Клініко-патогенетичне значення змін цитокінової сітки та вмісту мікроелементів в організмі хворих на подагричний артрит

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Донецький національний медичний

університет ім. М.Горького

Автореферат

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ЦИТОКІНОВОЇ СІТКИ ТА ВМІСТУ МІКРОЕЛЕМЕНТІВ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ПОДАГРИЧНИЙ АРТРИТ

14.01.12 -- ревматологія

ВОЛОДКІНА Наталя Олексіївна

Донецьк - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри пропедевтичної терапії і клінічної кардіології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Борткевич Олег Петрович, ННЦ “Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска” АМН України, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології

доктор медичних наук, професор Бурмак Юрій Григорович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Подагра є системним тофусним запальним захворюванням, яке розвивається внаслідок відкладення в органах солей мононатрієвого урату в осіб з гіперурикемією, обумовленою зовнішньосередовищними і/або генетичними факторами (Насонова В.А., 2004; Кудаева Ф.М., 2007; Проценко Г.О., 2007). Подагра належить до найбільш частих ревматичних захворювань: на неї в Україні страждають 119 на 100 тис. населення, а у Вінницькій, Закарпатській, Харківській, Хмельницькій і Черкаській областях - більше 150 на 100 тис. (Коваленко В.Н., 2005; Ю.О.Гайдаєв, В.М.Коваленко, В.М. Корнацький та інш., 2007). Реальна розповсюдженість хвороби ще вища (Коваленко В.М., 2003), а в чоловіків вона досягає 2% (Свинцицкий А.С., 2004). У результаті епідеміологічного обстеження шахтарів-вугільників віком від 18 до 62 років, що проживають у східному регіоні України, подагру діагностовано у 2,3% з них (Синяченко О.В., 2003; Синяченко О.В., 2004).

Питання патогенезу подагри залишаються недостатньо вивченими. Останнім часом обговорюється роль дисбалансу цитокінової сітки в патогенетичних побудовах при подагричному артриті (Насонов Е.Л., 2006; Yamanouchi T., 2003; Akahoshi T., 2007; McGonagle D., 2007; So A., 2007), причому високий рівень цих медіаторів запалення виявляють як у периферичній крові, так і в синовіальній рідині хворих (Hayashi H., 2005; Punzi L., 2005). Крім того, розглядається патогенетична роль низки мікроелементів, що беруть участь у пуриновому обміні та визначають кістково-деструктивні зміни при подагричному артриті (Казимирко В.К., 2006; Facchini F.S., 2003; Selden A.I., 2005; Johnsson C., 2007). Гіпотетично з'ясування ролі дисбалансу цитокінової сітки та мікроелементного статусу при подагричному артриті буде сприяти визначенню нових ланок патогенезу захворювання, розробленню медичної технології лікування хворих, надійних критеріїв оцінки та прогнозування терапевтичних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася згідно з основним планом НДР Донецького національного медичного університету та є фрагментом конкурсних тем МОЗ України “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу запальних ревматичних захворювань” (№ держреєстрації 0101U009002) та “Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальні дослідження)” (№ держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем цих тем.

Мета дослідження: довести патогенетичну роль порушень цитокінової сітки та мікроелементного статусу в організмі хворих на подагричний артрит, розробити прогностичні критерії для оцінки перебігу характеру захворювання та контролю за проведеними лікувальними заходами.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клініко-рентгенологічний перебіг подагричного артриту, екстраартикулярні фактори, що його визначають, встановити зв'язок загострення суглобового синдрому та розвитку кістково-деструктивних змін з боку суглобів зі станом пуринового обміну.

2. Дослідити рівень прозапальних цитокінів IL1, IL2, IL6, IL8, TNFб та імунорегуляторного IL4 у крові при активному подагричному артриті й суглобовій патології під час її ремісії, визначити ступінь взаємовпливу показників з характером ураження суглобів, нирок і серця, довести роль дисбалансу цитокінової сітки в патогенезі захворювання.

3. Виявити у хворих з різними варіантами перебігу подагричного артриту дисперсійні, регресійні та кореляційні взаємовідношення між вмістом цитокінів у крові та наявністю гіперурикемії, гіперурикурії, їх показниками, параметрами ниркового Кск, активністю КО, АДА і 5НТ.

4. Визначити вміст у волоссі мікроелементів: цинку, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію, цинку - які беруть участь в пуриновому обміні та розвиткові кістково-деструктивних змін при загостренні та ремісії подагричного артриту, встановити зв'язок мікроелементозів з екстраартикулярними проявами хвороби.

5. Оцінити взаємозв'язок мікроелементного статусу в організмі хворих на подагру зі станом пуринового метаболізму та цитокінової сітки, виявити патогенетичну значущість змін у волоссі мікроелементних металів, виділити критерії, що дозволять прогнозувати перебіг захворювання.

6. Вивчити ефективність лікування подагричного артриту, визначити вплив на неї клінічних факторів та використаних окремих уриконормалізуючих препаратів, ступінь впливу початкових показників пуринового обміну, цитокінової сітки та мікроелементного статусу на подальші результати терапії, виділити критерії, що дозволять прогнозувати ефективність лікувальних заходів.

Об'єкт дослідження: хворі з різними варіантами перебігу подагричного артриту.

Предмет дослідження: клініко-рентгенологічний перебіг подагричного артриту й фактори, що його визначають, рівні прозапальних та регуляторних цитокінів у крові хворих з різним перебігом захворювання, а у волоссі - вміст мікроелементів, які беруть участь у пуриновому обміні та деструктивних процесах у суглобах, взаємозалежність параметрів між собою та з показниками метаболізму пуринів, ефективність медикаментозного лікування пацієнтів, що страждають на подагричний артрит, та її зв'язок з початковим станом цитокінової сітки та мікроелементного статусу.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження хворих, оцінка суглобового рахунку), рентгенологічні (рентгенографія суглобів), ультразвукові (сонографія суглобів), біохімічні (дослідження рівнів СКк і СКс, активностей КО, АДА, 5НТ у крові), імуноферментні (вивчення показників IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, TNFб у крові), атомно-емісійно-спектрометричні та атомно-абсорбційно-спектрометричні (визначення вмісту міді, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію, цинку у волоссі), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- та багатофакторний дисперсійний комп'ютерний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено рівень мікроелементів у волоссі хворих на подагру, доведено патогенетичну роль змін їх концентрацій в організмі та дисбалансу цитокінової сітки за наявності різних клініко-рентгенологічних ознак перебігу подагричного артриту, взаємозалежність вмісту цитокінів, мікроелементів і параметрів пуринового обміну у такої категорії пацієнтів.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення концентрацій прозапальних та імунорегуляторних цитокінів у крові, а також мікроелементів-металів у волоссі хворих на подагричний артрит виділено критерії оцінки перебігу патологічного процесу та прогнозування ефективності терапії захворювання.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, у терапевтичних клініках Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України та Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, у Донецькому центрі “Біотична медицина”, а також у педагогічний процес Донецького і Харківського національних медичних університетів ім М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в розробленні наукової концепції дисертації, аналізі літературних джерел з проблеми, доборі, обстеженні й медикаментозному лікуванні хворих на подагру. Автор запропонував критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг подагричного артриту й контролювати ефективність терапевтичних заходів, самостійно виконав статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовував результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтичної терапії та клінічної кардіології, пропедевтики внутрішніх хвороб, загальної практики - сімейної медицини, госпітальної та факультетської терапії Донецького національного медичного університету ім. М.Горького. Основні положення дисертаційної роботи обговорено на II з'їзді нефрологів України (Харків, 2005), IV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні аспекти діагностики й лікування в кардіології та ревматології” (Вінниця, 2007), Науково-практичній конференції “Метаболічний синдром в практиці терапевта” (Харків, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, серед яких 8 статей у журналах, 1 - у збірнику, 5 - у матеріалах наукових форумів. 2 роботи у спеціальних виданнях ВАК України виконані здобувачем самостійно.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 124 сторінках тексту; вона складається зі вступу, 5 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальненню результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 273 найменування (45 кирилицею та 228 латиницею). Роботу ілюстровано 32 таблицями й 8 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Спостерігали 53 чоловіків, що страждають на подагру, віком від 37 до 53 років (у середньому 47,2±0,66 років). 44 (83,0%) хворих обстежено під час загострення артриту (основна група), а інших 9 (17,0%) - за відсутності активного суглобового синдрому (контрольна група). Обидві групи хворих, 1-а та 2-а, не розрізнялися між собою за віком (відповідно 47,6±0,72 років і 45,1±1,55 років (S=1,43, p=0,158). Інтермітуючу форму артриту встановлено в 11 (25,0%) хворих основної та 6 пацієнтів (66,7%) контрольної групи, а хронічну форму - відповідно у 33 (75,0%) й у 3 (33,3%) (S=5,95, p=0,015). Середня кількість запалених суглобів у 1-ій групі складала 12,1±1,29 (на момент обстеження - 3,8±0,25). У цих пацієнтів у 2,6 рази частіше, ніж у 2-ій групі, виявляли периферичні тофуси (?²=3,58, p=0,059), що відповідно зареєстровано у 56,8% та 22,2%.

Уролітіазний тип подагричної нефропатії діагностовано в 31 (58,5%) хворого, латентний - у 22 (41,5%). Якщо в 1-ій групі уролітіазну форму ниркової патології констатовано в 70,5% спостережень, а латентну - у 29,6%, то серед усіх обстежених контрольної групи реєстрували тільки другий варіант нефропатії (?²=15,28, p<0,001). Зниження функції нирок відзначено в 13 (24,5%) хворих, всі були представниками основної групи. Обидві групи не розрізнялися між собою за параметрами середнього артеріального тиску (відповідно 140,1±3,38 мм рт.ст. і 137,8±2,52 мм рт.ст., S=0,31, p=0,760) і периферийного судинного опору (2515,6±109,80 дин^.см^.с-⁵ і 2798,0±172,83 дин^.см^.с-⁵, S=1,10, p=0,275). Всього ж артеріальну гіпертензію >140/90 мм рт.ст. зареєстровано в 34 (77,3%) обстежених основної та 8 (88,9%) контрольної групи (?²=0,61, р=0,434).

Хворі перебували на обстеженні й лікуванні в Донецькому обласному клінічному територіальному медичному об'єднанні. Проводили рентгенологічне (апарат “Multix-Compact-Siеmens”, Німеччина) та ультразвукове (апарат “Envisor-Philips”, Голландія) дослідження суглобів, а також електрокардіографію (апарат “Fukuda Denshi Cardimax-FX326”, Японія), ехокардіографію (апарат “Hеwlеtt Packard”, США) і спірографію (апарат “Master-Scope-Jaeger”, Німеччина).

Рівні СКк і СКс вивчали за допомогою аналізатора “Vitalab Flexor” (Голландія). Активність КО в сироватці крові досліджували спектрофотометрично за M.Kawachi et al. (Kawachi M., 1990), АДА - за R.G.Martinek (Martinek R.G., 1993), 5НТ - за R.J.Wood і D.G.Williams (Wood R.J., 1981). Імуноферментним методом досліджували вміст IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, TNFб у сироватці крові (ридер “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція, набори “ProCon”, Россия, “Bio Systems”, Іспанія). У волоссі визначали вміст міді, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію та цинку. Використовували атомно-емісійний спектрометр з індуктивно пов'язаною аргоновою плазмою “IRIS Intepid II XDL” (ICP AES) та атомно-абсорбційний спектрометр “SolAAr Mk2 MOZe” (AAS) з електрографітовим атомізатором (Великобританія).

Контрольну групу склали 20 практично здорових чоловіків. У всіх випадках не відзначено ніяких професійних шкідливостей, здатних впливати на склад мікро- та макроелементів у волоссі (обстежені були студентами й службовцями - медичними, педагогічними, фінансовими, торговими й технічними працівниками).

Вивчення концентрації металів у волоссі та крові виконано в Донецькому центрі “Біотична медицина”, імуноферментні й біохімічні методи дослідження - у Центральній науково-дослідній лабораторії Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень проведено з допомогою комп'ютерного варіаційного, одно- (ANOVA) та багатофакторного дисперсійного (ANOVA/MANOVA), кореляційного та регресійного аналізу (програми “Microsoft Excel” і “Statistica”). Оцінювали середні значення (M), їх похибки (m), середньоквадратичні відхилення (?), коефіцієнти кореляції (r), критерії дисперсії (D), регресії (R), Стьюдента (S), Вілкоксона-Рао (WR), хі-квадрат (?²) і достовірність статистичних показників (р) (Боровиков В.П., 1998; Тюрин Ю.Н., 1998).

За даними електро- та ехокардіографічного дослідження, екстрасистолічну аритмію встановлено у 9,4% хворих, синдром скорочення інтервалу PQ - у 17,0%, атріовентрикулярну блокаду I ступеня - у 7,6%, блокаду лівої ніжки пучка Гіса - у 15,1%, правої ніжки - у 17,0%, синдром ранньої реполяризації шлуночків - у 18,9%, зміни мітрального клапана - у 67,9%, аортального клапана - у 35,9%, мітральну регургітацію - у 49,1%, аортальну регургітацію - у 18,9%, ураження аорти - у 20,8%, гіпертрофію міжшлуночкової перегородки - у 39,6%, гіпертрофію задньої стінки лівого шлуночка серця - у 43,4%, дилатацію порожнини лівого шлуночка - у 47,2%, дилатацію лівого передсердя - у 35,9%, систолічну дисфункцію лівого шлуночка серця - у 9,4%, діастолічну дисфункцію - у 43,4%.

У представників 1-ї групи у 2,3 раза частіше спостерігалось ураження мітрального клапана (?²=5,95, р=0,015), але в 3,3 раза, у 4,1 раза й у 2,3 раза рідше - синдром ранньої реполяризації шлуночків, ураження аорти й дилатація порожнини лівого передсердя (відповідно ?²=4,63, р=0,031, ?²=7,98, р=0,005, ?²=4,48, р=0,034). Екстрасистолічна аритмія, атріовентрикулярна блокада та систолічна дисфункція лівого шлуночка зустрічалися тільки у хворих основної групи.

Гіперурикемію (>420 мкмоль/л) відзначено в 49 (92,5%) хворих, гіперурикурію (>800 мг/добу) - у 20 (37,7%). Обидві групи хворих не розрізнялися за частотою цих порушень пуринового обміну (відповідно ?²=0,88, р=0,347 і ?²=1,47, р=0,226). У свою чергу, метаболічний тип гіперурикемії констатовано в 66,0% спостережень, а змішаний (метаболічно-нирковий) - у 34,0%, причому останній констатовано тільки в пацієнтів 1-ії групи (?²=5,58, р=0,018).

В обстежених хворих на подагру показники СКк складали 530,5±11,25 мкмоль/л, СКс - 793,3±20,21 мг/добу, Кск - 11,1±0,49 мл/хв., КО - 4,8±0,17 мкмоль/л/хв., АДА - 2,6±0,12 нмоль/мг/хв., 5НТ - 6,1±0,15 нмоль/мг/хв., що відповідно перевищувало показники здорових людей на 97% (S=17,36, p<0,001), 48% (S=9,18, p<0,001), 25% (S=3,29, p=0,002), 30% (S=4,68, p<0,001), 63% (S=5,67, p<0,001) і 9% (S=2,31, p=0,023).

Представники основної та контрольної групи не розрізнялися між собою за перерахованими показниками пуринового обміну.

На форму та розповсюдженість артриту впливають вік хворих (відповідно D=166,74, p<0,001 і D=5,48, p<0,001), тип нефропатії (D=63,92, p<0,001 і D=5,43, p<0,001), розміри порожнин серця (D=100,56, p<0,001 і D=2,66, p=0,007) та діастолічна дисфункція лівого шлуночка (D=25,99, p<0,001 і D=2,26, p=0,019). Варіант суглобового синдрому залежить (p<0,001) від порушень електричної провідності серця (D=66,64) та ураження клапанного апарату (D=18,28), суглобовий рахунок - від порушень збудливості міокарда (D=3,58, p=0,001), ураження аорти (D=2,33, p=0,016) і гіпертрофії м'яза лівого шлуночка (D=2,35, p=0,015).

Тип гіперурикемії визначає як форму артриту (D=100,56, p<0,001), так і його розповсюдженість (D=2,66, p=0,007), а наявність гіперурикурії - тільки другий показник (D=2,74, p=0,005). За даними дисперсійного аналізу, вміст СКк і активність КО впливають на форму артриту (відповідно D=12,99, p=0,001 і D=5,83, p=0,019) та його розповсюдженість (D=2,59, p=0,008 і D=6,26, p<0,001). 5НТ визначає тільки рентгенологічний варіант патологічного процесу в суглобах (D=5,07, p=0,029), а рівень СКс - лише кількість запалених суглобів (D=7,51, p<0,001).

На інтегральні рентгенологічні ознаки артриту при подагрі впливають вік хворих (WR=2,51, p<0,001), тип нефропатії (WR=74,54, p<0,001), функціональний стан нирок (WR=2,77, p=0,022) і характер змін пуринового обміну (WR=4,03, p=0,003). На ступінь звуження суглобової щілини, субхондральний склероз, остеокістоз і кісткові тофуси достовірно впливають вік хворих, характер ниркової патології, периферичний судинний опір, тип гіперурикемії та діастолічна дисфункція лівого шлуночка серця, а епіфізарний остеопороз залежить від порушень електричної провідності серця та стану клапанного апарату.

Рівень СКк і активність КО визначають ступінь звуження суглобової щілини (відповідно D=6,21, p=0,016 і D=11,71, p=0,001), а урикемія, крім того, й розвиток остеофітозу (D=4,87, p=0,032), що приводить до формування вторинного остеоартрозу. Звуження суглобових щілин виявлено в 68% хворих на подагру, епіфізарний остеопороз - у 55%, субхондральний склероз - у 66%, остеофітоз - у 13%, остеокістоз - у 49%, кісткові тофуси та крайову узурацію кісток - у 47%. У разі загострення артриту в 3,4 раза частіше виявляли субхондральний склероз, а остеокістоз і кісткові тофуси констатовано тільки в пацієнтів основної групи.

У хворих на подагру показники IL1 у крові складають 143,5±21,51 пг/мл, IL2 - 55,6±4,17 пг/мл, IL4 - 39,2±3,77 пг/мл, IL6 - 78,7±5,07 пг/мл, IL8 - 30,0±1,59 пг/мл, TNF - 185,2±23,81 пг/мл. Якщо, порівняно з показниками здорових людей, рівень IL4 не змінюється, то рівень IL1 вищий у 2,5 раза (p=0,003), IL2 - в 14,3 раза (p<0,001), IL6 - у 13,1 раза (p<0,001), IL8 - в 1,4 раза (p<0,001) і TNF - в 3,3 раза (p<0,001). Збільшення цих параметрів цитокінової сітки (>M+?) відповідно встановлено в 66%, 100%, 100%, 59% і 60% спостережень. Вміст TNF прямо корелює з концентраціями IL1 (p<0,001), IL2 (p<0,001) і IL6 (p<0,001), а зворотно - з IL4 (p<0,001), який також співвідноситься з IL1 (p<0,001), IL2 (p<0,001) і IL6 (p<0,001).

Загострення артриту впливає як на інтегральний стан цитокінової сітки (p<0,001), так і на параметри IL1 (p=0,004), IL2 (p=0,002), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001), IL8 (p=0,010) і TNF (p=0,001) у крові. У хворих основної групи, порівняно з 2-ю групою, рівень IL1 підвищується в 10,6 раза (p=0,004), IL2 - у 2,2 раза (p=0,002), IL6 - у 4,9 раза (p<0,001), IL8 - в 1,5 раза (p=0,010), TNF - у 17,6 раза (p=0,001), а IL4 зменшується в 3,3 раза (p<0,001). Під час співставлення показників здорових чоловіків і хворих на подагру в стадії ремісії артриту концентрація IL8 у крові не розрізнялася. Несподіваним став факт зменшення вмісту прозапальних цитокінів IL1 (p<0,001) і TNF (p<0,001) у крові такої категорії пацієнтів.

На стан цитокінової сітки у хворих на подагру впливають їх вік (p=0,017), форма й розповсюдженість артриту (відповідно p=0,025 і p<0,001), тип нефропатії (p<0,001), функціональний стан нирок (p<0,001) і діастолічна функція лівого шлуночка серця (p=0,014). Також відзначено вплив на “цитокінове дзеркало” наявності остеопорозу (p=0,008), субхондрального склерозу (p=0,035), остеокістозу (p<0,001), кісткових тофусів і крайової узурації кісток (p<0,001).

Вік хворих впливає на вміст IL1 (p=0,011) і IL4 (p=0,006) у крові, форма артриту - тільки на IL4 (p=0,030), розпосюдженість суглобового синдрому - на IL1 (p=0,005), IL2 (p<0,001), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001) і TNF (p<0,001), периферичні тофуси - на IL1 (p=0,017), характер ниркової патології - на IL4 (p=0,036 і p=0,003). Від епіфізарного остеопорозу залежить рівень IL2 (p=0,001) у крові, а від остеофітозу, а значить, і вторинного остеоартрозу, - IL8 (p=0,014) і TNF (p<0,001).

Дисбаланс цитокінової сітки бере участь у патогенетичних побудовах кістково-деструктивних змін при подагричному артриті, про що свідчать результати множинного регресійного аналізу. Це стосується IL2 (p<0,001), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001), IL8 (p<0,001) і TNF (p=0,036).

Рівень IL8 достовірно не впливає на розвиток окремих рентгенологічних ознак артриту, тоді як IL6 впливає на всі без винятку ознаки. Субхондральний склероз, остеокістоз і кісткові тофуси багато в чому визначають параметри IL1 (відповідно p=0,003; p=0,002; p=0,001), IL2 (p=0,002; p=0,001; p<0,001), IL4 (p=0,013; p<0,001; p<0,001) і TNF (p=0,001; p<0,001; p<0,001), ступінь звуження суглобових щілин - IL2 (p=0,012) і TNF (p=0,011), епіфізарний остеопороз - IL2 (p=0,001), IL4 (p=0,011) і TNF (p=0,001), остеофітоз - IL4 (p=0,039).

На форму артриту (інтермітуючу, хронічну) впливають IL1 (p=0,004), IL2 (p=0,001), IL4 (p=0,008), IL6 (p=0,002) і TNF (p<0,001). Регресійний аналіз показує пряму залежність (p<0,001) розповсюдженості суглобового синдрому від концентрацій IL1, IL2, IL6 і TNF у крові, а зворотний зв'язок - з IL4. У хворих з хронічним артритом значения IL1 в крові вищі в 3,9 раза (p=0,004), IL2 - в 1,9 раза (p=0,001), IL6 - в 1,6 раза (p=0,002), TNF - у 4,2 раза (p<0,001).

На стан цитокінової сітки при подагричному артриті впливають характер порушень пуринового обміну (p=0,003), тип гіперурикемії (p<0,001), рівні СКк (p=0,008) і СКс (p<0,001). Остаточний тип порушень метаболізму пуринів впливає на рівень IL6 (p=0,003) у крові. При метаболічному варіанті гіперурикемії показники IL6 складають 65,8±6,29 пг/мл, тоді як при змішаному (метаболічно-нирковому) - 103,7±4,66 пг/мл (p<0,001).

Інтегральний стан пуринового обміну прямо залежить (p<0,001) від рівнів IL2, IL6 і TNF у крові. За даними дисперсійного аналізу, вміст IL1 впливає на параметри СКк (p<0,001), СКс (p<0,001), Кск (p<0,001) і активність 5НТ (p<0,001), IL2 - на СКк (p=0,020), Кск (p<0,001) і 5НТ (p=0,036), IL4 - тільки на нирковий Кмк (p<0,001), IL6 - на Кск (p<0,001) й активність АДА (p=0,006), TNF - на СКк (p=0,003), СКс (p=0,006) і Кск (p<0,001). Регресійний аналіз свідчить про залежність показника урикемії від IL1 (p=0,018), IL2 (p<0,001), IL4 (p=0,002), IL6 (p<0,001) і TNF (p<0,001), урикурії - від IL1 (p=0,043), IL2 (p<0,001), IL6 (p=0,014) і TNF (p<0,001), активність АДА - від IL2 (p=0,043), активність 5НТ - від IL2 (p=0,007) і IL8 (p<0,001).

У хворих на подагру рівень міді у волоссі складає 8,8±0,23 мкг/г, марганцю - 1,0±0,10 мкг/г, молібдену - 45,9±2,79 нг/г, свинцю - 27,5±6,12 мкг/г, стронцію - 16,3±4,72 мкг/г, цинку - 201,8±3,87 мкг/г. Порівняно з показниками здорових чоловіків встановлено збільшення вмісту міді в 1,4 раза (p<0,001), молібдену - у 24,2 раза (p<0,001), цинку - на 16% (p=0,001) та зменшення вмісту марганцю у 2,3 раза (p<0,001) і свинцю - у 3,6 раза (p<0,001). Рівні концентрації стронцію у волоссі у хворих і здорових не розрізнялись. Зміни (M±?) вмісту молібдену відзначено в усіх обстежених пацієнтів, марганцю - у 83%, міді - у 79%, свинцю - у 76% і цинку - у 23%. Вміст міді прямо корелює із вмістом молібдену (p=0,002), стронцію (p=0,029) та цинку (p<0,001), але зворотно співвідноситься з марганцем (p<0,001) і свинцем (p<0,001), концентрація марганцю має позитивні кореляційні зв'язки зі свинцем (p<0,001) і стронцієм (p=0,016), а той, у свою чергу, з цинком (p=0,027).

Концентрація молібдену у волоссі не пов'язана з параметрами пуринового обміну. Показники урикемії впливають на вміст міді (p<0,001), марганцю (p=0,003), свинцю (p=0,001), стронцію (p=0,024) та цинку (p=0,009) у волоссі, урикурії - міді (p=0,004), свинцю (p=0,003) і стронцію (p=0,028), активність КО впливає на мідь (p=0,028), марганець (p=0,026) і свинець (p=0,023). Множинний регресійний аналіз демонстує залежність рівня міді у волоссі від показників сКк (p=0,032), СКс (p=0,015) і Кск (p<0,001), свинцю - від Кск ( p=0,011), цинку - від активності КО (p=0,012). У свою чергу, стан пуринового обміну пов'язаний із концентрацією міді (p<0,001), марганцю (p=0,002), свинцю (p=0,002) та цинку (p<0,001) в організмі хворих на подагричний артрит. Дисперсійний аналіз свідчить про вплив міді на активність 5НТ (p=0,015), молібдену - на рівні СКк (p<0,001), СКс (p<0,001) і Кск (p=0,018), активності КО (p<0,001) й АДА (p=0,042), цинку - на СКк (p=0,014) і КО (p<0,001), свинцю - на АДА (p=0,031). Від вмісту марганцю в організмі залежать показники СКк (p=0,001) і Кск (p<0,001), молібдену - СКс (p=0,001) і Кск (p<0,001), свинцю - СКк (p=0,003) і Кск (p=0,026), стронцію - Кск (p=0,010), цинку - активності КО (p=0,005) й АДА (p=0,046).

Показники міді корелюють з параметрами IL1 (p<0,001), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001) і TNF (p=0,039), марганцю - з IL1 (p=0,019), IL2 (p<0,001), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001) і TNF (p=0,001), свинцю - з IL1 (p<0,001), IL2 (p<0,001), IL4 (p<0,001), IL6 (p<0,001) і TNF (p<0,001), a цинку - тільки з IL1 (p=0,049). Лише вміст молібдену та стронцію у волоссі не має кореляційних зв'язків з показниками цитокінової сітки.

Встановлено вплив загострення подагричного артриту на інтегральний склад мікроелементів у волоссі хворих (p<0,001). Відзначається високодостовірний (p<0,001) вплив на концентрацію міді, марганцю та свинцю. Рівень міді в основній групі перевищував значення в контрольній в 1,4 раза (p<0,001), а в контрольній групі відзначалися вищі параметри марганцю у 2,9 раза (p<0,001) і свинцю в 7,9 раза (p<0,001). У цілому, порівняно з вмістом мікроелементів у волоссі здорових чоловіків, тільки вміст молібдену у волоссі хворих із ремісією артриту був значно збільшеним (p<0,001).

На інтегральний склад мікроелементів у волоссі хворих на подагру впливають вік хворих (p=0,006), характер суглобового синдрому (p=0,028), наявність периферичних тофусів (p<0,001), ниркова патологія (p=0,010), систоло-діастолічна функція лівого шлуночка серця (p=0,020). Регресійний аналіз свідчить про те, що з віком пацієнтів збільшуються концентрації молібдену (p=0,037) та зменшується вміст міді в організмі (p=0,030).

Доведено достовірний вплив характеру артриту на параметри міді, марганцю, свинцю, стронцію та цинку у волоссі, характеру нефропатії - міді та марганцю, периферичних тофусів - міді, свинцю, стронцію та цинку, функції лівого шлуночка серця - на параметри міді. Інтегральний склад мікроелементів при подагричному артриті пов'язаний з наявністю та ступенем епіфізарного остеопорозу (p<0,001), остеокістозу (p=0,015) та крaйовою узурацією суглобових поверхонь кісток (p=0,016). Кісткові тофуси визначають рівень міді (p=0,008), марганцю (p=0,031) і свинцю (p=0,016) у волоссі, остеокістоз - марганцю (p=0,030) і свинцю (p=0,015), остеопороз - цинку (p=0,013).

Кістково-деструктивні зміни суглобів у хворих на подагричний артрит залежать (p<0,001) від усіх вивчених у волоссі мікроелементів. Найбільшого впливу марганцю та свинцю зазнають остеокістоз (відповідно p<0,001 і p=0,002), остеопороз (p=0,002 і p=0,011), остеофітоз (p=0,032 і p=0,046) та узурації поверхонь кісток (p<0,001 і p=0,002). На розвиток епіфізарного остеопорозу впливає і вміст молібдену у волоссі (p<0,001).

У разі хронізації подагричного артриту рівень свинцю у волоссі зменшується, на що вказують дані дисперсійного аналізу (p=0,047). Хронічний варіант артриту перебігає зі зменшенням вмісту марганцю на 48% (p=0,021) і цинку - на 8% (p=0,034). Збільшення кількості уражених суглобів при подагрі супроводжується підвищенням вмісту міді у волоссі (p=0,019), зниженням - марганцю (p<0,001) та свинцю (p<0,001).

На інтегральний стан мікроелементного статусу у хворих на подагричний артрит впливають тип гіперурикемії (p<0,001) та наявність гіперурикурії (p=0,005), а варіант порушень пуринового обміну впливає на вміст міді (p<0,001), свинцю (p<0,001), стронцію (p<0,001) та цинку (p=0,002) у волоссі. Якщо у хворих з метаболічним типом гіперурикемії рівень стронцію складає 18,1±0,77 мкг/г, а цинку - 210,9±4,36 мкг/г, то при змішаному типі - відповідно менше на 29% (p<0,001) і 13% (p=0,001).

Інтергральний стан мікроелементного статусу у хворих на подагричний артрит залежить від концентрації IL2 (p<0,001), IL6 (p<0,001) і TNF (p=0,002) у крові, причому з IL2 пов'язані параметри свинцю (p=0,014) і марганцю (p=0,032), з IL6 і TNF - свинцю (відповідно p<0,001 і p=0,017). На рівень IL1 впливають вміст марганцю (p<0,001) і свинцю (p=0,026), на IL4 - міді (p=0,039), марганцю (p<0,001) і свинцю (p<0,001), на IL6 - міді (p=0,002), марганцю (p=0,024), молібдену (p=0,042) та свинцю (p<0,001), на TNF - тільки свинцю (p<0,001). Таким чином, показники “цитокінового дзеркала” не визначають лише стронцій і цинк.

Проаналізовано результати лікування 44 хворих основної групи із загостренням подагричного артриту. Усі одержували НПЗП, 86,4% - урикодепресор алопуринол - інгібітор КО, 52,3% - блокатор рецепторів ангіотензину-2 лозартан і 45,5% - гіполіпідемічний препарат фенофібрат, що мають урикозуричну дію, 40,9% - цитокінінгібуючі та АДА-інгібуючі антиагреганти пентоксифілін або дипіридамол, 20,5% - колхіцин. Ефективність лікування оцінювали через 2-13 тижнів від його початку (у середньому 4,7±0,29 тижня). Під “значним поліпшенням” розуміли зникнення скарг хворих і гіперурикемії, нормалізацію артеріального тиску, функції нирок, відновлення ритму серцевої діяльності. Обов'язковою умовою поліпшення вважали останні три параметри. У 18,2% обстежених хворих констатовано незначне поліпшення, у 45,6% - поліпшення й у 36,4% - значне поліпшення. рентгенологічний подагричний артрит гіперурикемія

На результати лікування впливають розповсюдженість артриту (p=0,027) і характер подагричної нефропатії (p=0,033), але не вік хворих, форма суглобового синдрому, наявність периферичних тофусів і артеріальної гіпертензії. Крім того, ефективність терапії визначається наявністю остеокістозу (p=0,048) і узур суглобових кісткових поверхонь (p=0,011), але не ступінь звуження артрикулярних щілин, наявність епіфізарного остеопорозу, субхондрального склерозу й остеофітозу як проявів вторинного остеоартрозу. Не відзначено впливу окремо алопуринолу, антиагрегантів, лозартану й фенофібрату - лікарських засобів, які визначають стан метаболізму пуринів.

Якщо початковий стан цитокінової сітки значно впливає на подальші результати лікування (p<0,001), то мікроелементний статус такої дії не має. Відзначено вплив рівнів IL2 (p=0,015), IL4 (p=0,018), IL6 (p=0,005) і TNF (p=0,021) на ефективність терапії хворих на подагру. За даними регресійного аналізу, існує залежність результатів лікування від IL2 (p=0,007), IL4 (p=0,006), IL6 (p=0,002), TNF (p=0,010). Крім того, виявлено високодостовірний зв'язок з параметрами стронцію у волоссі (p<0,001).

Алопуринол впливає на параметри IL2 (p=0,011), міді (p=0,004) та стронцію (p=0,001), антиагреганти - на параметри міді (p<0,001), свинцю (p<0,001) і цинку (p=0,020), лозартан -на IL8 (p<0,001) і TNF (p=0,041). Фенофібрат на вивчені показники не впливає.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукового завдання: доведено патогенетичну роль порушень балансу цитокінової сітки (IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF) і мікроелементного статусу (Cu, Mn, Mo, Pb, Sr, Zn) в організмі хворих на подагричний артрит, продемонстровано зв'язок показників з окремими клініко-лабораторними ознаками хвороби та станом пуринового обміну, визначено критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг і ефективність лікування захворювання.

1. На форму подагричного артриту та його розповсюдженість впливають вік хворих, характер ниркової патології, периферичний судинний опір, порушення збудливості міокарда, ураження аорти, розміри порожнин серця, діастолічна функція лівого шлуночка, тип гіперурикемії, рівень СКк, активність КО в крові та нирковий Кск, а від особливостей суглобового синдрому залежить стан пуринового обміну та формування вторинного остеоартрозу.

2. Розвиток подагричного артриту супроводжується збільшенням у крові хворих параметрів IL1 у 2,5 раза, IL2 - в 14,3 раза, IL4 - в 1,1 раза, IL6 - в 13,1 раза, IL8 - в 1,4 раза, TNF - в 3,3 раза, що відповідно зареєстровано в 66%, 100%, 25%, 100%, 59% і 60% хворих, причому тільки вміст IL8 не визначається активністю артикулярного синдрому, а інтегральний стан цитокінової сітки залежить від форми та розповсюдженості артриту, типу нефропатії, функції нирок, діастолічної функції лівого шлуночка серця, кістково-деструктивних змін з боку суглобів; у свою чергу, вміст цитокінів впливає на патогенетичні побудови при ураженні суглобів у хворих на подагру.

3. Інтегральний стан цитокінової сітки та рівень IL6 в крові при подагричному артриті визначаються типом гіперурикемії, а окремі показники прозапальних та імунорегуляторних інтерлейкінів і TNF залежать від вмісту СКк, СКс, Кск, активностей КО, АДА й 5НТ, які, у свою чергу, впливають на концентрації IL1? IL2, IL4, IL6, IL8 і TNF.

4. Подагра проявляється збільшенням вмісту у волоссі міді в 1,4 раза, молібдену - в 24,2 раза і цинку - в 1,2 раза на фоні зменшення марганцю в 2,3 раза і свинцю - в 3,6 раза, що відповідно спостерігається у 79%, 100%, 23%, 83% і 76% хворих, причому, за винятком рівня молібдену, параметри змінюються тільки в разі загострення суглобового синдрому, залежать від форми й розповсюдженості артриту, наявності периферичних і кісткових тофусів, остеопорозу та остеокістозу, типу нефропатії, функціонального стану нирок і лівого шлуночка серця, й визначають кістково-деструктивні зміни з боку суглобів і хронізацію артикулярного патологічного процесу.

5. Мікроелементний склад в організмі хворих на подагричний артрит, зокрема рівні міді, свинцю, стронцію, цинку, тісно пов'язаний з типом порушень пуринового обміну, залежить від параметрів СКк, СКс, Кск і активності КО, але не АДА і 5НТ, а вміст міді, молібдену, свинцю та цинку визначають рівень продуктів метаболізму пуринів, концентрацію прозапальних та імунорегуляторних цитокінів у крові, з якими у міді, марганцю та свинцю є достовірні кореляційні зв'язки, за винятком лише IL8.

6. У хворих на подагру поліпшення та значне поліпшення від проведеного лікування досягається у 82% випадків, на що впливають характер артриту й нефропатії, наявність остеокістозу та узурацій суглобових поверхонь кісток, початковий рівень IL2, IL4, IL6 і TNF у крові, причому ефективність терапії тісно пов'язана з динамікою параметрів IL4-емії, а зміни показників цитокінової сітки й мікроелементного складу у волоссі при подагричному артриті пов'язані з використанням у комплексному лікуванні урикодепресора алопуринолу, урикозурика лозартану й антиагрегантів з групи інгібіторів АДА й фосфодіестерази - пентоксифіліну, дипіридамолу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на подагру показники IL1>208 пг/мл, TNF>257 пг/мл, Cu>9,5 мкг/г і Mn<0,9 мкг/г у крові завжди вказують на активний запальний процес у суглобах, а рівень IL4<22 пг/мл свідчить про хронічну форму подагричного артриту.

2. При подагричному артриті активність 5НТ>6,6 нмоль/мг/хв. відбиває високий вміст прозапальних цитокінів IL2 і IL8 у крові.

3. Параметри Mo>2 нг/г у волоссі є прогностично несприятливими щодо можливого розвитку подагричного артриту, а рівень Zn>214 мкг/г вказує на формування навколосуглобового остеопорозу.

4. Прогнозпозитивними критеріями для подальшого лікування хворих на подагру можуть бути початкові показники IL2<43 пг/мл, IL6<63 пг/мл і TNF<113 пг/мл у крові.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Володкіна Н. О. Роль порушень кальцієвого обміну при подагричному артриті / Н. О. Володкіна // Український медичний альманах, 2004.- Т.7, №5.- С.37-38.

2. Володкина Н. А. Легочный метаболизм системы оксида азота у больных подагрой / Н. А. Володкина, А. А. Фаерман, Т. В. Мягкова, Н. Ю. Астахова, О. В. Синяченко // Врачебная практика.- 2005.- №2.- С.80-84 (Особисто здобувачем проведено лікування хворих на подагру).

3. Володкина Н. А. Генетически обусловленная подагра: особенности течения / Н. А. Володкина, О. В. Синяченко, Г. А. Игнатенко, И. В. Мухин // Цитология и генетика, 2006.- №3.- С.73-77 (Особисто здобувачем проведено аналіз літературних джерел).

4. Володкина Н. А. Особенности течения подагрического артрита у больных с метаболическим синдромом / Н. А. Володкина, Г. А. Игнатенко, О. В. Синяченко, Т. В. Мягкова // Ортопедия, травматология и протезирование, 2006.- №3.- С.16-19 (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження подагричного артриту у хворих з метаболічним синдромом).

5. Володкина Н. А. Взаимосвязи нарушений пуринового обмена, цитокинов и микроэлементов при подагрическом артрите / Н. А. Володкина, Г. А. Игнатенко, О. В. Синяченко // Вестник неотложной и восстановительной медицины, 2007.- Т.8, №4.- С.566-569 (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку матеріалу, встановлено взаємозв'язок порушень пуринового обміну, цитокінів і мікроелементів при подагрі).

6. Володкина Н. А. Изменения цитокиновой сети при подагрическом артрите / Н. А. Володкина, Г. А. Игнатенко, О. В. Синяченко // Врачебная практика.- 2008.- №1 (61).- С.45-49 (Особисто здобувачем визначено зміни цитокінової сітки у хворих на подагричний артрит).

7. Володкина Н. А. Факторы, определяющие течение подагрического артрита / Н. А. Володкина, Г. А. Игнатенко, О. В. Синяченко // Український медичний альманах, 2008.- Т.11, № 1.- С.28-30 (Особисто здобувачем виділено чинники, що визначають перебіг подагричного артриту).

8. Володкина Н. А. Клинико-патогенетическое значение нарушений содержания микроэлементов в организме больных подагрическим артритом / Н. А. Володкина, О. В. Синяченко, Г. А. Игнатенко, В. Н. Петрова // Травма, 2008.- Т.9, №2.- С.136-139 (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на подагру).

9. Володкина Н. А. Нарушения пуринового обмена при дегенеративно-воспалительных заболеваниях суставов у шахтеров / Н. А. Володкина // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: зб. статей.- Київ - Луганськ - Харьків, 2004.- Вип.10 (63).- С.172-177.

10. Порушення метаболізму кальцію при подагричному артриті / Н. О. Володкіна, Г. А. Ігнатенко, О. В. Синяченко // Матеріали IV Національного конгресу ревматологів України.- Полтава, 2005.- С.108 (Особисто здобувачем проаналізовано порушення метаболізму кальцію при подагричному артриті, виконано статистичну обробку матеріалу).

11. Сучасне лікування подагричної нефропатії / О. В. Синяченко, Н. Ю. Астахова, Т. В. Мягкова, Н. О. Володкіна // Український журнал нефрології та діалізу. Тези доповідей ІІ Національного з'їзду нефрологів України.- 2005.- Дод. до №3(6).- С.17 (Особисто здобувачем проведено обстеження та лікування хворих на подагричну нефропатію).

12. Динамика С-реактивного протеина при гиперлипидемии у больных подагрой без клинических проявлений ИБС / Е. А. Субботина, Н. А. Володкина, Р. Ш. Брагина, И. В. Мухин // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології. Матеріали всеукрїнської науково-практичної конференції студентів и молодих вчених.- Донецьк, 2006.- С.65-65 (Особисто здобувачем оформлено тези до друку).

13. Ендотеліальна дисфункція судин при подагрі / Г. А. Ігнатенко, К. О. Суботіна, Н. О. Володкіна, В. М. Петрова // Матеріали конференції “Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології”.- Вінниця, 2007.- С.71 (Особисто здобувачем проведено обстеження та лікування хворих на подагру).

14. Подагра як причина і маніфестація метаболічного синдрому / О. В. Синяченко, В. М. Петрова, Н. О. Володкіна, В. А. Толстой та ін. // Матеріали конференції “Метаболічний синдром в практиці терапевта”.- Харків, 2008.- С.75-76 (Особисто здобувачем забезпечено аналіз літературних джерел).

АНОТАЦІЯ

Володкіна Н. О. Клініко-патогенетичне значення змін цитокінової сітки та вмісту мікроелементів в організмі хворих на подагричний артрит.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія.- Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2008.

Дисертація присвячена встановленню патогенетичної ролі порушень цитокінової сітки та мікроелементного статусу в організмі хворих на подагричний артрит, визначенню прогностичних критеріїв оцінки перебігу захворювання та контролю ефективності лікувальних заходів. Продемонстровано зв'язок показників з окремими клініко-лабораторними ознаками хвороби та станом пуринового обміну. Визначено вміст у волоссі мікроелементів: цинку, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію, які беруть участь в пуриновому обміні та розвиткові кістково-деструктивних змін. Доведено, що зміни показників цитокінової сітки і мікроелементного складу у волоссі при подагричному артриті пов'язані з використанням у комплексному лікуванні урикодипрессора алопуринолу, урикозурика лозартану й антиагрегантів з групи інгібіторів АДА і фосфодіестерази.

Ключові слова: подагричний артрит, цитокінова сітка, мікроелементи, вміст, клініко-патогенетичне значення.

Володкина Н.А. Клинико-патогенетическое значение изменений цитокиновой сети и содержания микроэлементов в организме больных подагрическим артритом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология.- Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2008.

Диссертация посвящена определению патогенетической роли нарушений цитокиновой сети и микроэлементного статуса в организме больных подагрическим артритом, разработке критериев прогнозирования для оценки течения характера заболевания и контроля над проводимыми лечебными мероприятиями.

Изучено клинико-рентгенологическое течение подагрического артрита, определены экстраартикулярные факторы, его определяющие, установлена связь обострения суставного синдрома и развития костно-деструктивных изменений со стороны суставов с состоянием пуринового обмена. Исследован уровень в крови провоспалительных цитокинов при активном подагрическом артрите и суставной паталогии во время ее ремиссии, определена степень взаимовлияния показателей с характером поражения суставов, почек и сердца, доказана роль дисбаланса цитокиновой сети в патогенезе заболевания.

На состояние цитокиновой сети при подагрическом артрите оказывают влияние характер нарушений пуринового обмена (WR=4,00, p=0,003), тип гиперурикемии (WR=8,97, p<0,001), уровни МКк (WR=1,79, p=0,008) и МКм (WR=6,49, p<0,001). Конечный тип нарушений метаболизма пуринов воздействует на уровень в крови IL6 (D=3,67, p=0,003). При метаболическом варианте гиперурикемии показатели IL6 составляют 65,8±6,29пг/мл, тогда как при смешанном (метаболическо-почечном) - 103,7±4,66 пг/мл (S=4,02, p<0,001).

Определено при обострении и ремиссии подагрического артрита содержание в волосах микроэлементов (Cu, Mn, Mo, Pb, Sr, Zn), участвующих в пуриновом обмене и развитии костно-деструктивных изменений, установлена связь микроэлементозов с экстра-артикулярными проявлениями болезни. Подагра проявляется увеличением в 1,4 раза содержания в волосах Cu, в 24,2 раза Mo и в 1,2 раза Zn на фоне уменьшения в 2,3 раза Mn и в 3,6 раза Pb, что соответственно наблюдается у 79%, 100%, 23%, 83% и 76% больных. При этом параметры в волосах Mo>2 нг/г являются прогностически неблагоприятными в отношении возможного развития подагрического артрита, а уровень Zn>214 мкг/г указывает на формирование околосуставного остеопороза. Оценена взаимосвязь микроэлементного статуса в организме больных подагрическим артритом с состоянием пуринового метаболизма и цитокиновой сети. Микроэлементный состав (в частности уровни Cu, Pb, Sr, Zn) тесно связан с типом нарушений пуринового обмена, зависит от параметров МКк, МКм, КМк и активности КО, но не АДА и 5НТ, а содержание Cu, Mo, Pb, Zn определяют уровень продуктов метаболизма пуринов, концентрацию в крови провоспалительных ииммунорегуляторных цитокинов, с которыми у Cu, Mn и Pb имеются достоверные корреляционные связи, за исключением IL8. Изучена эффективность лечения подагрического артрита, определено влияние на нее клинических факторов и использованных отдельных уриконормализующих препаратов, степень воздействия на дальнейшие результаты терапии и сходных показателей пуринового обмена, цитокиновой сети и микроэлементного статуса.

Как выявилось, у больных подагрой улучшение и значительное улучшение от проводимого лечения достигается в 82% случаев, на что влияют характер артрита и нефропатии, наличие остеокистоза и узураций суставных поверхностей костей, исходный уровень в крови IL2, IL4, IL6 и TNF, причем эффективность терапии тесно связана с динамикой параметров IL4-емии, а изменения показателей цитокиновой сети и микроэлементного состава в волосах при подагрическом артрите связаны с использованием в комплексном лечении урикодепрессора аллопуринола, урикозурика лозартана и антиагрегантов из группы ингибиторов АДА и фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, дипиридамол).

Ключевые слова: подагрический артрит, цитокиновая сеть, микроэлементы, содержание, клинико-патогенетическое значение.

Volodkina N.A. Clinical and pathogenetic importance of changes in cytokine reticulum and microelement content in patients with gout.-Manuscript.

Dissertation for obtain candidate of medical science degree with specialty 14.01.12 - rheumatology. - Donetsk National Medical University after M. Gorky Ministry of Health of Ukraine, Donetsk, 2008. Dissertation is dedicated for determining of pathogenic role of cytokine reticulum disorder and microelement content in patients with gout, prognostic criteria determination of course of disease, control of efficacy of treatment actions. There was demonstrated relation characteristics with separated clinical and laboratory sings of disease and purine metabolism status. There was determined concentration of microelements in hair: zinc, manganese, molybdenum, lead, strontium, which take part in purine metabolism and development of bone-destructive changes. Proved, that changes of cytokine reticulum and microelements content in hair in patients with gout connected with using in complex treatment of uricodepressor allopurinolum, uricosuric losartan and antiaggregants from adenosine deaminase and phosphodiesterase inhibitors.

Key words: gout arthritis, cytokine reticulum, microelements, content, clinical and pathogenetic importance.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДА - аденозиндезаміназа

КСк - кліренс сечової кислоти

КО - ксантиноксидаза

ММП - матриксна металопротеїназа

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

5НТ - 5-нуклеотидаза

СК - сечова кислота

СКк - сечова кислота крові

СКс - сечова кислота сечі

СОД - супероксиддисмутаза

ЦОГ - циклооксигеназа

Cu - мідь

D - критерій дисперсії

IL - інтерлейкін

m - похибка середнього значення

M - середнє значення

Mn - марганець

Mo - молібден

NO - оксид азоту

NOS - оксидазотна синтетаза

p - критерій достовірності

Pb - свинець

r - коефіцієнт кореляції

R - критерій регресії

S - критерій Стьюдента

Sr - стронцій

TNF - туморонекротичний фактор

WR - критерій Вілкоксона-Рао

Zn - цинк

ч² - критерий хі-квадрат

у - средньоквадратичне відхилення

Размещено на Allbest.ru