Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ МОЗ УКРАЇНИ

Профілактика передчасних пологів в термін АХ 22-28 тижнів в аспекті зниження перинатальної смертності

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

Дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Наритник Тетяна Теодорівна

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук,

Дубчак Алла Єфремівна

Державна установа "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України" (м. Київ), головний науковий співробітник відділення реабілітації репродуктивної функції жінок

доктор медичних наук, професор

Романенко Тамара Григорівна

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології.

Захист відбудеться 02.10.2008 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01050, м. Київ, бульв. Тараса Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01050, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 01.09.2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Я.М. Вітовський

Загальна характеристика роботи

1. Провести ретроспективне дослідження перебігу вагітності і пологів, стану соматичного і репродуктивного здоровя у вагітних із ЗПП на тлі АФС в термінах 22 - 28 тижнів.

2. Вивчити частоту та патогенетичну роль маркерів аутоімунних ускладнень, провести їх спектральний аналіз і ступінь виявлення у жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів.

3. Визначити особливості стану системи гемостазу у вагітних із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на тлі патологічного рівня аФЛА і позитивною реакцією на ВА, виявити наявність корелятивних взаємозвязків між показниками аутоімунних і гемостазіологічних ускладнень.

4. Розробити і впровадити патогенетично обгрунтований комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів із застосуванням ангіопротекторів у вагітних із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на тлі АФС.

5. Оцінити ефективність запропонованої комплексної терапії у вагітних із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на тлі АФС.

Обєкт дослідження - передчасні пологи в термінах 22 - 28 тижнів вагітності на тлі АФС.

Предмет дослідження: стан імунної системи і системи гемостазу, гемодинамічні показники фетоплацентарного комплексу у вагітних із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, допплерометрія гемодинаміки фетоплацентарного комплексу, математична статистика.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше встановлено особливості імунного статусу, параметри гемостатичного потенціалу і цитокінового профілю у жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів вагітності. Проведено співставлення активності маркерів аутоімунних ускладнень і гемокоагуляційних порушень у вагітних із ЗПП на тлі АФС в 22 - 28 тижнів гестації.

Вперше оцінена прогностична ефективність методів визначення різних ізотипів аФЛА та інших аутоімунних індикаторів при ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на основі порівняльної характеристики кількісних і динамічних показників аутоімунних порушень.

Вперше виявлені корелятивні взаємозвязки між рівнями різних ізотипів аФЛА, аутоантитіл до ДНК, фрагментів імуноглобулінів та показниками системи гемостазу у жінок з обтяженим перебігом вагітності при ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів. Запропоновані діагностичні критерії обстеження жінок з обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом на наявність порушень у системі гемостазу і рівнів імунологічних маркерів, з урахуванням сучасних аспектів етіопатогенезу НВ, гемостазіологічних та імунологічних особливостей аутоімунного процесу.

Розроблено та патогенетично обгрунтовано принцип профілактики та лікування порушень системи гемостазу у жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів вагітності на тлі АФС, який включає застосування ангіопротекторів (солкосерилу і детралексу), визначено клінічні та лабораторні критерії ефективності терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше розроблені критерії для прогнозування гемостазіологічних порушень у вагітних групи ризику виникнення ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів і аутоімунних ускладнень. Встановлена прогностична значущість залежності гемостазіологічних порушень від наростання ступеню тяжкості АФС. Виявлені інформативні порушення функціонального стану фетоплацентарного комплексу, підтверджені функціональними діагностичними методами (зокрема, допплерометрією), які можуть розцінюватися як ранні доклінічні тести для прогнозування таких акушерських ускладнень, як передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, тромбофілічних розладів, дистресу плода.

Запропонований метод профілактики гемостазіолоічних порушень у пацієнток із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на тлі АФС дозволяє досягти стійкої компенсації в системі гемостазу і стану мікроциркуляції, зниженню ступеня аутоімунної агресії за рахунок застосування в комплексі з традиційною терапією ангіопротекторів (солкосерилу і детралексу). Включення вказаних препаратів в схему комплексного лікування НВ сприяє пролонгуванню останньої, зниженню ризику перинатальних ускладнень.

Результати досліджень впроваджені в практику роботи пологового будинку №7 м. Києва, а також у науковий і навчальний процес кафедр акушерства і гінекології Національного медичного університету ім.О. О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень виконано за період з 2004 по 2007 рр. Дисертантом особисто вибрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень, проведено патентний пошук, огляд і узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації.

Автором проведено ретроспективний та проспективний аналіз особливостей репродуктивного і соматичного анамнезу, перебігу вагітності і пологів у 115 вагітних в термінах 22 - 28 тижнів, в тому числі 48 вагітних із ЗПП на тлі АФС і 30 практично здорових вагітних у відповідні терміни вагітності на базі акушерських відділень клінічного полового будинку №7 м. Києва.

Безпосередньо автором проведено забір біологічного матеріалу. Лабораторні та функціональні методи дослідження виконано безпосередньо автором чи за його участю. Особисто автором проведено аналіз та узагальнення результатів, їх статистичну обробку, сформульовано всі положення та висновки. Обгрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на засіданнях кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім.О. О. Богомольця (Київ, 2005, 2006, 2007, 2008); на науково-практичній конференції "Актуальні питання репродуктивного здоровя жінок" (Київ, 2005); на міжнародній школі семінарі "Досягнення та перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006); на І спеціалізованій медичній виставі ”Здоровя жінки і дитини” (Київ, 23-26 травня 2006); на науково-практичній конференції "Актуальні питання акушерства і гінекології" (Тернопіль, 2006); на засіданні Асоціації акушерів-гінекологів України (Київ, 2007); на спільному засіданні проблемної комісії "Акушерство і гінекологія" медичного інституту УАНМ та Національної медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л. Шупика (Київ, 2007).

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 5 статей в фахових журналах, затверджених ВАК України, отримано патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 157 сторінках. Складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури налічує 310 джерел кирилицею та латиною. Робота ілюстрована 17 таблицями та 25 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. У відповідності із поставленою метою та завданням наукової роботи, даними ретроспективного аналізу було проведено "Люпус-тест” 85 вагітним із НВ невиясненого генезу ("Технологія-Стандарт”, Росія) на наявність ВА-специфічного маркера АФС у терміні гестації 22 - 28 тижнів із одноплідною вагітністю за методикою Баркаган З.С. та ін. Основну групу склали 48 (56,5%), вагітних жінок у яких тест на ВА був позитивним в 41 (48,2%) випадку і сумнівним в 7 (8,2%) випадках. У решти 37 (43,5%) пацієнток з НВ тест на ВА був негативним.

Контрольну групу склали 30 здорових вагітних жінок у відповідних термінах вагітності з негативним тестом на ВА і відсутністю аФЛА в крові.

Клінічне та лабораторне обстеження проводили згідно з "Тимчасовими галузевими уніфікованими стандартами медичних технологій діагностично-лікувального процесу стаціонарної допомоги дорослому населенню в лікувально-профілактичних закладах України" (наказ МОЗ України №226 від 27.07.98).

В подальшому, в залежності від проведеної терапії, вагітні основної групи були розподілені на дві підгрупи. 26 жінок, які склали І підгрупу, отримали курс традиційної терапії, направлений на пролонгування вагітності, згідно з Наказом МОЗ України №582 від 15.12.2003 р.

У 22 вагітних жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів, що склали II підгрупу, в схему лікування, крім згаданих препаратів, були включені солкосерил по 5,0 мл 2 рази на добу протягом 10 - 14 днів і детралекс по 1 таблетці (500 мг) 2 рази на добу протягом 10 - 14 днів. Зважаючи на наявність антифосфоліпідного синдрому, всі вагітні основної групи отримували аспірин по 0,05 г 1 раз на добу. Профілактика респіраторного дистрес-синдрому плода здійснювалася призначенням кортикостероїдів (дексаметазон по 6 мг внутрішньом'язово кожні 12 годин впродовж 2 діб). Всі вагітні жінки добре перенесли лікування, в жодному випадку реакцій алергічного характеру нами відмічено не було.

Для вивчення системи гемостазу проведено ряд спеціальних коагуляційних тестів: час згортання крові за Лі-Уайтом (ЧЗ) визначали в силіконовій пробірці при кімнатній температурі. Нормою для здорових людей є 15-35 хв. Визначався протромбіновий індекс (ПІ) за загально відомою методикою. Визначення активованого часу рекальцифікації (АЧР) проводилось в присутності каоліну, активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) в присутності каоліну і фосфоліпідів. Маркери тромбінемії - тромбін-антитромбіновий комплекс (ТАТ) визначалися за допомогою набору Enzinost-TAT (Boehringwerke, Німеччина) імуноферментним способом на спектрофотометрі Boehring Elisa-Photometr. Кількість фібріногену (г/л) визначали за методом G. Clauss (1982). Визначення продуктів деградації фібріну і фібріногену (ПДФФ) проводилося: низькомолекулярних - за допомогою латекс-тесту Boehringer Manncheim (Німеччина), високомолекулярних - за допомогою тесту склеювання стафілококів за Hawigen. Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові проводився на автоматичному лічильнику "Trombocounter”, Франція. Концентрація антитромбіну ІІІ (АТІІІ) визначалася за допомогою стандартних пластинок Nor-Partigen АТІІІ фірми "Boehringwerke" (Німеччина) за методом Manchini. Активність АТІІІ - методом хромогенних субстратів за допомогою комерційних наборів фірми "Boehringwerke" (Німеччина) на приладі "Chromotimer”. Дослідження агрегації тромбоцитів проводили на агрегометрі Payton (США) за методом Born, з графічною реєєстрацією інтенсивності і динаміки агрегації тромбоцитів при змішуванні їх зі стимуляторами агрегації в кюветі агрегометра. Оцінка функцiонування системи протеїну-С здійснювалася коагулометричним методом з використанням комерційних наборів "Парус-тест” фірми "Технологія-Стандарт”, Барнаул, Росія, на приладі "Start_4" (Stago, Франція).

Вміст інтерлейкіну-3 у венозній крові обстежених вагітних жінок визначали за допомогою наборів Pro-con ІL-3 (Beringer Ingelheim, Німеччина). Визначення концентрацій ІL-3 проводять за калібровочними кривими в інтервалах 12,5 - 400 пг/мл.

Виявлення аФЛА грунтувалося на рекомендаціях Міжнародної Спілки по тромбозу і гемостазу, що опубліковані в матеріалах XVI Всесвітнього конгресу по тромбозу і гемостазу (Флоренція, Італія, липень, 1997 р.) і XV Міжнародного конгресу по тромбозу (Анталія, Туреччина, жовтень 1998 р.).

Визначення ВА включало три етапи:

1. Скринінг-тести;

2. Корекційна проба;

3. Підтверджуюча проба з фосфоліпідами.

Скринінгові методи здійснювалися за допомогою наступних фосфоліпід-залежних тестів: АЧТЧ з низьким вмістом фосфоліпідів (PTT-LA, Stago, France) і час розведеної отрути гадюки з розведеним тромбопластином (TTI, Stago, France). Якщо фосфоліпідзалежні тести були нормальні, то скринінгова проба на виявлення ВА вважалася негативною. Подовження фосфоліпідзалежних тестів (одного або декількох) диктувало необхідність проведення корекційної проби. Корекційна проба здійснювалась шляхом змішування обстежуваної плазми з нормальною плазмою в співвідношенні 1: 1, 1: 4 і 4: 1 відповідно з метою виключення дефіциту факторів згортання. Якщо при додаванні нормальної плазми фосфоліпід-залежні тести залишались подовженими, проводились тести, які підтверджують направленість циркулюючих інгібіторів проти фосфоліпідів. Для цієї мети використовувалися лізати тромбоцитів (PNP, Stago, France) і гексагональний фосфоліпід (Stadot, Stago, France). Укорочення АЧТЧ до норми свідчило про антифосфоліпідну природу циркулюючих інгібіторів.

В подальшому у всіх вагітних жінок з позитивним Люпус-тестом, був проведений ЕЛІ-АІМ-ТЕСТ (Полетаев А.Г. и соавт., 2004), що заснований на імуноферментному аналізі і призначений для порівняльного напівкількісного визначення аутоантитіл до більш специфічних маркерів антифосфоліпідного синдрому: -2-глікопротеїну (₂-ГП-1) і антитіл до ₂-ГП-1 (IgG, IgМ), а також маловивчених показників гуморального імунітету - аутоантитіл до фрагментів імуноглобулінів (FC) і денатурованої ДНК.

Для виявлення активації аутоімунних порушень визначали спектр аутоантитіл до фосфоліпідів (кардіоліпіну, сумарних фосфоліпідів) методом імуноферментного аналізу Elisa. Використовувалися стандартні набори для кількісного визначення антитіл класів IgG, IgМ до кардіоліпіну і сумарних фосфоліпідів, які включають фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилетаноламін (ФЕ) і фосфатидилхолін (ФХ) фірми Orgentec Diagnostika GmbH (Німеччина).

Вимірювали оптичну щільність (ОЩ) при 492 нм на фотометрі "Multiscan MCC/340" (Labsystems, Фінляндія). Результати аналізу вважали позитивними, якщо середня ОЩ досліджуваного зразку перевищувала суму середньої ОЩ для негативних контролів та трьох середньоквадратичних відхилень. Точне значення обчислювали за допомогою стандартної кривої побудованої для відомої кількості вимірюваного субстрату (лунки з контрольними зразками у відомих концентраціях). Підвищеним вважали рівень імуноглобуліну Ig M та Ig G 30 Од/мл.

Ультразвукове дослідження, плацентографія, допплерометрія проводились за клінічними показаннями.

Статистична обробка цифрових показників проводилась після попереднього аналізу всіх параметрів, отриманих в процесі дослідження. Використані методи варіаційної статистики і рангової кореляції із застосуванням стандартного пакету прикладних програм Excel`2000 для Windows` XP`Professional. Вірогідність розходження параметричних показників оцінювалася за допомогою t-критерія Стьюдента, значимість розходження частково оцінювалась методом кутового перетворення Фішера. Розходження між порівнювальними величинами визнавали статистично достовірними при рівні значимості p<0,05.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Переважну більшість вагітних контрольної групи склали жінки в розквіті репродуктивного віку (18 - 30 років) - 26 (86,7%). В той же час в основній групі переважали вагітні жінки більш старших вікових груп (від 25 років і старші) - 35 (72,92%). Середній вік жінок контрольної групи склав 24,7 2,9 роки, основної - 29,1 3,2 роки, що в значній мірі зумовлено особливостями їх паритету.

Співвідношення вперше - і повторновагітних жінок в контрольній групі приблизно однакове (46,7% і 53,3% відповідно). В той же час в основній групі обстежених пацієнток переважну більшість склали повторновагітні (87,5%).

Детальний аналіз анамнестичних даних виявив високий ступінь репродуктивних і екстрагенітальних передуючих ускладнень у пацієнток основної групи: синдром втрати плода в різні терміни вагітності більше ніж у 50% пацієнток, хронічні запальні захворювання статевих органів (45,8%), помірну тромбоцитопенію (45,7%), ангіопатію сітківки (25%), мігрень (20,8%), рецидивуючий тромбофлебіт (10,8%). Патологія травного тракту відмічена у кожної третьої вагітної. Кожна четверта пацієнтка страждала захворюваннями аутоімунного характеру (сітчасте ліведо, ревматизм, вузловата еритема, ожиріння, полівалентна алергія).

Загроза переривання вагітності на момент обстеження у кожної четвертої жінки основної групи носила рецидивуючий характер. Найбільш частими ускладненнями даної вагітності, за нашими даними, була анемія вагітних - 17 випадків (35,4%) і TORCH-інфекції - 10 випадків (20,8%). Заслуговує уваги несприятлива тенденція погіршення перебігу вагітності пропорційно терміну останньої. Так, якщо на ранніх термінах вагітність, за нашими спостереженнями, була ускладнена раннім гестозом у 8 пацієнток (6,7%), то в більш пізніх термінах 9 вагітних жінок основної групи (18,8%) страждали прееклампсією, яка погано піддавалася лікуванню на тлі плацентарної недостатності і синдрому затримки росту плода - відповідно 8 і 7 епізодів (16,7% і 14,6%).

Проведена оцінка імунологічних показників свідчить, що у жінок контрольної групи із збільшенням терміну вагітності відбувається помірне підвищення концентрацій Ig G і Ig M на фоні фізіологічних коливань антитіл як до окремих, так і до сумарних фосфоліпідів.

Виявлено помірне підвищення антитіл до ФС, хоча це може бути зумовлено збільшенням експансування аніонного ФС і повязаною з цим активацією локальних реакцій згортання крові (Насонов Е.Л. 2002; Genazzani A. R. 2002).

Рівні антитіл до ₂ - ГП-1, ДНК і FC також незначні і свідчать про низьку активність аутоімунних комплексів.

Імунологічні порушення, відмічені нами у вагітних жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів неоднозначні і свідчать про суттєве підвищення показників як аутоантитіл до кардіоліпіну, так і аутоантитіл до в₂-ГП-1 при ЗПП на тлі АФС у порівнянні з контрольною групою (рис 1). В той же час найбільш демонстративним, за нашими даними, є підвищення а₂-ГП-1 ₍IgM - у 91,6%, IgG - у 95,8% пацієнток), що підтверджує таким чином, загальноприйняту думку про високу специфічність цього показника для скринінгу АФС (Аржанова О.Н. 2004; Sibai B., Meis P. J., Klebanoff M. 2005).

1 - антитіла до кардіоліпіну 1а - антитіла до в₂-ГП-1

контрольна група контрольна група

2 - антитіла до кардіоліпіну 2а - антитіла до в₂-ГП-1

основна група основна група

Рис. 1. Аутоантитіла до кардіоліпіну та в₂-ГП-1 у вагітних жінок контрольної та основної групи

В той же час частота виявлення аКЛА в основній групі не така вражаюча і складає в середньому лише 35%. Більшість цих випадків характерні, в основному, для високопозитивних рівнів аКЛА в порівнянні з а₂-ГП-1. Також невисокий і ступінь виявлення показників сумарних антифосфоліпідів, досягаючий максимум 48%. Слід відмітити, що "класична” картина АФС, яка полягає в поєднанні 2 або 3 клінічно значимих показників, була виявлена нами лише у 27 - 30% обстежених пацієнток, що узгоджується з даними Brooker G. 2004; Clark D. A., Ding J., Chaout G., Coulam C. B. 2005. В той час, як отримані нами результати свідчать про високу прогностичну цінність визначення аутоантитіл до фрагментів імуноглобулінів і ДНК. При ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів частота виявлення аномально високих значень аутоантитіл до FC досягає за ізотипами IgG - 77,1%, IgM - 95,8%; до ДНК IgG - 85,4% і IgM - 89,5%. Також нами відмічена конкордантність (однонаправленність) синхронного підвищення рівнів цих аутоантитіл вже з відносно ранніх термінів ускладненої вагітності (22 - 24 тижні). Особливо це показово для 10 вагітних основної групи (21,9%), у яких через відсутність "класичних атифосфоліпідів" і наявність відповідних клінічних критеріїв, первинна картина спочатку розцінювалася нами як "серонегативна форма" АФС.

В то й же час, не дивлячись на розширення серологічних критеріїв для АФС, більшість питань, залишаються відкритими. Так, у 5 обстежених нами вагітних основної групи відзначались аномально низькі чи хаотичні показники аутоімунних індикаторів (аКЛА, аFC, аДНК), які не відповідали їх клінічному статусу і коливанням інших досліджуваних параметрів. Отримані нами дані оцінювались як явища загального зниження активності імунної резистентності материнського організму (поліклональної імуносупресії), які супроводжувались накопиченням продуктів надмірного катаболізму в результаті недостатнього кліренсу і призводили до хронічної інтоксикації і прогресування АФС, що узгоджується з даними інших авторів (Мальцева Л.И., Замалеева Р.С., Полетаев А.Б., Нюхнин М.А. 2004; Gramellini D. 2004).

Проведені дослідження свідчать про помірну активацію потенціалу згортання крові за неускладненого перебігу вагітності (табл.1). Це проявляється зниженням АЧТЧ (р0,01) і АЧР (р0,05) на фоні гіперфібріногенемії (р0,01) і підвищенням ПДФФ (р0,001). Посилення коагуляційної активності відбувається на фоні зниження АТІІІ (р0,001) при стабільних показниках іншого маркера антикоагулятної ланки - протеїну-С (р0,001) і регулятора фібрінолізу - інтерлейкіну-3 (р0,001).

передчасний вагітна антифосфоліпідний синдром

Таблиця 1

Параметри системи гемостазу у обстежених вагітних жінок контрольної і основної групи (Mm)

В той же час, надмірна продукція антифосфоліпідних комплексів при ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів веде до патологічної активації системи гемостазу в організмі вагітної. Це проявляється в подовженні АЧТЧ і АЧР на фоні гіперфібріногенемії і підвищенні показників ПДФФ, більш виражених в термінах 25 - 28 тижнів вагітності. Активація прокоагулянтної ланки гемостазу посилюється продукцією показників тромбін-антитромбінового комплексу - маркерів тромбінемії, не властивих фізіологічному перебігу гестації, і перевищуючих стандартні показники більш ніж в 3 рази. В свою чергу, прогресуюча тромбоцитопенія посилюється зростаючою агрегацією тромбоцитів. Дисбаланс між прокоагулянтною і судинно-тромбоцитарною ланками гемостазу супроводжується пригніченням активності ендогенних інгібіторів коагуляції. Так, отримані нами результати свідчать про зниження показників АТІІІ і протеїну-С, а також регулятора локального фібрінолізу - інтерлейкіну-3. Вказані порушення, таким чином, свідчать про аномальне збільшення фактору внутрішньосудинної коагуляції в судинному руслі материнського організму.

Статистично значимі коливання окремих параметрів гемостазу між підгрупами пацієнток з превалюванням тих чи інших ізотипів аФЛА різняться між собою. Так, для високопозитивних рівнів аКЛА більш характерні гіперфібріногенемія і підвищення вмісту ПДФФ, в той час, як у пацієнток з переважанням аутоантитіл до ₂-ГП-1 більш специфичні зростання маркерів тромбінемії, і посилена агрегація тромбоцитів. Превалювання аFC і аДНК, в свою чергу, поєднується з вираженим пригніченням показників АТІІІ, протеїну-С і інтерлейкіну-3. В той же час, враховуючи збереженість базисних коагуляційних показників (ЧЗ, ПІ), виявлені порушення гемостазу носять, на нашу думку, субкомпенсований характер.

Взаємозвязок між тяжкістю АФС і ступенем розвитку гемостатичних розладів підтверджується рядом корелятивних залежностей між досліджуваними параметрами (рис 2). Такий негативний зворотний звязок виявлений нами між титрами аутоантитіл до кардіоліпіну (r = 0,458; р0,05) і ₂-ГП-1 (r = 0,692; р0,01) і вираженістю тромбоцитопенії. В той же час посилюється агрегація тромбоцитів, що підтверджується наявністю прямого корелятивного звязку між вказаними параметрами - відповідно r = + 0,511 (р0,05) і r = + 0,566 (р0,05). За нашими даними, існує залежність між прогресивним підвищенням рівнів аКЛА і а₂-ГП-1 і зниженням АТІІІ - відповідно r = 0,394 (р0,01) і r = 0,436 (р0,05), а також протеїну-С - відповідно r = 0,502 (р0,05) і r= 0,581 (р0,05). В свою чергу надмірне накопичення aFC (r = 0,691; р0,01) і аДНК (r = 0,583; р0,05) призводить до стійкого зниження продукції інтерлейкіну-3. Наведені дані свідчать, таким чином, про прогностичну цінність різних типів аутоантитіл в динаміці ускладненої вагітності, складних механізмах взаємодії аутоімунних комплексів з різними ланками гемостазу, що узгоджується з думкою інших авторів (Чайка В. К, Демина Т.Н. 2004; Гузов И.И. 2006; Abrams E. T., Milner D. A., Kweek J. 2004).

Рис. 2. Корелятивні взаємозв`язки між досліджуваними маркерами антифосфоліпідного синдрому і параметрами системи гемостазу

Виявлені нами порушення негативно впливають на стабільність гемодинамічних процесів у фетоплацентарному комплексі. Результати допплерометрії, що проведені нами у 23 вагітних основної групи, у всіх випадках свідчать про посилення преплацентарного опору плину крові, затруднення судинної резистентності в маткових і спіральних артеріях, підвищення пульсаторного індексу, а також зниження діастоличного компоненту у 18 пацієнток, що розцінювалось як істотне порушення кровоплину в маткових судинах. Наслідком цього, на нашу думку, стали 11 епізодів плацентарної дисфункції, що повязані з ознаками патологічної незрілості плаценти (6 випадків) і передчасним її дозріванням (5).

Аналіз отриманих нами даних свідчить, що традиційна терапія, направлена на пролонгування вагітності, не супроводжується очікуваним клінічним ефектом.

Це підтверджується даними про подальший перебіг вагітності у пацієнток І підгрупи. Остання ускладнилась у 6 жінок повторними явищами загрози переривання вагітності, у 2 - прееклампсією, у 1 - клінікою плацентарної недостатності, у 1 - синдромом затримки росту плода, тобто ускладнення подальшого перебігу вагітності відзначалось майже у кожної третьої вагітної (30,8%). Аналіз результатів пологів в І підгрупі свідчить, що в 9 випадках (34,6%) пологи були передчасними. На 27 тижні вагітності пологи відбулись у 2 жінок, на 32 - у 3, на 33 - у 3 пацієнток і на 34 тижні - у 1 жінки.5 дітей залишились живими.4 дітей померли в перші 3 доби після пологів - 1 новонароджений на 27 тижні внаслідок дистресу плода на тлі ПВНРП, 2 - на 32 тижні і 1 - на 33 тижні від пневмопатії і недоношеності І - ІІІ ступеню. Слід відмітити, що у 10 (38,5%) пацієнток пологи ускладнилися явищами дистресу плода. Не зважаючи на те, що у 14 (53,8%) жінок пологи були терміновими, у 4 (15,4%) випадках вони завершилися операцією кесарева розтину. Взагалі кількість випадків оперативних пологів в І підгрупі склала - 6 (23,1%).

Таким чином, традиційна терапія виявилась малоефективною у 14 (53,8%) з 26 пацієнток І підгрупи.

Можливість включення в комплексну терапію ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів препаратів солкосерилу і детралексу зумовлена наступними міркуваннями. Солкосерил є безбілковим гемодіалізатом і ультрафільтратом крові молочних телят з широким спектром природніх низькомолекулярних неорганічних і органічних компонентів (номінальний розмір молекул - 5000D). Завдяки своїй структурі, а також наявності комплексу мікро - і макроелементів (селен, калій, залізо, мідь та інш.), препарат має універсальний мембрано - і цитопротекторний ефект, надає ендотеліотропну і ангіопротективну дію (Шахова О.В. 2000; Маркін Л.Б., Шатилович К.Л., Шахова О.В. 2004; Hill J. A., Choi B. C. 2004).

Детралекс (мікронізована очищена фракція флавоноїдів 500 мг) - флеботропний препарат з комплексною венопротекторною і лімфотонізуючою дією. За своїм хімічним складом він відноситься до д - бензпиренів, які, в свою чергу, є представниками великої групи біологічно активних речовин - біофлавоноїдів. Крім ангіо - і мембранопротекторної дії, відмічено його імуномодулюючий ефект, здатність покращувати гемомікроциркуляторний гемостаз за рахунок зниження агрегації тромбоцитів (Сенчук А.Я., Юрковская Т.В. 2003; Пирогова В.І., Охабська І.І. 2006; Carp H. J. 2004). Важливо, що обидва препарати не проникають через гематоплацентарний барєр, добре переносяться пацієнтками, під час їх прийому жодного епізоду алергічних ускладнень нами відмічено не було.

Отримані нами результати свідчать про позитивну динаміку імунологічних показників у пацієнток ІІ підгрупи після проведеного лікування. Стійка стабілізація показників сумарних аФЛА супроводжувалась зниженням титрів аутоантитіл до КЛ і ₂-ГП-1, а також до ДНК і FC, що свідчило про позитивний імунокоригуючий ефект і поєднувалось із зменшенням внутрішньосудинної коагуляції, агрегації тромбоцитів і активацією параметрів антикоагулянтної ланки. Відновлення балансу між основними індикаторами тромбоцитарної, прокоагулянтної і антикоагулянтної ланок системи гемостазу проявлялось, за нашими даними, відновленням загальноклічіних показників - АЧТЧ і АЧР.

Клінічні спостереження свідчать про позитивний вплив рекомендованої нами терапії на перебіг вагітності у жінок ІІ підгрупи. Так, лише у 2 пацієнток із 22 в подальшому були відмічені гестаційні ускладнення (у 1 - загроза передчасних пологів в терміні 31 - 32 тижні, у 1 - прееклампсія легкого ступеню в терміні 35 - 36 тижнів). Відповідний функціональний моніторинг, включаючи ультразвукове дослідження, плацентографію, також вказує на позитивну динаміку показників фетоплацентарного комплексу в порівнянні з такими ж у жінок І підгрупи.

У 19 (86,4%) жінок ІІ підгрупи вагітність закінчилася терміновими фізіологічними пологами, у 1 (3,8%) - був проведений кесарів розтин у звязку із тазовим передлежанням у 32-річної першороділі, слабкістю пологової діяльності). Порівняльна оцінка крововтрати при пологах свідчить про більш значні показники в І підгрупі (920,045,0 мл), ніж в ІІ (450,027,0 мл). Проведений аналіз даних свідчить про скорочення тривалості перебування в стаціонарі вагітних жінок (з 14,6 до 9,7 днів), які отримали розроблений нами комплекс в порівнянні з жінками, які не отримували його. Результат вагітності у 5 жінок (у 3 з І підгрупи та у 2 з ІІ підгрупи) прослідкувати не вдалося можливим, так як вони були госпіталізовані до початку чи в терміні пологів в інші акушерські стаціонари.

Резюмуючи вищесказане, слід відмітити важливу роль аутоімунних порушень і гемостазіологічного дисбалансу в патогенезі загрози передчасних пологів.

Комплексне дослідження маркерів імунологічного статусу і гемостатичного потенціалу в материнській венозній крові при загрозі передчасних пологів в термінах 22 - 28 тижнів має високу діагностичну цінність і дозволяє прогнозувати тромбогеморагічні порушення на ранніх етапах їх розвитку. Включення до комплексної терапії НВ ангіопротекторів (солкосерилу і детралексу) сприяє зменшенню гемостазіологічних порушень і зниженню ступеню тяжкості АФС, потенціює дію загальноприйнятих методів лікування і сприяє подальшому пролонгуванню вагітності.

Висновки

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оцінка імунологічних показників і параметрів системи гемостазу у венозній крові жінок із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів має прогностичне значення і в комплексі з клінічними методами може служити додатковим критерієм для діагностики і контролю ефективності проведеної терапії.

2. У вагітних жінок групи висого ризику з обтяженим акушерським (синдром втрати плода, НВ неясного генезу, тромботичні ускладнення), гінекологічним і соматичним анамнезом показано комплексне дослідження параметрів аутоімунних порушень (аФЛА, а₂-ГП-1, аFC, аДНК) і параметрів гемостазіограми, включаючи протеїн-С і інтерлейкін-3, починаючи з 20 тижнів вагітності (з інтервалом 1 раз на тиждень).

3. Для профілактики аутоімунних і гемостазіологічних порушень в комплексну терапію ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів рекомендовано включати: солкосерил - по 5 мл внутрішньомязово два рази на добу 10 - 14 днів, детралекс - по 500 мг два рази на добу 10 - 14 днів.

Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національний медичний університет ім.О. О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена актуальній проблемі - зменшенню частоти ускладнень перебігу вагітності і перинатальних ускладнень у вагітних із ЗПП в термінах 22 - 28 тижнів на тлі АФС шляхом розробки і впровадження науково обгрунтованого комплексу лікувально-профілактичних заходів на підставі вивчення імунологічних показників, рівня аФЛА, показників системи гемостазу і цитокінового профілю. Перебіг вагітності, ускладненої загрозою невиношування в термінах 22 - 28 тижнів на тлі АФС, супроводжується вираженою частотою анемії (35,4%), TORCH інфекцією (20,8%), обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом (72,3%).

Встановлено, що гіперпродукція аутоантитіл до мембранних фосфоліпідів, ₂-ГП-1, ДНК і FC призводить до значних порушень в плазмовій і судинно-тромбоцитарній ланках гемостазу. Це проявляється в подовженні АЧТЧ і АЧР, гіперфібріногенемії, підвищенні концентрацій ПДФФ і маркерів тромбінемії. Супутня тромбоцитопенія, гіперагрегація тромбоцитів на тлі зниження активності ендогенних антикоагулянтів АТІІІ і протеїну-С, а також пригнічення маркера фібрінолітичної активності - інтерлейкіну-3 вказують на патологічну активацію гемостазу у вигляді дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції. Виявлена корелятивна залежність між деякими показниками аутоімунних процесів і параметрами гемостазу. Так, негативна корелятивна залежність виявлена між титрами аКЛА (r= - 0.458, р0,05) і ₂ - ГП-1 (r= - 0.692, р0,01) і тромбоцитопенією. В той же час існує прямий корелятивний звязок між агрегацією тромбоцитів і означеними імунними показниками - відповідно r=-0.511, р0,05 і r=+0.566, р0,05. Доведена залежність між прогресивним підвищенням рівнів аКЛА і а₂-ГП-1 і зниженням АТІІІ - відповідно r=0,394 (р0,01) і r = 0,436 (р0,05), а також протеїна-С - відповідно r=0,502 (р0,05) і r= 0,581 (р0,05). В свою чергу надмірне накопичення aFC (r = 0,691; р0,01) і аДНК (r = 0,583; р0,05) призводить до стійкого зниження продукції інтерлейкіна-3.

Встановлено, що запропонована схема лікування загрози передчасних пологів в термінах 22 - 28 тижнів з включенням ангіопротекторів - солкосерилу і детралексу, знизила тяжкість перебігу антифосфоліпідного синдрому, зменшила титр антифосфоліпідних антитіл, (антикардіоліпінових на 32,3%, аутоантитіл до ₂ глікопротеїну-1 на 42,7%, до ДНК на 53,6%, до фрагментів імуноглобулінів на 48,9%), нормалізувала показники гемостазу (зменшила гіперфібріногенемію на 49,8%, ПДФФ на 33%, агрегацію тромбоцитів на 45%, підвищила кількість тромбоцитів на 37,7%, АТІІІ на 38,8%, протеїну-С на 65,5%, інтерлейкіну-3 - втричі), запобігла розвитку тромбофілічних ускладнень у пацієнток цієї групи.

Розроблений комплекс лікувально-профілактичних заходів скорочує тривалість перебування вагітних жінок у стаціонарі з 14,6 до 9,7 діб, сприяє пролонгуванню вагітності, попереджає розвиток тромбогеморагічних ускладнень під час вагітності, знижує перинатальну смертність.

Ключові слова: передчасні пологи, антифосфоліпідний синдром, гемостаз, лікування.

Нарытник Т.Т. Профилактика преждевременных родов в сроках 22 - 28 недель в аспекте снижения перинатальной смертности. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальный медицинский университет им.А. А. Богомольца, Киев, 2008.

Диссертация посвящена актуальной проблеме - уменьшению частоты осложнений течения беременности и перинатальных осложнений у беременных с угрозой преждевременных родов в сроках 22 - 28 недель на фоне АФС путем разработки и внедрения научно обоснованного комплекса лечебно-профилактических мероприятий на основании изучения иммунологических показателей, уровня аФЛА, показателей системы гемостаза и цитокинового профиля. По материалам диссертации проведено изучение течения беременности, показателей иммунограммы, маркеров АФС и параметров гемостаза, гемодинамических показателей фетоплацентарного комплекса у женщин с угрозой преждевременных родов в сроках 22 - 28 недель. Доказана высокая частота встречаемости АФС в беременных данного контингента (56,5%). Течение беременности, осложненной угрозой невынашивания в сроках 22 - 28 недель на фоне АФС, сопровождается вираженной частотой анемии (35,4%), TORCH инфекции (20,8%), отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом (72,3%).

Установлено, что в спектре иммунологических маркеров АФС при угрозе преждевременных родов в сроках 22 - 28 недель превалируют аутоантитела к ₂-ГП-1 (IgM - у 91,6%, IgG-у 95,8% пациенток), индикаторам нуклеотидного метаболизма - ДНК (IgG - у 85,4%, IgM - у 89,5% пациенок) и фрагментам иммуноглобулинов (у 77,1% и 95,8% пациенок, соответственно IgG и IgM) с наличием высокой степени конкордантности между ними. В то же время частота выявления аутоантител к мембранным фосфолипидам, в частности к кардиолипину, значительно меньше и составляет 34,1 - 35,2%. Установлено, что гиперпродукция аутоантител к мембранным фосфолипидам, ₂-ГП-1, ДНК и FC индуцирует значительные нарушения в плазменном и сосудисто-тромбоцитарном звеньях гемостаза. Это проявляется в удлинении АЧТВ и АВР, гиперфибриногенемии, повышении концентраций ПДФФ и маркеров тромбинемии, не свойственных физиологическому течению беременности. Сопутствующая тромбоцитопения, гиперагрегация тромбоцитов на фоне снижения активности эндогенных антикоагулянтов АТІІІ и протеина-С, а также угнетения маркера фибринолитической активности - интерлейкина-3 указывают на патологическую активацию гемостаза в виде диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Сравнительный анализ показателей АФС и параметров гемостаза при угрозе преждевременных родов в сроках 22 - 28 недель свидетельствует о наличии негативной коррелятивной зависимости между титрами аКЛА (r= - 0,458, р0,05) і ₂ - ГП-1 (r= - 0.692, р0,01) и тромбоцитопенией. В то же время существует прямая коррелятивная связь между агрегацией тромбоцитов и указаными имунными показателями-соответственно r=-0.511, р0,05 и r=+0.566, р0,05. Доказана зависимость между прогресивным повышением уровней аКЛА и а₂-ГП-1 и снижением АТІІІ - соответственно r=0,394 (р0,01) и r = 0,436 (р0,05), а также протеина - С - соответственно r=0,502 (р0,05) и r= 0,581 (р0,05). В свою очередь избыточное накопление aFC (r = 0,691; р0,01) и аДНК (r = 0,583; р0,05) приводит к стойкому снижению продукции интерлейкина-3.