферментов цитохрома Р-450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают активность изофермента 3А4 (см. табл. 3-2, лекция 3). Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-Б-трансферазы. Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.

Лекарственные средства-индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндогенных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показания к лечебно-профилактическому назначению индукторов (фенобарбитала, бензобарбитала):

резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, ускоряется глюкуронирование билирубина - продукта метаболизма гемоглобина);

наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глюкуронилтрансферазы назначают беременной, после родов - новорожденному);

гипервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);

аллергические состояния;

хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании.

При назначении индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты. Например, фенобарбитал подавляет синтез половых гормонов у плода и новорожденного, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.

Отрицательные эффекты индукции - ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.

Описаны случаи рахитоподобной остеопатии у детей, больных эпилепсией и длительно получавших фенитоин или фенобарбитал. У пациентов, принимавших фенобарбитал или антибиотик рифампицин на фоне терапии варфарином, уменьшается концентрация этого антикоагулянта в крови с ослаблением противосвертывающего эффекта. При одновременном приеме индукторов дозу варфарина необходимо значительно повышать для достижения терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедляется, его концентрация в крови увеличивается, что создает опасность тяжелого кровотечения, если вовремя не провести коррекцию дозы.

Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Этивещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неоантигенов, мутагенез и канцерогенез.

Вещества-ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность различных ферментов метаболизма. К ингибиторам цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы относятся некоторые антидепрессанты, антиаритмическое средство хинидин, противоопухолевые средства, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин. Флавоноиды грейпфрута, лайма и помело заметно ингибируют изофермент 3А4. Стакан сока грейпфрута способен снизить клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

Ингибиторы холинэстеразы, снижая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может вызывать серьезные побочные эффекты. Хлорамфеникол потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может спровоцировать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНЗИМОПАТИЯХ

Атипичную реакцию на лекарственные средства, применяемые в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (от греч. idios - «своеобразный», syncrasis - «смешение»). Одной из причин идиосинкразии к лекарственным средствам служат энзимопатии.

Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях нарушается течение биохимических процессов в организме, а также изменяются фармакокинетика и фармакодинамика. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только при приеме лекарственных средств.

При недостаточности каталазы (акаталазии) нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазию описал японский оториноларинголог Такахара: у 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода* не образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этанола. Напротив, при отравлении метанолом нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

К скрытым наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Установлено около 150 атипичных вариантов этого фермента. Согласно расчетам, носителями дефектов гена Г-6-ФД могут быть 200 млн человек. Известны эндемичные по этому состоянию районы: в Азербайджане, Таджикистане, арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке недостаточность Г-6- ФД регистрируется более чем у 1% населения.

Г-6-ФД - ключевой фермент пентозофосфатного шунта, имеющего большое значение для нормального функционирования эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФН, участвующий в восстановлении глутатиона (фактора антиперекисной защиты) и метгемоглобина (рис. 4-1).

Рис. 4-1. Функции глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

При недостаточности Г-6-ФД лекарственные средства со свойствами сильных окислителей, транспортируемые эритроцитами, могут вызвать массивный гемолиз и спровоцировать гемолитический криз. В число лекарств, опасных для людей с недостаточностью Г-6-ФД, входят некоторые местные анестетики, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противомалярийные средства (хинин, хлорохин, примахин), хлорамфеникол, метилтиониния хлорид (метиленовый синий*), препарат витамина К менадиона натрия бисульфит (викасол*). Аналогично действуют вицин и конвицин - продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (боб садовый, Vicia fava).

По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят аскорбиновую кислоту.

Гемолитическое состояние, возникающее у людей с дефектом Г-6-ФД при приеме перечисленных лекарственных средств или употреблении конских бобов и некоторых других продуктов, получило название «фавизм». Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, сосудистый коллапс, снижается количество эритроцитов, в результате интенсивного образования билирубина развивается желтуха. Для того, чтобы избежать этого состояния, люди с недостаточностью Г-6-ФД не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей. Кроме того, им следует избегать контакта с нафталином и необходимо исключить из рациона конские (садовые) бобы, красную смородину и крыжовник.

Примером скрытой энзимопатии служит также дефект бутирилхолинэстеразы крови. Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) - гликопротеин, катализирующий гидролиз сложных эфиров. К этому классу химических веществ относится ряд лекарственных средств: миорелаксант суксаметония йодид (бромид, хлорид), местные анестетики прокаин, тетракаин, бензокаин. Атипичная бутирилхолинэстераза гидролизует их медленнее, чем нормальная форма.

Вследствие этого при применении суксаметония паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6-8 мин до 3-5 ч. Дефект гена бутирилхолинэстеразы наследуется по аутосомно- рецессивному типу. В европейской популяции количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2-4%, в гомозиготном состоянии дефектный ген находится у 0,03-0,05% европейцев.

Энзимопатия выявляется во время хирургических операций с применением суксаметония йодида (бромида, хлорида). При отсутствии самостоятельного дыхания после истечения срока действия миорелаксанта определяют активность бутирилхолинэстеразы в крови, продолжая искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Для лечения либо переливают донорскую кровь, содержащую активный фермент, либо вводят внутривенно препарат бутирилхолинэстеразы.

Безопасность лекарственных средств для различных этнических групп зависит от метаболического статуса популяций - количества людей с определенным фенотипом метаболизма лекарств. Данные фармакологической метаболической паспортизации необходимо учитывать как в моноэтнических странах, так и странах, населенных различными национальными и расовыми группами.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

Почечная экскреция

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Клубочковая фильтрация - ультрафильтрация воды с растворенными в ней веществами через поры капилляров почечных клубочков. Диаметр этих пор составляет 2-4 нм, они занимают 4-10% поверхности клубочка. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Лекарственные средства с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.

Скорость клубочковой фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка.

Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока. Растворимые в липидах лекарственные средства фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах нефрона растворимые в липидах лекарственные средства реабсорбируются путем простой диффузии, при этом лекарства - слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства - слабые основания - при щелочной реакции (табл. 4-1). В норме кислотность мочи составляет 4-6. Модификацией химического строения лекарственных средств можно влиять на степень их реабсорбции. Известно, что сульфаниламидные средства короткого действия сульфакарбамид и сульфаэтидол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче. Напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью реабсорбируются, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарственных средств, обладающих свойствами как кислот, так и оснований. К первой группе относятся НПВС, мочегонные средства (фуросемид, гидрохлоротиазид), пенициллины, цефалоспорины. Лекарственные средства-основания - ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин. Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов и катионов. Это суперсемейство №+-независимых транспортных полипептидов, включающее 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36 белков-транспортеров. В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р, с помощью которого лекарственные средства экскретируются в просвет канальцев.

биотрансформация лекарственный фильтрация экскреция

Таблица 4-1. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками- транспортерами. Это имеет клиническое значение, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного снижена скорость клубочковой фильтрации или нарушена реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает выраженность их побочных эффектов. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и может спровоцировать обострение подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, а у взрослых - 15-25%. Скорость клубочковой фильтрации у детей достигает такого же уровня, как у взрослых, только к 2-2,5 мес жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости транспортных систем. Секреция лекарственных средств в полной мере формируется только с 8 мес жизни.

В пожилом возрасте развивается атеросклероз сосудов почек, на 30% снижается количество функционирующих нефронов, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и активность канальцевой секреции. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств - ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, дигоксина, антиаритмического средства прокаинамида, многих антибиотиков (цефалоспоринов, аминогликозидов).

Установлены гендерные различия экскреции лекарственных средств. У женщин ниже активность гликопротеина Р. Во время беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток становится вдвое интенсивнее, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%.

Появляется тенденция к повышению рН первичной мочи.

Серьезную проблему представляет применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. В клинической практике для коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств исходя из клиренса креатинина.

Скорость экскреции лекарственных средств значительно меняется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115 ч, а при гемодиализе он снижается до 8 ч. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин натрия, ванкомицин) элиминируются в незначительных количествах. Эффективность диализа также невелика для жирорастворимых веществ, лекарств с большим объемом распределения (дигоксина) и для веществ, связанных с белками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофиллин, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.

Другие пути экскреции

В полость желудка выделяются лекарственные средства со свойствами оснований (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза*, ионы) и активной секреции при участии гликопротеина Р (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи этих лекарственных средств в 10-100 раз выше, чем в крови.

С фекалиями выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также выделенные с желчью и стенкой самого кишечника. Растворимые в липидах лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза р-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (этанол, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и оказывают отхаркивающее действие.

Слюнными и потовыми железами экскретируются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи экскретируемыми веществами: при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь - бромодерма. Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может стать причиной гипохромной анемии.

Через слезные железы выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое применение в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Молоко имеет слабокислую реакцию (рН=6,5-7,0), поэтому эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке. Так, соотношение концентраций в молоке и плазме для антибиотика со свойствами основания - эритромицина равно 7, а для антибиотика кислого характера - бензилпенициллина - только 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диффузия, иногда происходит активный транспорт с помощью специфических белков. Молоко представляет собой жировую эмульсию, поэтому растворимые в липидах лекарственные средства (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Прием многих лекарственных средств (солей лития, хлорамфеникола, изониазида, цитостатиков, диагностических радиоактивных препаратов) противопоказан при грудном вскармливании из-за опасности токсического действия на ребенка. Кроме того, даже малые концентрации лекарств в молоке могут вызвать у детей аллергические реакции.

Размещено на Allbest.ru