Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

Лікувальна ефективність та безпека застосування флуоксетину у хворих на ішемічну хворобу серця, коморбідну з соматогенними депресіями

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Семененко Святослав Ігорович

Київ - 2007

Дисертація є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ЯКОВЛЕВА Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації та клінічної фармакології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ВОЙТЕНКО Георгій Миколайович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ, завідувач кафедри клінічної фармакології і фітотерапії

доктор медичних наук, професор

Ільяш Марія Григорівна, Національний науковий центр "Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеско" АМН України, м. Київ, завідувач відділенням фармакотерапії і функціональної діагностики

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра фармакології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться "20" червня_2007 р. о 15-00 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д.26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий "16" травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук І.В. Данова

Загальна характеристика роботи

1. Діагностувати на основі опитувальника Цунга частоту депресивних епізодів на тлі перебігу ІХС, визначити структуру їх психологічних типів;

2. Вивчити порушення психологічного стану у хворих на ішемічну хворобу серця із визначенням нейродинамічних змін, в залежності від віку, наявності коморбідної депресії, у порівнянні з контрольною групою здорових осіб;

3. Оцінити ефективність базисної фармакотерапії без включення антидепресивного лікування у хворих на ішемічну хворобу серця, коморбідну з депресивним епізодом;

4. Встановити ефективність комплексної базисної та антидепресивної терапії флуоксетином щодо перебігу наявного депресивного епізоду у хворих на ІХС, її вплив на частоту та структуру варіантів депресії;

5. Проаналізувати клінічну ефективність флуоксетину при соматогенних депресіях у хворих на ішемічну хворобу серця, визначити вплив на перебіг стабільної стенокардії;

6. Клініко-лабораторними, інструментальними методами оцінити безпечність та характер побічної дії флуоксетину при фармакотерапії у хворих на ішемічну хворобу серця;

7. Прослідкувати динаміку рівня серотоніну в крові та ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі у хворих на ішемічну хворобу серця, з коморбідною соматогенною депресією, до та після лікування флуоксетином з засобами базисної терапії.

Об'єкт дослідження: хворі на ІХС з та без наявності коморбідної депресії.

Предмет дослідження: лікувальна ефективність антидепресанту флуоксетину у хворих на ІХС, коморбідну з соматогенними депресіями.

соматогенна депресія ішемічний флуоксетин

Методи дослідження: в роботі використані фармакологічні, клінічні, інструментальні, біохімічні, нейрофізіологічні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначено частоту та структуру психологічних розладів та симптомів ДЕ у хворих на ІХС із супутньою гіпертонічною хворобою: частота ДЕ у цих пацієнтів досягає 18,5 %. Перебіг ІХС супроводжується високим рівнем невротизації хворих, негативним станом при оцінці їх якості життя. Вперше оцінено результати декількох варіантів психологічного тестування та підтверджена об'єктивними методами діагностики (за допомогою апаратного нейрофізіологічного тестування) наявність психофізіологічних розладів, які посилювались із наростанням віку хворих та розвитком коморбідної з ІХС депресії. Вивчені ефективність та безпека застосування флуоксетину-КМП у комплексній фармакотерапії ІХС. Отримані дані свідчать про позитивну динаміку лікування флуоксетином (протягом 6 тижнів,20 мг/добу), яка характеризувалась зникненням симптомів ДЕ та покращенням перебігу основного захворювання, зменшенням нападів стенокардії, зниженням кількості та дози препаратів для базисної терапії, зниженням АТ. Безпека флуоксетину доведена клінічною позитивною динамікою, відсутністю негативних впливів на показники ЕКГ, Холтеровське моніторування, параметри гемодинаміки, лабораторні показники крові та сечі.

Встановлено, що після комплексного лікування рівень серотоніну в крові хворих на ІХС з коморбідними депресіями збільшувався на 16,43 %, а метаболіту катехоламінів в сечі - знижувався на 52,7 %, що свідчить про позитивну, селективну дію флуоксетину переважно на серотонінову регуляцію.

Практичне значення одержаних результатів. В терапевтичну клініку впроваджено простий та доступний опитувальник Цунга, для діагностики ДЕ у хворих на ІХС. Застосування флуоксетину в комплексі з базисною терапією дозволяє підвищити ефективність лікування та якість життя хворих на ІХС. Доведена відсутність негативного впливу флуоксетину на серцеву діяльність у хворих ІХС. Результати дослідження впроваджені: в лікувальну практику в експертному відділенні Українського державного НДІ реабілітації інвалідів (м. Вінниця); в Вінницькому обласному спеціалізованому диспансері радіаційного захисту населення; в педагогічний процес на кафедрах факультетської та госпітальної терапії №1, 2, фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; на кафедрі біохімії та фармакології Ужгородського національного університету; на кафедрі нервових хвороб, психіатрії та медичної психології та на кафедрі фармакології Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно розробив протокол, який включав анамнестичні, клінічні, біохімічні та інструментальні методи дослідження. Згідно з протоколом, визначив етапи дослідження, сформував групи спостереження хворих для порівняння різних варіантів фармакотерапії, впроваджував фармакологічні індивідуальні підходи до лікування хворих (режими дозування, комплайєнс пацієнтів, фармакотерапевтичних контроль за безпекою застосування препаратів). Дисертантом особисто проведено облік, аналіз первинного матеріалу та статистичну обробку отриманих результатів, ним написані всі розділи дисертації, висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення роботи були оприлюднені на конференціях молодих учених (м. Вінниця, 2005, 2006 р. р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (м. Вінниця, 2004 р.); ІV науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології "Актуальні питання фармакології” (м. Вінниця, 2004 р.); обласній науково-практичній конференції "Психосоматика: вегетативні розлади" (м. Вінниця, 2005 р.); XVII з'їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (м. Чернівці, 2006 р.); ІІІ національному з'їзді фармакологів України (м. Одеса, 2006 р.); науково-практичній конференції "Актуальні питання фармакотерапії в загальній практиці - сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006 р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з них 3 статті у наукових фахових виданнях, 4 тез - у збірниках матеріалів з'їздів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який включає 209 джерел, з них 146 вітчизняних та 63 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 26 таблицями та 23 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Згідно основним завданням дослідження, було охоплено 340 хворих, що відповідало необхідності як діагностичних, так і фармакотерапевтичних підходів до коморбідного ДЕ на тлі ІХС. Основна група хворих (140 осіб з діагнозом ІХС - стенокардія напруги) спостерігалась під час госпіталізації у 18 відділення обласної психіатричної лікарні ім. Ющенка та в Український ДНДІ реабілітації інвалідів (м. Вінниці). Всім хворим було роз'яснено мету дослідження, методи обстеження, отримано їх згоду на проведення спостережень. Верифікацію діагнозів ІХС проводили на стаціонарному етапі, відповідно до методичних рекомендацій з діагностики серцево-судинних захворювань [Серцево-судинні захворювання, 2005]. Перелік діагностичних досліджень охоплював: оцінку синдрому стенокардії, підтвердженого документально перенесеним гострим інфарктом міокарду, ЕКГ в спокої, Ехо-КГ, Холтеровське моніторування. Критерії включення в дослідження: хворі з верифікованим діагнозом стенокардії напруги та діагностованою за допомогою самоопитувальника Цунга і підтвердженою лікарем-психіатром соматичною депресією; хворі, що погодилися на шеститижневе спостереження на тлі комплексної фармакотерапії, біохімічний контроль нейромедіаторів в амбулаторних умовах. Критерії виключення з дослідження: хворі з несоматичними депресіями, що не стосуються діагнозу ІХС; хворі, що не приймали за місяць до дослідження антидепресанти з будь-яких відомих груп; хронічний алкоголізм; хворі із значними порушеннями серцевої діяльності - хронічною серцевою недостатністю ІІБ-ІІІ стадії, персистуючими або постійними аритміями серця; хворі з патологічними станами в аналізах крові або сечі, з важкими захворюваннями нервової системи, органів дихання, шлунково-кишкового тракту в фазі загострення, цукровим діабетом; хворі віком більше 70 років.

Всі хворі, що були включені в дослідження за протоколом, були розділені на декілька груп - в залежності від завдання та варіантів фармакотерапії: три групи для оцінки фармакотерапевтичного втручання, четверта - для скринінгової діагностики депресивного епізоду.

Першу групу порівняння склали 30 пацієнтів з наявною ІХС, у яких не було діагностовано ДЕ, що приймали базисну комплексну терапію ІХС. Другу групу порівняння склали 30 пацієнтів, у яких діагностовано ДЕ, але які не вживали антидепресивного препарату флуоксетину, а приймали комплексну терапію ІХС. Третю досліджувану групу склали 80 пацієнтів, у яких діагностовано ДЕ і які на тлі комплексної фармакотерапії ІХС приймали антидепресивний препарат флуоксетин (в дозі 20 мг/добу), з них у 30 хворих - з проведенням біохімічного контролю; вони повторно обстежувалися клініко-інструментальними методами через 6 тижнів лікування. Окремо виділена четверта група, яка охоплювала 200 пацієнтів з ІХС, для скринінгової оцінки порушень психологічного стану, за допомогою чотирьох опитувальників та апаратної діагностики нейродинамічних змін. В якості контрольної групи до дослідження були запрошені 100 практично здорових осіб.

Біохімічні методи дослідження - динаміку вмісту серотоніну в плазмі крові та ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі - виконувалися в акредитованій для біохімічних досліджень науково-дослідній клініко-діагностичній лабораторії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (науковий консультант - проф. Пентюк О. О.): вміст серотоніну в сироватці крові визначали імуноферментним методом, з використанням стандартного набору фірми "IBL" (Німеччина, Гамбург). Перед виконанням аналізу проводили попереднє ацетилювання зразків, сироватки пацієнтів та контрольних зразків у відповідності з рекомендаціями фірми-виробника.

Вміст серотоніну в пробах розраховували за калібрувальним графіком, з урахуванням розведення сироватки крові на підготовчих етапах в 207,25 раза.

Вміст ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі визначали спектрофотометричним методом з використанням комерційного набору фірми "BioSystems” (Іспанія). Ваніліл-мигдалеву кислоту в пробі утримували аніонообмінною смолою і після відмивання від побічних речовин проводили її елюацію, результат визначали спектрофотометрично (при 360 нм), як ваніліл, після окислення перійодатом в лужному середовищі. Всі реактиви для біохімічних досліджень відповідали стандартним вимогам.

Для оцінки безпеки фармакотерапії біохімічний контроль функцій нирок та печінки повторювали після завершення терапії. Оцінку побічних дій/реакцій проводили з урахуванням нормативних документів, згідно вимог фармакологічного нагляду в Україні (О.В. Стефанов, О.П. Вікторов, В.І. Мальцев, 2004).

В дослідженні використовувалось чотири методики психологічного тестування хворих, що сприяло більш об'єктивній оцінці їх психологічного статусу. Перш за все, використовували методику самооцінки здоров'я - 29 запитань, на перші 28 запитань передбачені відповіді "так" або "ні”, на останнє - "добре”, "задовільне”, "незадовільне”, "вкрай незадовільне” (В.П. Войтенко, 1991). Другим опитувальником була анкета для оцінки якості життя у хворих серцево-судинними захворюваннями (Д.М. Аронов, В.П. Зайцев, 2002). Третім опитувальником була шкала Айзенка для оцінки екстравертованості, рівня нейротизму та значень шкали щирості. Хворому пропонувалось дати відповідь на 57 запитань, відповідати необхідно було "так" або "ні”, для оцінки результатів існує спеціальна шкала. Четвертим опитувальником застосовувалась шкала самооцінки депресії Цунга (W. Zung, N. C. Durham, 1965). Перевагою шкали Цунга слід вважати те, що на відміну від опитувальників для діагностики депресій (Гамільтона, Монтгомері-Асберга) в шкалі Цунга відсутній дисбаланс між оцінкою психологічних симптомів та недооцінкою соматичного компоненту хвороби (M. Fava, 2005).

Електрокардіографічні дослідження проводилося на електрокардіографі (ЕК1Т - 03М). Контроль можливого токсичного впливу фармакотерапії на міокард проводили за допомогою Холтеровського моніторування апаратом "Ритм-2000”. Моніторування проводилося хворим двічі - для верифікації діагнозу ІХС при поступленні в стаціонар, другий раз - в динаміці після проведеної фармакотерапії флуоксетином.

Нейродинамічні зміни в нервовій системі оцінювали за допомогою приладу ПНДД, за методикою Н.В. Макаренко (1991). Прилад виконаний на базі однокристальної мікроЕОМ типу 1816 ВЕ 3 (у 100 обстежених хворих). Контрольна група різного віку (100 здорових осіб) була досліджена за допомогою кафедри фізіології ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. каф. - член-кор., проф.В.М. Мороз). Методика дослідження заснована на диференціюванні позитивних і гальмівних подразників, які подаються серіями по завчасно складеним програмам, з різною швидкістю пред'явлення і в різних режимах. Дослідження зорово-моторних реакцій різного ступеня складності розпочинали з визначення латентного періоду простої зорово-моторної реакції (ПЗМР). Обстежуваний повинен був на появу на екрані подразника швидко натискати кнопку пульту досліджуваного. Пред'являлося 30 подразників. Далі досліджувався латентний період реакції вибору одного з трьох подразників - РВ1-3. Рівень функціональної рухливості нервових процесів (ФРНП) визначали в режимі "зворотного зв'язку”, який полягав в тому, що експозиція пред'явлення стимулів в процесі дослідження автоматично змінювалася в залежності від правильності (неправильності) рухливих функцій досліджуваного. Силу нервових процесів в ЦНС оцінювали за показником працездатності головного мозку (ПКГМ), кількісним виразом якого є загальна чисельність переробленої інформації протягом 5 хвилин в режимі "зворотній зв'язок”.

Базисна фармакотерапія ІХС препаратами основних антиангінальних груп зберігалася в індивідуальних режимах дозування. Хворі (80 осіб) отримували флуоксетин (в дозі 20 мг/добу), ця середньотерапевтична доза призначалась вранці одноразово. Фармакодинамічна ефективність оцінювалась шляхом визначення зміни концентрації серотоніну крові до призначення фармакотерапії та через 4 тижні лікування. Цей строк дозволяє досягти достатнього результату при визначеній початковій дозі, після чого вона зберігається або корегується, тобто за цей період виникає можливість оцінити відповідь хворих на лікування, для подальшої рекомендації режиму дозування. Для оцінки результатів фармакотерапії методи статистичної обробки охоплювали варіаційну статистику, на персональному комп'ютері за допомогою Microsoft Excel-2002. Оцінювали середні значення, стандартні помилки, достовірність відмінностей вважали при Р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Частота та особливості психологічних факторів та депресивних станів при соматичній патології в кардіології в Україні не вивчалися. З іншого боку, методи визначення цих станів значно відрізняються щодо своєї інформативності, валідності та доступності для реального використання (А.В. Андрюшенко, М.Ю. Дробижев, А.В. Добровольський, 2003), особливо в практиці лікарів соматичного профілю. Тому завданнями першого етапу дослідження були діагностичні аспекти, які допомагали з'ясувати частоту і особливості психологічних порушень у хворих на ІХС та при її поєднанні з АГ.

Розуміючи, що, в залежності від темпераменту хворого, буде відповідне відношення до свого захворювання, його комплайєнтності, нами було обстежено 200 хворих на ІХС та у 100 осіб контрольної групи за шкалою Айзенка: більшість обстежуваних хворих (79,09 % серед чоловіків та 84,5 % серед жінок) відносились до виражених інтровертів, тобто людей, які "замкнуті у собі”, погано йдуть на контакт з лікарем та оточуючими його людьми. Особливо це помітно при порівнянні з контрольною групою здорових осіб, у яких цей параметр досягав за своєю частотою лише 22 та 10 % серед чоловіків та жінок, відповідно. Для даної групи пацієнтів переважну більшість (76,37 % серед чоловіків та 78,9 % серед жінок) складали хворі з підвищеним нейротизмом, тобто люди знервовані, в деяких ситуаціях навіть агресивні. Спостерігався зсув характеристик темпераменту хворих на ІХС в бік інтровертованості, значного рівня нейротизму проти осіб контрольної групи.

Проведення опитування щодо самооцінки здоров'я дозволяє в більшій або меншій мірі зробити висновок про об'єктивний стан організму. Між суб'єктивною самооцінкою здоров'я та об'єктивними показниками організму існує достовірний взаємозв'язок (А.А. Новик, Т.И. Ионова, 2002). Суб'єктивна оцінка здоров'я є узагальненим, інтегруючим багато сторін життєдіяльності людини, відображенням стану організму. Отримані результати опитування показують, що хворі на ІХС характеризують рівень свого здоров'я як максимально наближений до "дуже поганого” (83 % - чоловіків та 89 % - жінок). Значна сума негативних відповідей (в балах) найбільш концентрується на рівні 18-23 балів серед 29 можливих, в контролі - на рівні 3-8 балів. Серед оцінок якості життя переважають "незадовільна” та "вкрай незадовільна”, лише 12 % серед чоловіків та 20 % серед жінок визначили свою якість життя як "задовільну”. Між тим, саме якість життя вважають найбільш адекватним параметром, який визначає різні аспекти здоров'я хворого у відповідності до соціальних умов (А.А. Новик, С.А. Матвеев, Т.И. Ионова и др., 2000).

Завданням другого етапу нашого дослідження була необхідність підтвердити особливості нейродинамічних змін у осіб з ІХС. Серед 200 пацієнтів з діагнозом ІХС після тестування на продовження апаратного дослідження погодилися 100 осіб, серед них закінчили дослідження 92 хворих. Вісім хворих не змогли повністю завершити дослідження по причині напруги при тестуванні та погіршення загального самопочуття (підйом артеріального тиску, біль в серці, запаморочення та ін.). Обстежені хворі були розділені на три вікові групи: 41-50 років (25 хворий), 51-60 років (39 хворих), 61-70 років (28 хворих). Результати досліджень порівнювались з даними контрольної групи, які співвідносилися за віком і не мали в анамнезі серцево-судинних захворювань, віком 40-70 років.

Вікова динаміка властивостей сенсомоторних функцій у хворих на ІХС має загальні закономірності для всіх трьох показників. Зниження різних за складністю сенсомоторних реакцій в період від 41 до 70 років відбувалось нерівномірно і неодночасно, із збільшенням часу (ЛППСМР, ЛПРВ). Виявлена різниця між показниками простих та складних зорово-моторних реакцій, працездатності кори головного мозку пов'язана не тільки з віковими особливостями, а обумовлена також наявністю ІХС і обтяжливого супутнього захворювання, такого як соматогенна депресія. При порівнянні результатів, отриманих після проведеного тестування хворих на ІХС без коморбідної депресії та хворих з ДЕ (18.5 % хворих), було підтверджено найбільш переконливі негативні нейродинамічні зміни при коморбідному соматичному ДЕ (рис.1).

Як у осіб з ІХС, так і тим більше з коморбідними соматичними депресіями, значно уповільнені за часом виконання як прості, так і складні сенсомоторні реакції в порівнянні з контрольною групою (ЛППСМР, ЛПРВ, ПКГМ, ФРНП). Отже, підтверджений негативний вплив депресії на функціональний стан нервової системи при ІХС, безумовно, спонукає до пошуків шляхів усунення цього ланцюга патогенезу, що і було завданнями наступних етапів дослідження.

Для оцінки фармакотерапевтичного втручання брало участь 140 пацієнтів, з верифікованим діагнозом ІХС та констатованою в них соматичною депресією, за допомогою опитувальника депресії Цунга. Тенденція до розширення спектра терапевтичних втручань, безумовно, базується на очікуваній позитивній фармакодинамічній взаємодії, сподіваннях отримати синергічний або адитивний ефект. Але фармакокінетичні варіанти взаємодії можуть привести до протилежного результату. Тому варто довести, який клініко-лабораторний наслідок отримано під впливом комплексної фармакотерапії з флуоксетином відносно перебігу соматичної патології. Динаміка соматичного захворювання свідчила про значне порідшання нападів стенокардії: їх кількість протягом доби через 6 тижнів лікування була майже в два рази менше. В зв'язку з покращенням загального стану, хворі перестали скаржитись на слабкість, погане самопочуття; не було вираженої реакції серцево-судинної системи, яка до лікування проявлялась тахікардією на зовнішні подразники. Стосовно динаміки клінічних симптомів у хворих з першої та другої групи порівняння, що не вживали антидепресивної терапії, достовірного зменшення соматичних симптомів у другої групи хворих не визначалось, це підтверджується і динамікою частоти серцевих скорочень: вони коливалися від 76,2 ± 1,6 на початку терапії до 73,5 ± 1,2 через 6 тижнів, тобто ЧСС практично не змінилася.

Додавання флуоксетину до комплексної фармакотерапії прискорює позитивну динаміку перебігу стенокардії: так, частота нападів серцебиття зменшилась на 41,6 % проти 13,2 % в другій групі порівняння; тахікардія у спокої на 17,9 % проти 15,8 %; напади стенокардії на 59,3 % проти 30,7 %. У всіх хворих через 6 тижнів лікування мало місце зниження дози препаратів з групи антиангінальних лікарських засобів та гіпотензивних препаратів, що пояснювалось, перш за все, порідшанням симптомів стенокардії (з 15±2,1 нападів на тиждень до 6,1±1,3 нападів на тиждень) та зниженням загального рівня артеріального тиску.

До дослідження включали пацієнтів, важкість депресії у яких за шкалою Цунга становила, за спеціальним коефіцієнтом (SDS) - 0,55 та консультації психіатра. Варіанти депресії були розділені в діагнозі на три типи (у 80 хворих): тривожна (13,75 %), меланхолічна (тосклива) (65 %) та іпохондрична (21,25 %). В структурі якісних характеристик депресії відбувається переважання меланхолічного типу депресій, що супроводжувалось скаргами хворих на безпідставну, часту плаксивість, небажання займатись улюбленою справою. При тривожній депресії - переважали скарги на внутрішній неспокій, більшу ніж раніше дратівливість, часте сильне серцебиття. При іпохондричному типі - в більшості спостерігається переважання соматичних скарг, тобто хворий схильний до безпідставного перебільшення значимості захворювання, вважає ефективність лікування недостатнім. Серед хворих з ДЕ переважали пацієнти жіночої статі (63,75 %, Р<0,05). При розподілі хворих за віком, більшість хворих на соматичну депресію припадала на вік від 50 до 55 років (38 хворих), причому це найбільш яскраво проявлялось у жінок, у яких саме ця вікова підгрупа перевищувала всі інші майже вдвічі. Можливо, найбільша схильність до депресій в цьому віці пов'язана з клімактеричним періодом.

Позитивний ефект стосовно клінічних проявів депресії після лікування 80 пацієнтів, підтвердило покращення загального самопочуття та зменшення ознак депресії, але не раніше, ніж через 12-15 діб після початку антидепресивної терапії. Найбільш частою ознакою серед проявів депресії спостерігали інсомію, стомлюваність (частота якої досягала 86,25 %), дратівливість, неспокій, плаксивість. Ці симптоми спостерігалися майже у кожного другого хворого (табл. 1).

Характерно те, що у хворих на соматичну депресію, що вживали флуоксетин, відзначалось покращення самопочуття з боку "тоскливого”, тобто більше зникали ознаки плаксивості, пригніченості, подавленості та в меншій мірі "тривожних" скарг (дратівливість, внутрішній неспокій).

Таблиця 1

Динаміка частоти клінічних симптомів депресії у хворих на ІХС, що вживали препарат флуоксетин (n=80)

Примітки:

1. * - Р<0,05 проти початкового рівня;

2. ** - Р<0,01 проти початкового рівня.

Після 6 тижнів лікування флуоксетином, проти 1 тижня, найбільш яскрава позитивна динаміка спостерігалась відносно зменшення частоти безпідставної плаксивості (більше ніж в 6 разів), пригніченості, подавленості (в 2,62 раза), порушення сну (в 2,06 раза), бажання швидко померти (в 2,75 разів). В той же час значно (в 3,4-4 рази) збільшувалась частота більш оптимістичних надій та легкість виконання звичайної роботи (табл. 1). Спостереження за вираженістю депресивної симптоматики по шкалі Цунга показало, що протягом 6 тижнів лікування у хворих на соматогенну депресію підтримувалась якісна стабільна ремісія, достовірне зниження важкості по основним симптомам, що підтверджувалось розрахунком сумарного балу по шкалі Цунга з урахуванням коефіцієнту SDS (Р<0,01).

Було отримано підтвердження припущення, що максимальна частота ДЕ у жінок спостерігалась у віці 50-55 років, на тлі клімактеричного неврозу, тому що після фармакотерапії флуоксетином декілька жінок (5 осіб) відмітили зникнення симптомів "приливів”.

Для контролю можливої кардіотоксичності або безпеки антидепресанту з групи зворотного захоплення серотоніну проводили реєстрацію електрокардіограми на початку лікування та через 6 тижнів терапії. Індивідуальні показники, що підтверджують ознаки гіпертрофії або ішемії міокарду, післяінфарктні рубцеві зміни не мали тенденції до погіршення в жодного хворого. Також для контролю можливого токсичного впливу на міокард застосовувалось Холтерівське моніторування ЕКГ на початку лікування та через 6 тижнів терапії флуоксетином (табл. 2).

Очевидно, що цей інформативний метод оцінки стану міокарду ще раз підтверджує відсутність кардіотоксичності флуоксетину: частота проявів ішемії міокарду, зміни інтервалів не збільшувалися, а, навпаки, підтверджували вірогідну позитивну динаміку (зменшення епізодів надшлуночкової та шлуночкової екстрасистолії).

Не визначалось негативного впливу на загальні показники червоної крові хворих при вживанні флуоксетину в середньотерапевтичних дозах (20 мг/добу). Те ж саме можливо сказати і про рівні сечовини та креатиніну, фібриногену, що знаходились в межах нормальних величин.

Таблиця 2

Основні показники Холтеровського моніторування при застосуванні комплексної терапії з флуоксетином у хворих на ІХС з депресивним епізодом

Примітки:

1. * - Р<0,01 в порівнянні з початковим рівнем;

2. ** - Р<0,001 проти початкового рівня.

Особливої уваги заслуговує аналіз побічних дій при застосуванні препарату флуоксетин. У п'яти хворих з 80 було відмічено в перші дні наявність нудоти через півтори-дві години після прийому препарату (6,25 %), але далі вона зникла та хворі продовжували прийом даного лікарського засобу. З урахуванням запропонованих в ДФЦ України варіантів побічних реакцій (О.В. Стефанов, О.П. Вікторов, В.І. Мальцев, 2004), помічені побічні реакції можуть бути віднесені до очікуваних несерйозних.

Завданням наступного етапу дослідження було визначити динаміку вмісту серотоніну в крові та ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі при різних варіантів лікування ІХС з коморбідною депресією. Початкові рівні серотоніну в крові у хворих на ІХС як з проявами депресії в основній групі, так і без неї (в першій групі порівняння) не відрізнялися і складали, відповідно, 79,16+1,40 нг/мл та 77,30+2,27 нг/мл. Після лікування флуоксетином протягом місяця рівень серотоніну в основній групі вірогідно (Р<0,001) підвисився до 92,17+1,42 нг/мл, що відповідало приросту його концентрації на 16,43 % від початкового рівня. Такий результат підтверджує фармакодинамічну дію антидепресанта флуоксетину - із зворотнім інгібуванням захвату серотоніну, що реально забезпечує антидепресивний клінічний ефект. Ваніліл-мигдалева кислота утворюється як кінцевий продукт обміну катехоламінів в організмі людини, таким чином, її рівні відображують загальне накопичення адреналіну та норадреналіну. Нормальний рівень ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі, за методикою визначення, відповідає 7,0 - 33,0 мкмоль/24 год або 1,4 - 6,5 мг/24 год. У досліджуваних осіб групи хворих на ІХС без проявів депресії зафіксовані коливання її рівня від 2,72 до 15,61 мг/24 год, в середньому 9,39±0,91 мг/24 год. Отже, спостерігається деяке збільшення активності симпато-адреналової системи у хворих на ІХС, що, з одного боку, відповідає сучасним уявленням про роль хронічного стресу в патогенезі ІХС (В.М. Коваленко, 2003; В.М. Коваленко, Ю.М. Сіренко, А.П. Дорогой, 2005); з іншого боку, саме така активації може бути чинником психовегетативних розладів, встановлених у хворих. В групі хворих із включенням в комплексну терапію флуоксетину рівень ваніліл-мигдалевої кислоти до лікування вірогідно не відрізнявся: при ІХС з депресією він коливався від 3,96 до 14,09 мг/24 год, в середньому 8,89±0,93 мг/24 год, тобто теж пояснював нервово-психічний дисбаланс при ІХС. Після лікування флуоксетином рівень ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі у хворих зменшився до 4,18±0,22 мг/24 год, тобто в 2,12 рази (Р<0,001). Пояснення цього факту, на наш погляд, підтверджує зменшення напруги симпато-адреналової системи при комплексному лікуванні хворих на ІХС, за рахунок як дії флуоксетину, так і базисної фармакотерапії. В той же час слід враховувати, що порушення регуляції симпато-адреналової системи торкається різних аспектів метаболізму та ефектів катехоламінів: дефектів ензимних систем їх синтезу, процесів накопичення норадреналіну в депо симпатичних терміналів та повернення медіатора в нейрон, інтра - та екстраневронального метаболізму катехоламінів, чутливості та кількості адренорецепторів, реакцій судин (Л.Т. Малая, 1982).

Таким чином, проведене дослідження показало, що у 18,6 % хворих на ІХС реєструється наявність депресивних порушень. Застосування у цих пацієнтів комплексної фармакотерапії з використанням антидепресанту флуоксетину дозволяє зменшити. прояви депресивних ознак та покращити якість життя хворих ІХС з коморбідними депресіями.

Висновки

Для діагностики характеру та типу ДЕ, що супроводжують перебіг ішемічної хвороби серця, слід використовувати шкалу Цунга. Для лікування хворих на ІХС з коморбідною депресією слід застосовувати флуоксетин в дозі 20 мг/добу, протягом не менше 6 тижнів, оскільки при цьому зменшуються симптоми нервових порушень і призводить до покращення показників серцево-судинної системи та якості життя хворих.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Семененко С.І. Особливості перебігу психовегетативних розладів у хворих на ішемічну хворобу серця // BIOMEDICAL and BIOSOCIAL ANTHROPOLOGY. - 2005. - № 5. - С.173-175.

2. Семененко С.І., Яковлева О.О., Шеремета А.В., Березняк А.К. Основні аспекти обміну серотоніну, динаміка змін серотоніну плазми крові при лікуванні флуоксетином соматогенних депресій у хворих на ішемічну хворобу серця / Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім.П.Л. Шупика. - 2006. - №15. - С.459-465. (Внесок здобувача - провів обстеження хворих, виконав статистичну обробку отриманих результатів біохімічного дослідження та оформив текст статті).

3. Семененко С.І., Яковлева О.О., Березняк А.К., Шеремета А.В. Корекція соматогенних депресій у хворих на ішемічну хворобу серця флуоксетином під контролем вмісту серотоніну у плазмі крові // Ліки України. - 2007. - №106/107. - С.93-96. (Внесок здобувача - виконання статистичної обробки результатів дослідження, оформлення тексту статті, обстеження досліджуваних хворих).

4. Яковлева О.О., Семененко С.І., Римша С.В. Коморбідний вплив соматогенної депресії на перебіг ішемічної хвороби серця та корекція флуоксетином-КМП // BIOMEDICAL and BIOSOCIAL ANTHROPOLOGY. - 2004. - № 2. - С.97-98.

5. Беляева Н.Н., Семененко С.И., Кириленко И.В. Комплексная оценка психоэмоционального состояния и качества жизни инвалидов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний / Актуальные проблемы медико-социальной экспертизы и реабилитации: Тезисы докладов (26-28 мая 2005г.). - Минск, 2005. - С.14.

6. Борейко Т.І., Семененко С.І., Хорєвін А.В. Особливості нейродинамічних функцій у людей зрілого та похилого віку з ішемічною хворобою серця // Фізіологічний журнал. - 2006. - №2. - С.24.

7. Яковлева О.А., Семененко С.И., Рымша С.В. Эффективность и безопасность флуоксетина-КМП у больных соматогенными депрессиями / 13 российский национальный конгресс "Человек и лекарство”: Сборник материалов конгресса (3-7 апреля 2006г). - Москва, 2006. - С.613-614.

Анотації

Семененко С.І. Ефективність та безпека застосування флуоксетину при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця, коморбідну з соматогенними депресіями. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена оцінці впливу антидепресивної терапії на клінічний перебіг та біохімічні показники у хворих на ішемічну хворобу серця з коморбідною депресією. Вперше визначено структуру, частоту психологічних розладів та симптомів депресивного епізоду у хворих на ІХС із супутньою гіпертонічною хворобою; встановлено, що частота депресій в популяції хворих центрального регіону України досягає 18,5 %. Вперше проведено спостереження за ефективністю та безпекою додаткового призначення вітчизняного генерика флуоксетину-КМП до комплексної фармакотерапії ІХС. Отримані дані свідчать про позитивну динаміку лікування флуоксетином, протягом 6 тижнів (в дозі 20 мг/добу), яка супроводжувалася зникненням симптомів депресивного епізоду, з одного боку, та покращенням перебігу основного захворювання, з іншого: зменшенням нападів стенокардії, потреби в препаратах для базисної терапії, зниженням АТ. Безпека флуоксетину доведена: відсутністю негативної динаміки на ЕКГ та при Холтеровському моніторуванні, в аналізах крові та сечі, при визначенні параметрів гемодинаміки, збереженням препарату для фармакотерапії у всіх хворих від початку лікування. Для підтвердження механізмів нейрохімічної дії препарату проведено визначення концентрацій серотоніну в крові та ваніліл-мигдалевої кислоти в сечі в динаміці лікування; встановлено, що після лікування флуоксетином рівень серотоніну збільшувався на 16,43 %, а метаболіту катехоламінів - знижувався, що відображає селективну дію флуоксетину переважно на серотонінову регуляцію.

Ключові слова: коморбідна депресія, ішемічна хвороба серця, флуоксетин, антидепресивна терапія.

Семененко С.И. Эффективность и безопасность применения флуоксетина при лечении больных ишемической болезнью сердца, коморбидную с соматогенными депрессиями. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена изучению влияния антидепрессивной терапии на клиническое течение и биохимические показатели у больных ИБС. Впервые определена структура, частота психологических расстройств и симптомов депрессивного эпизода у больных ИБС с сопутствующей ГБ; установлено, что частота депрессий в популяции больных центрального региона Украины достигает 18,5 %. Впервые проведено наблюдение за эффективностью и безопасностью дополнительного назначения отечественного генерика флуоксетина-КМП к комплексной фармакотерапии ИБС.

Согласно основным задачам исследования, было охвачено 340 больных, они отвечало необходимости как диагностических, так и фармакотерапевтических подходов к ДЭ на фоне ИБС. Первую группу сравнения составили 30 пациентов с ИБС, у которых не был диагностирован ДЭ, что принимали базисную комплексную терапию ИБС. Вторую группу сравнения составили 30 пациентов, у которых диагностирован ДЭ, но которые не употребляли антидепрессивного препарата флуоксетин, а принимали комплексную терапию ИБС. Третью исследуемую группу составили 80 пациентов, у которых диагностирован ДЭ и которые на фоне комплексной фармакотерапии ИБС принимали антидепрессивный препарат флуоксетин (в дозе 20 мг/сутки), из них у 30 больных - с биохимическим контролем; они повторно обследовались клинико-инструментальными методами через 6 недель лечения. Отдельно выделена четвертая группа (200 пациентов с ИБС) для скринингового анализа психологического состояния, посредством четырех вариантов опросников и аппаратной диагностики нейродинамических изменений в ЦНС.

Клинические особенности больных первой группы сравнения с ИБС, у которых не был диагностирован ДЕ, они принимали только комплексную терапию ИБС: эту группу составляли 30 пациентов, из них - 19 женщин и 11 мужчин, средний возраст которых - 53,2 ± 4,1 года. Клинические особенности больных второй группы сравнения, у которых диагностирован ДЕ и которые не употребляли флуоксетин, а принимали комплексную терапию ИБС: в эту группу вошли 30 пациентов, из них - 17 женщин и 13 мужчин, возраст 47 ± 2 года.

Клинические особенности больных третьей группы, что получали антидепрессивную терапию препаратом флуоксетин, эта группа охватывала 80 пациентов, была разделена на 2 подгруппы: в первую подгруппу было включено 50 больных, которые получали флуоксетин без биохимического контроля; вторую подгруппу - 30 больных - составляли больные с фармакотерапией флуоксетином с биохимическим контролем нейромедиаторов крови. Характеристика первой подгруппы следующая: из них - 32 женщины и 18 мужчин, средний возраст 52,3 ± 4,2 года. Клинические особенности больных второй подгруппы, что получали антидепрессивную терапию флуоксетином под контролем биохимических показателей следующие: во вторую подгруппу вошли 30 пациентов, из них - 19 женщин и 11 мужчин, средний возраст 49 ± 2 года.

Для получения информации, с какой частотой ИБС (и при ее сочетании с ГБ) может осложняться ДЭ и какой фон невротизации можно при этом наблюдать, была создана диагностическая группа из 200 больных ИБС. Эта группа сравнивалась с результатами тестирования у 100 практически здоровых лиц.

Полученные данные свидетельствуют о позитивной динамике лечения флуоксетином, в течение 6 недель (в дозе 20 мг/сутки), которая сопровождалась исчезновением симптомов ДЭ, с одной стороны, и улучшением течения основного заболевания, с другой: уменьшением частоты приступов стенокардии, потребности в препаратах для базисной терапии, снижением АД. Безопасность флуоксетина доказана: отсутствием негативной динамики на ЭКГ и при Холтеровском мониторировании, в анализах крови и мочи.

Для подтверждения механизмов нейрохимического действия препарата проведено определение концентраций серотонина в крови и уровней ванилил-миндальной кислоты в моче в динамике лечения; установлено, что после лечения уровень серотонина увеличивался на 16,43 %, а метаболита катехоламинов - снижался, что отображает селективное действие флуоксетина на серотониновую регуляцию.

Ключевые слова: коморбидная депрессия, ишемическая болезнь сердца, флуоксетин, антидепрессивная терапия.

Semenenko S.I. Efficiency and safety of application of fluoksetin at medical treatment of patients with ischemic heart disease, komorbidny with somatogennim depressions. - Manuscript.

Dissertation on competition of the scientific degree of the candidate of medical sciences after specialty 14.01.28 - clinical pharmacology. Institute of pharmacology and toxicology of AMS Ukraine, Kiev, 2007.

Dissertation is devoted to the study of influencing of the antidepressed therapy on clinical motion and biochemical indexes at patients with ischemic heart disease. A structure, frequency of psychological disorders and symptoms of the depressed episode, is first certain at patients on IHD with concomitant hypertensive illness; it is set, that frequency of depressions in population of patients of the central region of Ukraine arrives at 18,5 %. The supervision after efficiency and safety of the additional setting of domestic of fluoksetin-KMP to complex pharmacotherapy IHD is first conducted. Finding testify to the positive dynamics of medical treatment by fluoksetin, during 6 weeks (in a dose 20 mg/day), which was accompanied by complete disappearance of the symptoms of the depressed episode, from one side, and improvement of motion of basic disease, from other: by reduction of attacks of stenokardii, necessities in preparations for base therapy, by the decline of AP. Safety of fluoksetin is led to: by absence of negative dynamics on ECG, in the blood tests and urine, at determination of parameters of gemodinamik, by saving of preparation for pharmacotherapy at all patients from the beginning of medical treatment.

For confirmation of mechanisms of neyrohimichemical action of preparation determination of concentrations of serotonin in a blood and levels of vanilil-almond acid in urine in the dynamics by medical treatment is conducted; it is set, that after medical treatment the level of serotonin was multiplied on 16,43 %, and metabolite catecholamine - went down that represented selective action of fluoksetin mainly on the serotonin adjusting.