Кардиотонические средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекция

Кардиотонические средства

Сердечная недостаточность - это состояние характеризующееся снижением сократительной активности миокарда, снижению минутного объема кровообращения и ведет, в конечном итоге к нарушению оксигенации тканей, гипоксии и рано или поздно приводит к смерти. Сердечную недостаточность подразделяют на острую и хроническую. Острая с.н. возникает в результате инфаркта миокарда, различных шоков и других ургентных состояниях; хроническая - следствие врожденных им приобретенных пороков сердца, кардиомиопатий, кардиосклероза и некоторых др. заболеваний. В патогенезе развития проявлений сердечной недостаточности можно выделить следующие основные моменты: уменьшение ударного объема и снижение МОК ведет к возникновению рефлекторной тахикардии, и повышению потребности миокарда в кислороде. Данное увеличение ЧСС не компенсирует МОК, АД снижается и рефлекторно возникает повышение ОПСС. Спазм периферических сосудов в еще большей степени усугубляет гипоксию периферических тканей. Кроме того, снижение силы сердечных сокращений приводит к несоответствию между притоком крови к сердцу и ее оттоком, в результате чего, с одной стороны, увеличивается конечно-диастолическое давление в сердце, что ведет к сдавлению миокарда с внутренней стороны и его ишемии, а с другой стороны - к венозному застою в большом, а затем и в малом кругах кровообращения, усилению гипоксии. Все вышеуказанное в еще большей степени ухудшает сократительнуюю активность миокарда, т.е. порочный патогенетический круг замыкается.

Для лечения сердечной недостаточности используют следующие группы лекарственных препаратов:

Кардиотонические средства - т.е. средства увеличивающие силу сердечных сокращений

Диуретики - средства уменьшающие объем циркулирующей крови

Периферические вазодилятаторы - средства уменьшающие ОПСС

Ингибиторы АПФ - средства уменьшающие как объем циркулирующей крови, так и ОПСС

Наиболее эффективными являются средства первой группы - кардиотонические средства.

Под кардиотоническими средствами или просто «кардиотониками», подразумевают такие средства, которые улучшают сократительную деятельность сердца. Применение этих средств целесообразно при различных состояниях, характеризующихся снижением сократительной активности миокарда, что обозначается термином «сердечная недостаточность», которая в свою очередь может быть острой и хронической.

Кардиотоники подразделяются на 2 группы:

Гликозидные кардиотоники или сердечные гликозиды

«Негликозидные» кардиотоники

Сердечные гликозиды - это сложные вещества растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Содержатся в следующих растениях: пурпурной и шерстистой наперстянке, майском ландыше, строфанте, горицвете весеннем, средиземноморском луке, олеандре и др.

Все сердечные гликозиды имеют одинаковое строение и состоят из двух частей: сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон или генин). Гликон - сахаристый остаток, который может быть представлен различными сахарами: D-глюкозой, дигитоксозой, рамнозой и др. Гликон предопределяет фармакокинетические свойства сердечных гликозидов: проникновение через клеточные мембраны, степень связывания с белками крови, скорость элиминации из организма и др. Агликон образует две характерные циклические системы: стероидная (циклопентанпергидрофенантрен) и ненасыщенное пятичленное лактоновое кольцо у 17 атома углерода. Агликон предопределяет собственно кардиотропное действие.

В настоящее время применяют следующие имеется достаточно большое количество препаратов сердечных гликозидов, однако многие из них обладают сходными фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками, поэтому в большинстве стран применяется ограниченный набор данных препаратов с целью выработки единых схем применения данной группы препаратов. В нашей стране в настоящее время используются:

Дигитоксин - чистый гликозид пурпурной наперстянки

Дигоксин и целанид - чистые гликозиды шестистой наперстянки

Строфантин К - препарат строфанта Комбе

Коргликон - новогаленовый препарат майского ландыша

Адонизид - новогаленовый препарат горицвета весеннего

Фармакодинамика сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды, введенные больному с сердечной недостаточночстью, приводят к увеличению сократимости миокарда, ударного выброса крови в аорту, увеличению МОК (причем только за счет увеличения ударного выброса, ЧСС замедляется), уменьшению конечно-диастолического давления в сердце. Происходит нормализация АД, снижение венозного давления и периферического сопротивления. Из-за увеличения почечного кровотока и клубочковой фильтрации возникает диуретический эффект и уменьшение объема циркулирующей крови. Кроме того, увеличение работы сердца не сопровождается повышением расхода энергии, т.е. работа совершается более экономно, и не ведет к повышению потребностей миокарда в кислороде.

На миокард сердечные гликозиды оказывают следующие эффекты:

Положительнный инотропный эффект - увеличение силы и скорости сокращения миокарда, что сопровождается укорочением систолы и удлинением диастолы

Механизм положительного инотропного действия на молекулярном уровне выглядит следующим образом. Молекулы сердечных гликозидов блокируют SH группы Na⁺/K⁺-АТФазы, которая представляет собой связанный с мембраной транспортер, обеспечивающий поддержание нормального уровня ионов Na⁺ внутри клетки в состоянии покоя мембраны. Это происходит вследствие выведения из клетки ионов Na⁺, поступивших в цитоплазму во время генерации потенциала действия через Na каналы. В обмен на ионы Na⁺, выводящиеся их клетки против градиента концентрации, в цитоплазму переносятся ионы К⁺, также против концентрационного градиента. В результате блокады SH групп полипептидных цепей АТФазы подавляется ее функциональная активность, что ведет к накоплению ионов Na⁺ внутри клетки. Увеличение количества ионов Na⁺ в цитоплазме подавляет активность Na⁺/Са⁺⁺-обменника, который используя осмотический натриевый градиент выводит ионы Са⁺⁺ из клетки (т.е. натрий из внеклеточного пространства , где его много, переходит в клетку, где его мало, и за счет этого позволяет вывести ионы Са⁺⁺ из клетки) и ионы Са⁺⁺ перестают выводится из цитоплазмы, что ведет к возрастанию внутриклеточного количества ионов Са⁺⁺. Возрастание концентрации свободных ионов Са⁺⁺ вблизи сократительных белков во время систолы приводит к увеличению интенсивности взаимодействия актина и миозина в кардиомиоците, что проявляется более сильным сокращением миокарда в целом. (Ионы Са⁺⁺ соединяются с регуляторными белками тропонином и тропомиозином, которые окутывают молекулы актина, что меняет их конформацию, вследствие чего открываются активные центры актина, позволяющие ему взаимодействовать с миозином, образовывать актомиозиновые мостики, которые совершают гребущие движения и нити актина и миозина начинают скользить относительно друг друга, т.е. происходит сокращение. Чем больше свободного кальция, тем большее количество функциональных центров актина высвобождается и образует большее количество актомиозиновых мостиков, и тем выше сила сокращения).

Предполагается, что этот механизм могут дополнять два других: облегчение входа Са⁺⁺ через потенциалзависимые кальциевые каналы мембраны и воздействие на саркоплазматический ретикулум, результатом которого является активация выделения Са⁺⁺ из внутриклеточных депо.

Положительный тонотропный эффект - повышение тонуса сердечной мышцы, в результате тех же механизмов, что и в случае инотропного эффекта.

Отрицательное хронотропное действие - замедление ЧСС.

Механизм отрицательного хронотропизма состоит из наскольких компонентов.

Во-первых, в результате увеличения сердечного выброса происходит активация барорецепторов синокаротидной зоны, что рефлекторно повышает тонус центра блуждающего нерва и, как следствие, вагусные влияния на сердце усиливаются.

Во-вторых, при сердечной недостаточности повышается давление в устьях полых вен, что приводит к тахикардии (рефлекс Бейнбриджа). В результате увеличения минутного объема кровотока давление в устьях полых вен снижается и возникает брадикардия.

В-третьих, вследствие устранения гипоксии продолговатого мозга, также происходит стимуляция центра блуждающего нерва.

Отрицательный хронотропизм имеет важное терапевтическое значение, т.к. это приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и за счет удлинения диастолы более полно восстанавливаются энергетические ресурсы миокарда.

Отрицательный дромотропный эффект - замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца. Этот эффект обусловлен, с одной стороны, прямым тормозным влиянием сердечных гликозидов на процессы деполяризации клеток водителей ритма и, с другой стороны, активацией вагусных влияний на сердце.

Положительный батмотропный эффект - повышение возбудимости миокарда. Обусловлен повышением содержания ионов Са⁺⁺ в кардиомиоцитах.

Увеличение автоматизма различных отделов миокарда

Выраженность основных эффектов на миокард у различных представителей сердечных гликозидов заметно отличается. Изменение степени выраженности основных фармакодинамических эффектов представлено в таблице 1:

Таблица 1

Фармакокинетика сердечных гликозидов

Отличия фармакокинетических свойств отдельных представителей сердечных гликозидов зависят от их полярности и, соответственно, степени липофильности. Наиболее липофильными являются дигитоксин и дигоксин, наименее - строфантин и коргликон. В ЖКТ хорошо всасываются липофильные препараты (дигитоксин, дигоксин, целанид) и практически не всасываются гидрофильные (полярные) (строфантин и коргликон). Для количественного определения процессов всасывания используется коэффициент реабсорбции (энтеральный коэффициент) - количество гликозида, которое всасывается из ЖКТ. Вследствие плохой всасываемости в ЖКТ - строфантин и коргликон применяют только парэнтерально, а именно внутривенно (предварительно разведя в изотоническом растворе хлорида натрия, капельно или струйно, в течение 2-5 минут). Дигоксин и целанид применяют как энтерально, так и внутривенно, а дигитоксин - только внутрь. По скорости наступления начального эффекта и развития максимального эффекта препараты располагаются в следующем порядке.

В крови сердечные гликозиды находятся в свободной и связанной с альбуминнами форме. Степень связывания с альбуминами плазмы также зависит от полярности: чем более полярен сердечный гликозид, тем меньше он связан с белками плазмы. Например, строфантин и коргликон совсем не связаны с белками, дигоксин и целанид на 10-30%, а дигитоксин на 90%. Помимо более медленного проникновения в сердечную мышцу, сердечные гликозиды, связанные с белками не фильтруются через почки и долго циркулируют в крови. Эта часть сердечных гликозидов подвергается биотрансформации в печени и выводятся в виде метаболитов. Для количественного описания скорости выведения сердечных гликозидов из организма используется коэффициент элиминации - количество гликозида в процентах, которое выводится из организма за сутки по отношению к накопившемуся накануне общему уровню, т.е. это процент от дозы, исчезающий из организма за сутки. Чем больше коэффициент элиминации, тем быстрее сердечный гликозид выводится из организма.

Некоторые вещества способны вытеснять сердечные гликозиды из связи с белками и тем самым увеличивать концентрацию свободных молекул гликозидов в крови. К ним относят бутадион, сульфадиметоксин, фенобарбитал, бутамид, холестерин и др.

Сердечным гликозиды, которые в значительной степени связываются с белками и имеют низкий коэффициент элиминации присуща способность к кумуляции, т.е. способность накапливаться в организме. В частности, количественно этот процесс отражает коэффициент остаточного действия - количество сердечного гликозида в процентах, которое остается в организме на вторые сутки после его однократного введения. Наибольшей способностью к кумуляции обладают дигитоксин (полное выведение за 2-3 нед.), дигоксин и целанид (полное выведение за 2-7 дней) и фактически не кумулируют строфантин и коргликон (полное выведение за 1-3 дня).

Применение:

Острая и хроническая сердечная недостаточность

Некоторые виды аритмий (мерцательная аритмия, пароксизмальная предсердная и узловая тахикардия)

Побочные эффекты:

Связаны, как правило с передозировкой сердечных гликозидов, особенно теми из них, которые обладают выраженной способностью к кумуляции. Клинически можно выделить две группы симптомов интоксикации сердечными гликозидами - кардиальные и экстракардиальные. К кардиальным относят: разнообразные нарушения ритма сердца - экстрасистолия, брадикардия, АВ-блокада, мерцание и трепетание предсердий. К экстракардиальным: желудочно-кишечные проявления (потеря аппетита, тошнота, рвота), нервно-психические (головная боль, головокружение, адинамия, спутанность сознания), глазные (нарушение цветоощущения, ухудшении зрения, появлении шаров, колец перед глазами), реже могут возникать аллергическая крапивница и тромбоцитопеническая пурпура, а также вследствие эстрогеноподобного действия у мужчин может быть импотенция и гинекомастия.

Кроме общих мероприятий по ликвидации отравления, таких как отмена препарата (или уменьшение дозы), промывание желудка, назначение слабительных средств, с целью удаления невсосавшейся части токсического агента, необходимо предпринять ряд специфических мер, обусловленных особенностями действия сердечных гликозидов. В частности особо пристальное внимание должно быть обращено на кардиальные влияния.

Учитывая тот факт, что сердечные гликозиды снижают концентрацию калия в кардиомиоцитах (гипокалигистия), показано применение препаратов калия - калия хлорида, панангина и аспаркама (калия и магния аспарагинат).

Для устранения аритмий применяют дифенин, лидокаин, амиодарон; при АВ-блоке - атропин, причем дифенин является препаратом выбора.

Так как сердечные гликозиды связывают сульфгидрильные группы Na⁺/K⁺-АТФазы, то с целью ее реактивации применяют донатор сульфгидрильных групп - препарат унитиол.

Для уменьшения специфического действия сердечных гликозидов применяют хелаторы ионов кальция, т.е. препараты, связывающие свободные ионы кальция в плазме крови и уменьшающие их свободную концентрацию. К таким препаратам отнсится динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и натрия цитрат.

Для связывания сердечных гликозидов используются антитела к препаратам наперстянки, вырабатываемые путем иммунизации баранов. Хотя они специфичны для дигоксина, они также связываются с дигитоксином и другими сердечными гликозидами. Дигибайнд (овечий) - применяют внутривенно, содержимое флакона связывает примерно 0,6 мг дигоксина или дигитоксина

Негликозидные кардиотоники

Срадства, относящиеся к этой группе реализуют свои эффекты через повышение количества цАМФ в кардиомиоцитах. Их можно подразделить на:

Средства стимулирующие ₁-адренорецепторы - дофамин, добутамин

Ингибиторы фосфодиэстеразы (бипиридины) - амринон, милринон

Дофамин (допамин, допмин) - препарат является аналогом эндогенного дофамина. Обладает агонистической активностью по отношению к дофаминовым рецепторам, а также непрямое стимулирующее действие на - и -адренорецепторы, т.к. он является предшественником норадреналина и увеличивает концентрации последнего. В малых концентрациях действует на дофаминовые рецепторы и вызывает расширение почечных и мезентериальных сосудов, обеспечивая увеличение кровотока; при режиме средних доз к данному эффекту присоединяется кардиотонический эффект, обусловленный стимуляцией ₁-адренорецепторов сердца; при повышении концентрации дофамина начинает преобладать периферический сосудосуживающий эффект за счет стимуляции -адренорецепторов. Недостатком дофамина является его способность вызывать тахикардию и повышение ОПСС, что приводит к увеличению нагрузки на сердце и повышению потребности миокарда в кислороде.

Добутамин - селективный стимулятор ₁-адренорецепторов. Как и при применении дофамина, возможно возникновение тахикардии с увеличением потребности миокарда в кислороде, как следствие - стенокардии, а также способность провоцировать возникновение аритмий.

Бипиридины - амринон и милринон - увеличивают сократимость миокарда без угнетения Na⁺/K⁺-АТФазы и активации адренорецепторов. Механизм их кардиотонического действия - в увеличении входящего Са тока в сердце во время потенциала действия и повышении высвобождении Са из саркоплазматического ретикулума вследствие увеличению концентрации цАМФ из-за блокады фермента фосфодиэстеразы III типа. Кроме того, подобный механизм обеспечивает периферическую вазодилатацию, что ведет к улучшению оксигенации тканей и не ведет к повышению работы сердца и увеличению потребности миокарда в кислороде. Несмотря на преимущества данных препаратов перед дофамином и добутамином, они не получили широкого применения из-за частого развития тошноты и рвоты, а также гепатотоксичности и угнетения костного мозга. Кроме того, имеются данные о повышении смертности в группе больных, принимающих бипиридины. Однако в настоящее время ведутся клинические испытания других ингибиторов фосфодиэстеразы III подтипа, таких как - эноксимон, пироксимон, флозехинан и веснаринон.

сердечный недостаточность гликозид фосфодиэстераза

Размещено на Allbest.ru