Експериментальне обґрунтування раціонального вибору фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 615.243: 615.065: 616-08

14.03.05 - фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ РАЦІОНАЛЬНОГО ВИБОРУ ФАРМАКОКОРЕКТОРІВ УЛЬЦЕРОГЕННОЇ ДІЇ ЛІКІВ

АЛІ ХУССЕІН ДАРВІШ

Харків 2009

Дисертація є рукописом.

Робота виконана на кафедрі фармакології Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник:

кандидат фармацевтичних наук, доцент Куценко Тетяна Олександрівна, Національний фармацевтичний університет МОЗ України (м. Харків), доцент кафедри фармакології

Офіційні опоненти:

доктор біологічних наук, професор Маслова Наталія Федорівна, Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції" (м. Харків), завідувачка лабораторією біохімічної фармакології

доктор медичних наук, професор Гудивок Ярослава Степанівна, Івано-Франківський Національний медичний університет МОЗ України (м. Івано-Франківськ), професор кафедри клінічної фармації з курсом фармакології та клінічної фармакології

Захист відбудеться 22.05.2009 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розіслано 18.04.2009 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д.біол.н., проф. Л.М. Малоштан

Анотації

Алі Хуссеін Дарвіш. Експериментальне обґрунтування раціонального вибору фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2009.

В даній дисертаційній роботі теоретично обґрунтована (узагальнені дані літератури) і експериментально підтверджена (за результатами власних досліджень) необхідність лікування гастропатій, спричинених ліками, і проведення порівняльного вивчення ефективності різних фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків. гастропатія фармакокоректор ульцерогенний

Вперше експериментально проведене порівняльне дослідження противиразкової активності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на різних моделях виразкового ураження шлунка лікарськими засобами у адекватних та ідентичних умовах експерименту. Встановлено, що вивчені препарати виявляють різну за силою противиразкову дію та їх ефективність при лікуванні виразкових уражень шлунку відрізняється.

Також проведене порівняльне дослідження впливу корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на функціональні показники ШКТ.

Експериментально доведено, що, не дивлячись на відміни у вираженості противиразкової дії, усі досліджувані препарати, достовірно покращують результати лікування хронічного виразкового процесу при поєднанні їх одного з одним.

Визначені найефективніші препарати для кожної експериментальної виразки шлунку, спровокованої ульцерогенними лікарськими засобами, а також препарати, що можуть впливати на секреторну та моторну функції ШКТ, та перспективні у відношенні гастропротекції їх комбінації, що дозволило вперше сформулювати рекомендації з раціонального вибору даних фармакокоректорів та/або їх комбінацій для індивідуальної фармакотерапії гастропатій, викликаних різними ліками.

Ключові слова: ульцерогенність ліків, лікування, порівняльне вивчення, корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин.

Али Хуссеин Дарвиш. Экспериментальное обоснование рационального выбора фармакокорректоров ульцерогенного действия лекарств. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2009.

В данной диссертационной работе теоретически обоснована (обобщены данные литературы) и экспериментально подтверждена (по результатам собственных исследований) необходимость лечения лекарственных гастропатий и проведения сравнительного изучения эффективности различных фармакокорректоров ульцерогенного действия лекарств.

Впервые экспериментально проведено сравнительное исследование противоязвенной активности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на различных моделях лекарственного язвенного поражения желудка в адекватных и идентичных условиях эксперимента.

Также проведено сравнительное изучение влияния корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на функциональные показатели ЖКТ. Экспериментально доказано, что несмотря на отличия в силе противоязвенного действия, все изучаемые препараты достоверно повышают результаты лечения хронического язвенного процесса при сочетании их друг с другом.

В результате сравнительного изучения противоязвенного действия корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина на различных моделях лекарственных поражений желудка (НПВС-, ГКС-гастропатии и поражения, вызванные усилением кислотообразования в желудке) показано, что все изученные препараты обладают противоязвенной активностью. Однако, в зависимости от модели их активность варьирует, что может быть объяснено разницей в механизме противоязвенного действия и спектра фармакодинамики каждого из этих препаратов.

При изучении эффективности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина при различных видах лекарственных язв определены препараты выбора и их взаимозаменяемость. Так, при НПВС-гастропатиях и ГКС- гастропатиях препаратом выбора является корвитин, который может быть заменен при необходимости висмута субцитратом, а при язвах, вызванных гиперсекрецией, в первую очередь следует использовать фамотидин, а затем висмута субцитрат. Препаратами второй очереди при НПВС-гастропатиях являются гастрофит и масло облепихи, при ГКС-гастропатиях - актовегин, при повышении секреции желудка - корвитин.

Таким образом, определены наиболее эффективные препараты на каждой модели лекарственной язвы, а также препараты, способные влиять на секреторную и моторную функцию ЖКТ, и перспективные в отношении гастропротекции их комбинации, что позволило впервые сформулировать рекомендации по рациональному выбору данных фармакокорректоров и/или их комбинаций и будет способствовать оптимизации (уменьшит частоту проявлений, риск возникновения осложнений; улучшит заживление лекарственных язв, нормализует метаболические процессы в СОЖ и т. д.) и индивидуализации фармакокоррекции лекарственных поражений желудка с учетом особенностей (ведущий патогенетический фактор ульцерогенеза и др.) данных проявлений гастротоксичности лекарств.

Также в ходе экспериментальных исследований усовершенствована модель гидрокортизоновой язвы желудка у крыс, что позволяет расширить номенклатуру моделей для воспроизведения гастропатий, вызванных глюкокортикостероидами.

По результатам данного диссертационного исследования составлены информационные письма "Критерії раціонального вибору фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків" и "Спосіб моделювання виразкового ураження шлунку", содержание которых внедрено в учебный процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр фармакологии 5 медицинских вузов Украины.

Ключевые слова: ульцерогенность лекарств, лечение, сравнительное изучение, корвитин, висмута субцитрат, актовегин, гастрофит, масло облепихи, фамотидин.

Ali Нussein Darwiсhe. Experimental substantiation of correct choice of drug ulcerogenicity pharmacocorrectors. - Manuscript.

Thesis for reaching the scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences (PhD) on speciality - 14.03.05 - pharmacology. - National University of Pharmacy. - Kharkiv. - 2009.

The thesis deals with a problem of correct choice of pharmacological correctors of drugs` ulcerogenicity. The aim of this study is the comparison of antiulcer effect of six different drugs such as corvitin, bismuth subcitrate, actovegin, gastrophyt, Hippophae oil, famotidin.

It was theoretically substantiated (summarizing the scientific literature data) and experimentally proved (according to results of our studies) the importance of gastropathies treatment and comparison of different drugs` effectiveness as gastroprotectors. During comparative investigation of corvitin, bismuth subcitrate, actovegin, gastrophyt, Hippophae oil, famotidin it was learnt that thеsе agents have different antiulcer effectiveness in models of gastropathies caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticosteroids, drugs-stimulants of gastric secretion.

Besides this, the influence of studied drugs to the gastric secretion and intestinal motility was investigated. Also the effectiveness of corvitin, bismuth subcitrate, actovegin, gastrophyt, Hippophae oil, famotidin combinations (pairs) to each other was studied in model of chronic acetic ulcer in rats.

All learnt peculiarities of corvitin, bismuth subcitrate, actovegin, gastrophyt, Hippophae oil, famotidin assist to make the recommendations of their usage for treatment of drugs` ulcerogenicity.

Key words: drugs` ulgerogenicity treatment, comparative study of drugs, corvitin, bismuth subcitrate, actovegin, gastrophyt, Hippophae oil, famotidin.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Одне з головних місць у клініці ускладнень, що викликаються лікарськими засобами, займають ураження ШКТ. Так, серед хворих, госпіталізованих з приводу лікарської хвороби, в 26,9% виявляється ураження ШКТ, часто у вигляді виразок різного ступеня тяжкості (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2001).

У зв'язку з цим проблема гастротоксичної, зокрема ульцерогенної, дії ліків, визнана на сьогодні однією з пріоритетних в гастроентерології. Тому пошук нових та вдосконалення існуючих шляхів корекції ульцерогенності ліків, а також розробка адекватної тактики її лікування є актуальним завданням (Подплетня Е.А., Мамчур В.Й., 2005; Вікторов О.П. та співавт., 2005; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Yeomans N.D., Naesdal J., 2008; Hawkey C.J., 2000).

Враховуючи вищезазначене, багато експериментаторів та клініцистів пропонують різні способи фармакокорекції ульцерогенності ліків, що включають традиційні та нетрадиційні препарати з противиразковою дією (Вікторов О.П. та співавт., 2005; Стефанов А.В. и соавт., 2004; Калугіна С.М., 2001; Motawi T.K. et al., 2008; Banerjee D. et al., 2008; Sivalingam N. et al., 2007; Dengiz G.O. et al., 2007; Devi R.S. et al., 2007; Berenguer B. et al., 2007; Cavallini M.E. et al., 2006; Fornai M. et al., 2005; Abraham P., 2005). Однак, дані літератури з питань їх порівняльної ефективності потребують уточнень (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003; Зиганшина Л.Е. и соавт., 2002; Степанюк Н.Г., 2001), оскільки вони одержані різними спеціалістами за різних умов, при використанні різних показників оцінки противиразкової дії препаратів. Тому існує необхідність порівняльного вивчення в адекватних та ідентичних умовах експерименту (на однакових моделях, виді тварин, за однаковими інформативними показниками, при однакових режимах введення тощо) противиразкової активності різних препаратів з подальшим аналізом отриманих даних, що може бути основою для визначення тактики раціональної фармакокорекції ульцерогенної дії ліків.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт НФаУ з проблем МОЗ України "Фармакологічне дослідження біологічно активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці" (№ державної реєстрації 0103U000478).

Мета та завдання дослідження.

Метою даної роботи є порівняльне вивчення ефективності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину при виразкових ураженнях шлунку, викликаних різними ульцерогенними лікарськими засобами та розробка рекомендацій з їх раціонального вибору при гастропатіях, спричинених ліками.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· теоретично обґрунтувати необхідність проведення порівняльного вивчення ефективності різних препаратів з доведеною противиразковою дією при виразкових ураженнях шлунка, викликаних лікарськими засобами;

· вивчити противиразкову активність корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину при виразкових ураженнях шлунку, викликаних різними нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), у порівняльному аспекті;

· вивчити противиразкову активність корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину при виразкових ураженнях шлунку, викликаних різними глюкокортикостероїдами (ГКС), у порівняльному аспекті;

· вивчити противиразкову активність корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину при виразкових ураженнях шлунку, викликаних ліками-стимуляторами секреції шлункового соку, у порівняльному аспекті;

· порівняти терапевтичну дію корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину на різних моделях виразкового ураження шлунку за показниками макроскопічного (зміни у слизовій оболонці шлунку (СОШ) та інтенсивність виразкоутворення) вивчення;

· провести порівняльне вивчення впливу корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину на функціональні показники діяльності ШКТ (секреторну функцію шлунку та моторну функцію кишечника);

· провести порівняльне вивчення противиразкової дії комбінацій досліджуваних препаратів, створених на підставі результатів вивчення ефективності монотерапії ними;

· узагальнити дані літератури відносно досвіду застосування гастропротекторів при виразкових ураженнях шлунку, спричинених ліками, та порівняти їх з даними власних досліджень;

· сформулювати рекомендації з раціонального вибору фармакокоректорів при гастропатіях, викликаних ліками.

Об'єктами дослідження є такі препарати: корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин.

Предметом дослідження є порівняння противиразкової активності вищезазначених препаратів.

Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні (в т.ч. макроскопічні), біохімічні методи дослідження та методи математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше експериментально проведено порівняльне дослідження противиразкової активності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на різних моделях виразкового ураження шлунка лікарськими засобами у адекватних та ідентичних умовах експерименту.

Вперше проведено порівняльне дослідження впливу корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на функціональні показники ШКТ.

Вперше експериментально доведено, що, не дивлячись на різницю у вираженості противиразкової дії окремо взятих препаратів, вони достовірно покращують результати лікування хронічного виразкового процесу при їх комбінованому застосуванні.

Встановлено, що вивчені препарати виявляють різну за силою противиразкову дію та їх ефективність при лікуванні виразкових уражень шлунку відрізняється. Визначені найефективніші препарати для кожної експериментальної виразки, спровокованої певними ліками; препарати, що можуть впливати на секреторну та моторну функції ШКТ; перспективні у відношенні гастропротекції їх комбінації. Ці дані дозволили вперше сформулювати рекомендації з раціонального вибору даних фармакокоректорів та/або їх комбінацій для індивідуальної фармакотерапії гастропатій, спричинених лікарськими засобами.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати стали експериментальним обґрунтуванням доцільності визначення принципів раціонального вибору фармакокоректорів при виразкових ураженнях шлунку, викликаних різними ульцерогенними лікарськими засобами. Також під час експериментальних досліджень вдосконалена модель гідрокортизонової виразки шлунку у щурів, що дозволяє в експериментальній фармакології розширити вибір моделей для відтворення гастропатій, викликаних ГКС.

За результатами даного дисертаційного дослідження створені інформаційні листи "Критерії раціонального вибору фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків" та "Спосіб моделювання виразкового ураження шлунку", зміст яких впроваджено в навчальний процес та науково-дослідницьку діяльність кафедр фармакології 5 медичних вищих навчальних закладів України.

Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником визначені мета та завдання дослідження, розроблені методичні підходи до порівняльного фармакологічного вивчення противиразкової активності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину при ураженнях шлунку ліками. Здобувачем особисто здійснено патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистичну обробку, аналіз та систематизацію отриманих результатів, сформульовані висновки дисертації.

Апробація роботи. Результати дисертаційної роботи були представлені на конференціях та наукових форумах різних рівнів: Всеукраїнському конгресі "Сьогодення та майбутнє фармації" (м. Харків, 2008), Всеукраїнському конгресі "Человек и лекарство - Украина" (м. Київ, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених "Актуальні питання створення лікарських засобів" (м. Харків, 2008), VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Клінічна фармація в Україні" (м. Харків, 2008), Ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю "Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи" (м. Харків, 2009), наукових засіданнях ЦНДЛ та кафедр медико-біологічного циклу НФаУ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, в т.ч. 5 статей (3 з яких у виданнях, рекомендованих ВАК України), 2 інформаційних листа, 6 тез доповідей.

Об'єм та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 189 сторінках друкованого тексту, містить 31 таблицю, 12 рисунків. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних експериментальних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків. Список літератури містить 141 посилання на вітчизняні та 109 - на закордонні джерела літератури.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Об'єктами дослідження даної роботи є лікарські засоби з доведеною противиразковою дією: корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин. Дані препарати були обрані тому, що вони відрізняються один від одного за походженням (природні та синтетичні), механізмом противиразкової дії, спектром фармакодинаміки та складом.

Корвітин - водорозчинна лікарська форма кверцетину для парентерального введення, що представляє собою комплекс кверцетину з полівінілпіролідоном та випускається у флаконах по 0,5г у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін'єкцій ЗАТ НВЦ "Борщагівський ХФЗ" (Україна).

Вісмуту субцитрат - колоїдний субцитрат вісмуту, який застосовують у вигляді таблеток "Гастро-норм" по 0,12г виробництва АТ "Галичфарм" (Україна).

Актовегін - високоочищений гемодіалізат, отриманий методом ультрафільтрації з крові телят. Використовували препарат у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, по 0,2г виробництва фірми "Nycomed" (Австрія).

Гастрофіт - рослинний збір з 15 видів лікарської рослинної сировини, виробництва ТОВ "НВФК "Эйм" (Україна). Застосовували у вигляді відвару.

Олія обліпихи - сумарний препарат із плодів обліпихи, що містить в основному каротиноїди, застосовували у вигляді олійного розчину у флаконах по 50 мл виробництва ТОВ "НВП "Камбій" (Україна).

Фамотидин - класичний антисекреторний монопрепарат з групи блокаторів гістамінових Н 2-рецепторів використовували у формі таблеток, вкритих оболонкою, по 0,02г виробництва ТОВ ФК "Здоров`я".

Порівняльне дослідження противиразкових властивостей корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на першому етапі (рис. 1) включало три групи гастропатій (рис. 2): ураження шлунку, викликані НПЗЗ, ГКС та ліками-стимуляторами секреції шлункового соку, з огляду на різницю в характері їх перебігу, механізмі розвитку, а також частоті виникнення.

Для моделювання НПЗЗ-гастропатій було використано моделі, спричинені ацетилсаліциловою кислотою (Стефанов О.В., 2001), індометацином та диклофенаком натрію (Пентюк Н.О. та співавт., 1998), як одними з найчастіше вживаних та ефективних НПЗЗ. Наступною групою уражень шлунку, викликаних лікарськими засобами, є ГКС-гастропатії, куди ввійшли моделі спирто-преднізолонової (Стефанов О.В., 2001) та гідрокортизонової (Куценко Т.О., Алі Хуссеін Дарвіш, 2008) виразок шлунку у щурів. Моделями, основною ланкою патогенезу яких є гіперсекреція, були обрані моделі перев'язування пілоруса (Стефанов О.В., 2001) та резерпінової (Лазарева В.Н., Давыдова В.А., 2005) виразки шлунку у щурів.

Рис. 1. Етапи порівняльного дослідження корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину як фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків.



Рис. 2. Схема порівняльного вивчення противиразкової дії корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на різних моделях виразок шлунку, викликаних лікарськими засобами.

На всіх моделях гастропатій проводили порівняння ефективності препаратів, оцінюючи їх за наступними показниками макроскопічного вивчення стану СОШ: інтенсивність гіперемії, набряку, наявність геморагій, порушення складчастості СОШ, а також здуття ШКТ (названі показники оцінювали у балах від 0 до 3); відсоток тварин з виразками у групі, середня площа виразок (у балах), виразковий індекс, противиразкова активність (%).

Другим етапом нашого порівняльного дослідження було вивчення впливу відібраних нами препаратів на функціональні показники роботи ШКТ: моторику кишечника та секрецію шлунку, що також може бути корисним при складанні рекомендацій з їх вибору. Показниками секреції, яку оцінювали також за допомогою згаданої вище моделі перев`язування пілоруса, були об'єм шлункового соку на 100 г маси тіла тварини, загальна, вільна та зв'язана кислотність. Вивчення впливу препарату на рухову активність ШКТ проводили за методом Stickney J.S. та співавт. (Стефанов О.В., 2001) на білих мишах, використовуючи показник відсотку довжини кишечника, пройденого контрастною масою по відношенню до абсолютної довжини останнього.

Оскільки впродовж наших порівняльних досліджень були визначені найбільш та найменш ефективні препарати на різних моделях виразок, тобто встановлені препарати вибору, препарати другої черги та малоефективні препарати в тому чи іншому випадку, доцільним було з'ясувати можливості та перспективи комбінування як більш, так і менш активних препаратів, головним чином, враховуючи різницю у механізмі їх противиразкового ефекту для можливого посилення та уточнення особливостей їх дії. Для цього було складено 10 комбінацій з шести досліджуваних нами препаратів, а саме: корвітин + вісмуту субцитрат (К 1), корвітин + фамотидин (К 2), корвітин + актовегін (К 3), корвітин + гастрофіт (К 4), вісмуту субцитрат + актовегін (К 5), фамотидин + актовегін (К 6), корвітин + олія обліпихи (К 7), гастрофіт + актовегін (К 8), олія обліпихи + актовегін (К 9), гастрофіт + олія обліпихи (К 10).

Порівняльне вивчення противиразкової ефективності комбінацій досліджуваних препаратів проводили на моделі ацетатної виразки шлунку у щурів (Стефанов О.В., 2001).

Аналіз результатів даного експерименту проводили за макроскопічним вивченням стану СОШ, вимірюючи величину виразок в ммІ, а також здійснювали біохімічне дослідження (для з`ясування системної дії препаратів) сироватки крові та гомогенату тканини шлунка за показниками інтенсивності вільно-радикального окиснення (ВРО) (концентрації ТБК-активних продуктів (ТБК-АП) та дієнових кон`югатів (ДК)), стану антиоксидантної системи (АОС) (рівень відновленого глутатіону (ВГ)), вираженості процесів цитолізу (за активністю аланінамінотрасферази (АлАТ)).

Рівень ТБК-АП визначали за реакцією з 2-тіобарбітуровою кислотою спектрофотометрично за методом Стальної І.Д., Гаришвілі Т.Г. Рівень ДК вимірювали спектрофотометрично за методом Стальної І.Д. Кількість ВГ визначали за реакцією з реактивом Елмана. Активність АлАТ визначали за методом Райтмана-Френкеля (Орехович В.Н., 1977).

Одержані результати досліджень підлягали статистичній обробці (Гланц С., 1998).

В усіх експериментах препарати, що вивчаються, вводили в умовно-терапевтичних дозах, визначених нами (впродовж скринінгових досліджень або при перерахунку за методом Ю.В. Риболовлева з дози для людини) та враховуючи дані літератури: корвітин - 5мг/кг, вісмута субцитрат - 29 мг/кг, актовегін - 12 мг/кг, гастрофіт - 10 мл/кг, олія обліпихи - 0,1 г/кг, фамотидин - 20 мг/кг.

Корвітин вводили внутрішньовенно, інші препарати перорально. На всіх моделях гастропатій, крім спирто-преднізолонової виразки та перев'язування пілоруса (профілактичний режим), а також моделі ацетатної виразки (лікувальний режим), використані препарати вводили в лікувально-профілактичному режимі.

Експерименти були проведені на базі кафедри фармакології та ЦНДЛ НФаУ у відповідності до вимог біоетики, що узгоджуються з положеннями "Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних на інших наукових цілей" (Страсбург, 1985). Тварин утримували в стандартних умовах на збалансованому харчуванні у віварії ЦНДЛ НФаУ, обладнаному відповідно до санітарних норм.

Усього в дисертаційній роботі виконано 91 серію експериментів, в яких використано 541 щура, 42 миші.

Результати дослідження та їх обговорення. Порівняння ефективності препаратів, що вивчалися, на різних моделях НПЗЗ-гастропатій проведене за макроскопічними показниками стану СОШ та величиною противиразкової активності, враховуючи середні показники зміни вищеназваних критеріїв на трьох моделях виразок.

При цьому слід зазначити, що загальні тенденції щодо вивчених абсолютних показників (тобто здатність досліджуваних препаратів достовірно пригнічувати виразковий процес, що стало основою визначення найбільш та найменш ефективних препаратів на моделях виразок, викликаних ацетилсаліциловою кислотою, індометацином, диклофенаком натрію) під дією корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину на кожній моделі НПЗЗ-гастропатії мали однаковий характер.

Також важливо відмітити, що теж саме спостерігалося й на інших окремих моделях гастропатій, що й обгрунтувало можливість порівняння саме середніх показників у кожній групі модельних патологій.

Так, при порівнянні середніх значень показників зменшення ураження СОШ, визначених відносно відповідної групи контрольної патології, встановлено (табл. 1), що найбільші позитивні зміни у СОШ чинив корвітин, максимально зменшуючи прояви виразкового процесу порівняно з нелікованими тваринами (р?0,05) при ураженнях шлунку ацетилсаліциловою кислотою, індометацином та диклофенаком натрію. До того ж з`ясовано, що тільки корвітин і тільки за показником здуття ШКТ викликав повну нормалізацію при НПЗЗ-гастропатіях (показник зменшення 100%). Найменш ефективно зменшував ураження СОШ в цих серіях дослідів фамотидин (мінімальні значення відсотків позитивних змін за всіма показниками).

Аналізуючи та узагальнюючи дані таблиці 1 можна вважати, що найбільшу активність виявили корвітин та вісмуту субцитрат, слабкішою була дія олії обліпихи, гастрофіту та актовегіну; найменшою, як вже зазначалося вище, була дія фамотидину.

Таблиця 1 Зміни показників ураження СОШ на трьох моделях НПЗЗ-гастропатій відносно відповідної групи контрольної патології під впливом порівнюваних препаратів

Тварини, ліковані:	Середнє значення зменшення показника, %
	Здуття	Геморагії	Гіперемія	Набряк	Складчастість
корвітином	100	85,03	74,19	81,13	79,32
вісмуту с/ц	82,83	75,43	70,18	67,95	62,41
актовегіном	66,67	39,74	54,01	53,95	49,29
гастрофітом	49,50	55,48	55,20	60,71	70,47
о. обліпихи	66,41	51,91	52,63	68,87	75,31
фамотидином	8,46	28,03	28,06	27,83	36,46

Примітка: с/ц - субцитрат, о. обліпихи - олія обліпихи.

Порівняльний аналіз показників противиразкової активності (яка є інтегральним показником кількості і тяжкості виразок у шлунку експериментальних тварин) досліджуваних препаратів на трьох моделях НПЗЗ-гастропатій у щурів показав (рис. 3), що в середньому найбільшу активність (50,45%) виявив корвітин (зміни, достовірні при всіх НПЗЗ-гастропатіях, р?0,05), якому дещо поступався вісмуту субцитрат (різниця трохи більше 5 %).

Рис. 3. Середня противиразкова активність досліджуваних препаратів на трьох моделях НПЗЗ-гастропатій. Примітка: К, В, А, Г, О, Ф - корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастофіт, олія обліпихи, фамотидин, відповідно.

Найменша противиразкова активність відмічена у фамотидину (майже у 2 рази менше в порівнянні з такою у гастрофіту, який в ряду активності знаходиться поперед нього, та більш ніж у 3 рази менше відносно найбільш ефективного серед них препарату - корвітину), а актовегін, гастрофіт та олія обліпихи зайняли проміжну позицію, виявивши приблизно однакову помірну противиразкову дію.

Підсумовуючи порівняльну ефективність різних фармакокоректорів ульцерогенності НПЗЗ для зручності та наочності порівняльної оцінки викликаних змін нами було здійснене переведення наданих у зведених таблицях 1-4 значень відсотку зменшення того чи іншого показника в бали за такою шкалою (наведено в тексті у вигляді послідовностей): середні зміни в межах 0 - 20% - 1 бал, 21 - 40% - 2 бали, 41 - 60% - 3 бали, 61 - 80% - 4 бали, 81 - 100% - 5 балів. Середні значення величин противиразкової активності, представлені в діаграмах, також переводили при аналізі в 5-бальну шкалу.

Таким чином, за сукупністю показників, що характеризують зменшення негативних змін у СОШ та виразкоутворення, провідну позицію займають корвітин та вісмуту субцитрат (26 та 24 бали, відповідно), далі, поступаючись їм силою, ідуть три препарати з порівнюваною ефективністю - олія обліпихи (20 балів), гастрофіт (19 балів) та актовегін (17 балів), а на останньому місці знаходиться фамотидин (10 балів). Вищезазначене можна представити у вигляді наступної послідовності: корвітин > вісмуту субцитрат > олія обліпихи > гастрофіт > актовегін >фамотидин.

Далі нами було вивчено дію корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на моделях ГКС-гастропатій, що включають ураження СОШ спирто-преднізолоновою сумішшю та гідрокортизоном, за аналогічними показниками. При порівнянні ефективності препаратів використали аналогічний підхід.

Так, порівнюючи середні значення відсотку зменшення показників ураження СОШ при ГКС-гастропатіях потрібно зазначити (табл. 2), що жоден препарат не приводив до 100-відсоткової нормалізації будь-якого показника при цьому типі уражень. Найменша позитивна дія була відмічена під впливом олії обліпихи за показником зменшення кількості геморагій (8,42%), найбільша - у корвітину за критерієм зменшення порушення складчастості (92,92%). Також з таблиці 2 видно, що максимально ефективним в цьому випадку знов виявився корвітин, за ним впритул розташувався вісмуту субцитрат, якому наслідували актовегін та гастрофіт, що виявили дію на однаковому рівні, а найменша дія відмічалась у олії обліпихи та фамотидину.

Таблиця 2 Зміни показників уражения СОШ на двох моделях ГКС-гастропатій відносно відповідної групи контрольної патології під дією порівнюваних препаратів

Тварини, ліковані:	Середнє значення зменшення показника, %
	Здуття	Геморрагії	Гіперемія	Набряк	Складчатість
корвітином	72,16	44,63	74,61	84,46	92,92
вісмута с/ц	76,08	39,15	68,60	80,21	85,63
актовегіном	54,25	52,30	54,23	60,53	80,54
гастрофітом	70,57	22,17	50,79	67,71	89,27
о. обліпихи	59,37	8,42	41,96	54,35	65,02
фамотидином	51,77	18,93	48,40	51,98	61,58

Примітка: с/ц - субцитрат, о. обліпихи - олія обліпихи.

Порівняння середніх значень противиразкової активності препаратів при ГКС-гастропатіях свідчить (рис. 4), що найбільшу противиразкову активність проявив корвітин (58,62%), далі на 7,44% меншу - вісмуту субцитрат, майже однакову і в 2 рази меншу в порівнянні з ними - актовегін і гастрофіт (р?0,05), найменшу - на рівні тенденції - олія обліпихи і фамотидин.



Рис. 4. Середня противиразкова активність досліджуваних препаратів на двох моделях ГКС-гастропатій. Примітка: К, В, А, Г, О, Ф - корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин, відповідно.

При порівнянні значень загального показника ефективності досліджуваних препаратів в балах (зміни СОШ + противиразкова активність) встановлено, що за ефективністю в даному випадку порівнювані препарати можна розташувати так: корвітин (24 бали) > вісмуту субцитрат (22 бали) > актовегін (20 балів) = гастрофіт (20 балів) > олія обліпихи (15 балів) = фамотидин (15 балів).

Наступним кроком наших досліджень стало порівняльне вивчення шести обраних препаратів на моделях уражень шлунка, спровокованих впливом ліків-стимуляторів секреції шлункового соку.

Оскільки модель перев'язування пілоруса триває всього 4 години (на відміну від резерпінової виразки - 1 добу), на ній доцільно з показників ураження СОШ визначати лише ступінь гіперемії і кількість геморагій. Тому при аналізі середніх показників зменшення уражень СОШ ми використовували лише ці два показники. В усьому іншому спосіб порівняння був аналогічним такому при НПЗЗ- і ГКС-гастропатіях.

Порівняння ефективності досліджуваних препаратів на моделях гастропатій, зумовлених гіперсекрецією, показало (табл. 3), що максимальну ефективність в даній групі експериментів проявили вісмуту субцитрат і фамотидин (р?0,05). Далі за ефективністю розмістилися корвітин, який з однаковим ступенем активності наслідують актовегін і олія обліпихи, а останню позицію займає гастрофіт.

Середні значення величин противиразкової активності препаратів на моделях, викликаних гіперсекрецією, свідчать про те (рис. 5), що максимальна противиразкова активність спостерігалась під дією фамотидину, якому на 13,42%, поступався вісмуту субцитрат, далі ще більше - на 29,31% - корвітин (достовірні зміни на обох моделях, р?0,05), а актовегін, гастрофіт і олія обліпихи, які проявили майже однакову активність та зайняли останні місця, більш ніж в 3 рази були слабші за фамотидин в даному випадку.

Таблиця 3 Зміни показників ураження СОШ на двох моделях гастропатій, викликаних гіперсекрецією, відносно відповідної групи контрольної патології під дією порівнюваних препаратів

Тварини, ліковані:	Середнє значення зменшення показника, %
	Геморагії	Гіперемія
корвітином	47,20	60,03
вісмута субцитратом	70,30	79,09
актовегіном	37,33	36,06
гастрофітом	8,74	50,71
олією обліпихи	28,66	45,65
фамотидином	67,04	61,88

Таким чином, за сукупністю показників при переведенні в 5ти-бальну шкалу найбільш ефективним слід вважати фамотидин (12 балів), а також вісмуту субцитрат, що поступається йому всього на 1 бал. Меншу ефективність тут проявив корвітин (9 балів), якому поступалася олія обліпихи на 2 бали, а актовегін і гастрофіт - найменш ефективні - на 3 бали.

Рис. 5. Середня противиразкова активність досліджуваних препаратів на двох моделях гіперсекреції. Примітка: К, В, А, Г, О, Ф - корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин, відповідно.

Провівши порівняльний аналіз ефективності досліджуваних препаратів на кожній групі гастропатій окремо і виділивши найбільш і найменш активні препарати, доцільно провести порівняльну оцінку їх дії, враховуючи одразу всі моделі виразок, спричинених ульцерогенними ліками, тобто виявити найбільш ефективні препарати в цілому. Для цього ми розрахували середні значення всіх показників на семи моделях патології (табл. 4, рис. 6), використовуючи ті ж самі принципи, що і під час аналізу кожної групи виразок окремо.

Дані таблиці 4 свідчать про те, що максимальні середні значення показників проценту зменшення ураження СОШ відмічаються під дією корвітину (найбільша здатність зменшувати гіперемію, геморагії, порушення складчастості і набряк СОШ, а також здуття ШКТ), дещо менші - вісмуту субцитрату, мінімальні - фамотидину. При цьому актовегін, гастрофіт і олія обліпихи займали майже однакову проміжну позицію.

Таблиця 4 Зміни показників ураження СОШ на семи моделях виразок, спричинених лікарськими засобами, відносно відповідної групи контрольної патології під впливом порівнюваних препаратів

Тварини, ліковані:	Середнє значення зменшення показника, %
	Здуття	Геморагії	Гіперемія	Набряк	Складчастість
корвітином	86,08	58,95	69,61	82,80	86,12
вісмуту с/ц	79,46	61,63	72,62	74,08	74,02
актовегіном	60,36	43,12	48,10	57,24	64,92
гастрофітом	54,44	28,80	52,23	64,21	79,87
о. обліпихи	62,89	29,66	46,75	61,61	70,17
фамотидином	30,12	38,00	46,11	39,91	49,02

Примітка: с/ц - субцитрат, о. обліпихи - олія обліпихи.

Рис. 6. Середня противиразкова активність досліджуваних препаратів на семи моделях виразок, спричинених ліками. Примітка: К, В, А, Г, О, Ф - корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, гастрофіт, олія обліпихи, фамотидин, відповідно.

Під час порівняння середніх значень противиразкової активності на семи моделях виразок, спровокованих лікарськими засобами, встановлено (рис. 4), що середня сукупна противиразкова активність корвітину і вісмуту субцитрату практично однакова (становить 51,02% і 49,63%, відповідно), більш ніж на 18% їм поступається фамотидин, який займає другу, проміжну позицію, а актовегін, гастрофіт і олія обліпихи, які проявили приблизно однакову противиразкову активність, виявились найменш ефективними, хоча треба відмітити, що їх активність знаходиться все ж в межах 27-23%.

Підсумовуючи вищесказане, встановлено, що за середнім сумарним показником ефективності досліджувані препарати можна розмістити так: корвітин (25 балів) > вісмуту субцитрат (23 бали) > олія обліпихи (19 балів) > актовегін (18 балів) = гастрофіт (18 балів) > фамотидин (14 балів).

Таким чином, в ході різнобічного аналізу і порівняння противиразкової дії корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи і фамотидину на різних моделях виразок були виявлені найбільш і найменш ефективні препарати при тому чи іншому виді ураження шлунку ульцерогенними ліками. На основі цього був зроблений висновок, що більш ефективні препарати можуть використовуватися самостійно при гастропатіях, а менш ефективні, можливо, доцільно буде комбінувати один з одним або з більш ефективними препаратами, враховуючи, зокрема, різницю у їх механізмі дії. Для підтвердження цієї думки нами було проведене детальне вивчення противиразкової дії десяти парних комбінацій досліджуваних препаратів на моделі ацетатної виразки шлунку у щурів за макроскопічними і біохімічними показниками.

В ході експерименту встановлено, що ефективність досліджуваних комбінацій відрізняється одна від одної, хоча однозначно зростає в усіх випадках, в порівнянні з даними, отриманими в монотерапії на різних моделях виразок. Так, найбільш ефективною, враховуючи величину противиразкової активності, виявилась комбінація К 1 (89,51%), а найменш ефективною - К 10 (56,79%), хоча треба відмітити, що і найменша проявлена активність була достатньо високою (р?0,05).

При порівнянні ефективності вивчених комбінацій з урахуванням їх впливу не лише на величину противиразкової активності, а й на показники макроскопічних змін в СОШ та біохімічні показники балансу "ВРО-АОС" в тканині шлунку і в сироватці крові, а також інтенсивність процесів цитолізу, встановлено, що за ефективністю складені нами комбінації можна розмістити в такий ряд: К 1 > К 2 > К 3 > К 4 > К 5 > К 6 = К 7 = К 8 = К 9 > К 10.

Таким чином, за сукупністю показників можна виділити дві найбільш ефективні комбінації - К 1 і К 2, тобто поєднання корвітину з вісмуту субцитратом і корвітину з фамотидином, що вказує на можливість потенціювання ефектів препаратів в комбінаціях, оскільки вони мають різний механізм дії і спектр фармодинаміки, вірогідно, вдало доповнюючи один одного.

Отримані дані підтверджені порівнянням противиразкової активності обраних комбінацій (куди, крім К 1 і К 2, додали ще досить ефективну К 3) з монотерапією їх компонентами на моделі ацетатної виразки шлунку у щурів. Встановлено, що противиразкова активність усіх трьох комбінацій була достовірно більшою, ніж будь-яка монотерапія (р ? 0,05) (рис. 7).

Рис. 7. Порівняння противиразкової активності вибраних комбінацій препаратів з відповідною монотерапією. Примітка: К 1, К 2, К 3 -комбінації досліджуваних препаратів, К, В, А, Ф - корвітин, вісмуту субцитрат, актовегін, фамотидин, відповідно; * - достовірно відносно контрольної патології (р?0,05), ** - достовірно відносно групп, лікованих монопрепаратами (К, В, А, Ф) (р?0,05).

В результаті вивчення впливу препаратів на моторну функцію ШКТ встановлено, що лише корвітин і гастрофіт помірно зменшують моторику кишечника (р?0,05), а олія обліпихи має тенденцію до посилення моторики.

При аналізі даних відносно секреторної функції шлунку встановлено, що корвітин виявляє помірну, вісмута субцитрат - більш виражену, фамотидин - сильну здатність (р?0,05) знижувати кислотність шлункового вмісту. Інші препарати в наших експериментах не впливали на кислотність шлункового соку.

Отримані результати дозволяють рекомендувати вивчені препарати при гастропатіях, спричинених ліками, з урахуванням функціонального стану ШКТ: гіпер-, гіпо- чи нормосекреції, а також наявності розладів моторики (спазми чи гіпотонія ШКТ).

Враховуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що вибрані нами для порівняльного вивчення препарати відрізняються за вираженістю і особливостями противиразкової дії, а також додатковим спектром фармакодинаміки, що обумовлене особливостями їх механізму дії і складом.

На основі результатів наших досліджень і узагальнення та аналізу даних літератури нами були сформульовані рекомендації щодо раціонального вибору досліджених препаратів при ураженнях шлунку ульцерогенними ліками:

1. При НПЗЗ- і ГКС-гастропатіях доцільно застосовувати в першу чергу корвітин, а потім вісмуту субцитрат, а при ураженнях шлунку, викликаних ліками-стимуляторами секреції шлункового соку, препаратами вибору є фамотидин, а потім вісмуту субцитрат.

2. Враховуючи помірну антисекреторну активність корвітину його можна вважати препаратом другої черги при виразках шлунку, які супроводжуються гіперсекрецією; при ГКС-гастропатіях - актовегін, а при НПЗЗ-гастропатіях олія обліпихи і гастрофіт можуть бути, відповідно, препаратами другого вибору.

3. При підвищеній кислотності доцільно застосовувати фамотидин, вісмуту субцитрат; при спастичних явищах у ШКТ - корвітин та гастрофіт, однак, при поєднанні спазмів та гіперсекреції потрібно обирати корвітин, а олію обліпихи не рекомендується застосовувати при підвищенні моторики.

4. Найбільш ефективним при ураженнях шлунку є комбінування корвітину з вісмуту субцитратом або корвітину з фамотидином.

5. Ефективність корвітину, як і гастрофіту, однакова при НПЗЗ-, ГКС-гастропатіях, менша при гастропатіях, викликаних ліками-стимуляторами кислотоутворення. Ефективність вісмуту субцитрату приблизно однакова на всіх моделях уражень шлунку ульцерогенними ліками. Позитивний вплив актовегіну і олії обліпихи дещо більш виражений при гастропатіях, викликаних інгібіторами синтезу простагландинів, ніж при гіперсекреторних порушеннях. Фамотидин є набагато ефективнішим при виразках, де провідним патогенетичним чинником є кислотоутворення, на відміну від гастропатій іншої етіології.

Дані рекомендації з раціонального застосування корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи та фамотидину дозволять оптимізувати (зменшити частоту проявів, ризик виникнення ускладнень; покращити загоєння виразок, спровокованих ульцерогенними лікарськими засобами, нормалізувати метаболічні процеси в СОШ, тощо) і індивідуалізувати фармакокорекцію уражень шлунку ліками з урахуванням особливостей (провідний патогенетичний чинник ульцерогенезу, ін.) проявів гастротоксичності ліків.

Висновки

В даній дисертаційній роботі теоретично обґрунтована (узагальнені дані літератури) і експериментально підтверджена (за результатами власних досліджень) необхідність лікування гастропатій, спричинених ліками, і проведення порівняльного вивчення ефективності різних фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків.

1. Проведене порівняльне вивчення ефективності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину при виразках шлунку, викликаних ліками, і сформульовані рекомендації щодо їх раціонального вибору, які впроваджені у вигляді інформаційного листа.

2. В результаті порівняльного вивчення противиразкової дії корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на різних моделях уражень шлунку ліками (НПЗЗ-, ГКС-гастропатії і ураження, викликані посиленням кислотоутворення в шлунку) в адекватних та ідентичних умовах експерименту показано, що всі вивчені препарати володіють противиразковою активністю. Однак, залежно від моделі виразки їх активність є різною, що може бути пояснене різницею в механізмі противиразкової дії і спектрі фармакодинаміки кожного з цих препаратів.

3. При вивченні ефективності корвітину, вісмуту субцитрату, актовегіну, гастрофіту, олії обліпихи, фамотидину на різних моделях виразок визначені препарати вибору та їх взаємозамінність. Так, при НПЗЗ-гастропатіях і ГКС-гастропатіях препаратом вибору є корвітин (середня противиразкова активність 50,45% та 58,62%, відповідно), який може бути замінений за необхідності вісмуту субцитратом (середня противиразкова активність 44,89% та 51,16%, відповідно), а при виразках, викликаних гіперсекрецією, в першу чергу треба використовувати фамотидин (середня противиразкова активність 73,82%), а потім вісмуту субцитрат (середня противиразкова активність 60,40%). Препаратами другої черги при НПЗЗ-гастропатіях є гастрофіт і олія обліпихи, при ГКС-гастропатіях - актовегін, при підвищенні секреції шлунку - корвітин.

4. Встановлено, що сумарним показником ефективності на всіх моделях уражень шлунку ліками найбільшу активність показали корвітин (25 балів) і вісмуту субцитрат (23 бали), а найменшу - фамотидин (14 балів).

5. При порівнянні впливу фармакокоректорів на виразки, викликані інгібіторами біосинтезу простагландинів (НПЗЗ і ГКС) доведено, що корвітин, вісмуту субцитрат і гастрофіт однаково активні при НПЗЗ- і ГКС-гастропатіях, актовегін і фамотидин краще діють при ГКС-гастропатіях, а олія обліпихи була ефективніша при НПЗЗ-гастропатіях.

6. При порівнянні ефективності кожного препарату при тій чи іншій групі уражень шлунку, викликаних ульцерогенними лікарськими засобами, встановлено, що ефективність корвітину, як і гастрофіту, однакова при НПЗЗ-, ГКС-гастропатіях, менша при гастропатіях, викликаних гіперсекрецією. Вісмуту субцитрат проявив себе майже однаково на всіх моделях уражень шлунку ліками. Дія актовегіну і олії обліпихи була дещо більш вираженою при гастропатіях, викликаних інгібіторами синтезу простагландинів, ніж при гіперсекреторних порушеннях. Фамотидин же проявив себе набагато краще при виразках, де провідним чинником патогенезу є кислотоутворення, на відміну від гастропатій іншої етіології.

7. Встановлено, що лише корвітин помірно впливає (зменшує) як на моторну функцію кишечнику, так і на секреторну функцію шлунку; вісмуту субцитрат і фамотидин лише зменшують кислотність, гастрофіт чинить помірну спазмолітичну дію, олія обліпихи має тенденцію до послаблюючого ефекту, а актовегін взагалі не впливає на функціональні показники ШКТ.

8. Встановлено, що комбіноване застосування досліджуваних препаратів приводить в усіх випадках до підсилення їх противиразкової дії. Однак, найбільш ефективними, враховуючи вивчені макроскопічні та біохімічні показники, виявились комбінації корвітину і вісмуту субцитрату та корвітину і фамотидину.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Алі Хуссеін Дарвіш. Пошук перспективних коректорів ульцерогенної дії глюкокортикостероїдів / Алі Хуссеін Дарвіш, Д.В. Семенів, Т.О. Куценко // Медична хімія. - 2009. - Т. 11, №1. - С. 50-53 (Особистий внесок здобувача: проведення експерименту та аналіз його результатів).

2. Алі Хуссеін Дарвіш. Порівняння впливу препаратів з противиразковою дією на функціональні показники шлунково-кишкового тракту / Алі Хуссеін Дарвіш, Т.О. Куценко, Д.В. Семенів // Фармацевтичний журнал. - 2008. - №6. - С. 100-103 (Особистий внесок здобувача: проведення експерименту та аналіз його результатів).

3. Куценко Т.О. Експериментальне обґрунтування вибору коректорів гастротоксичної дії НПЗЗ / Т.О. Куценко, Д.В. Семенів, Алі Хуссеін Дарвіш // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2008. - №1. - С. 75-79 (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту та аналізі його результатів, написанні статті).

4. Али Хуссеин Дарвиш. Сравнение эффективности фармакокорректоров лекарственного поражения желудка / Али Хуссеин Дарвиш, Сейфеддин М. Сейфеддин, Т.А. Куценко, Е.Г. Щекина // Український біофармацевтичний журнал. - 2008. - Т. 1, №1. - С. 22-24 (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту, аналізі його результатів, написанні статті).

5. Алі Хуссеін Дарвіш. Порівняльне дослідження експериментальної гастропротекції препаратами різних груп / Алі Хуссеін Дарвіш, Т.О. Куценко, А.Ю. Позднякова, Я.О. Бутко // Український біофармацевтичний журнал. - 2009. - Т. 1, №2. - С. 11-14 (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту, аналізі його результатів, написанні статті).

6.Алі Хуссеін Дарвіш. Спосіб моделювання виразкового ураження шлунку / Алі Хуссеін Дарвіш, Т.О. Куценко // Інформ. лист № 192-2008 - Укрмедпатентінформ. - К., 2008. - 3с.

7. Алі Хуссеін Дарвіш. Критерії раціонального вибору фармакокоректорів гастротоксичної дії ліків / Алі Хуссеін Дарвіш, Т.О. Куценко // Інформ. лист № 193-2008 - Укрмедпатентінформ. - К., 2008. - 3с.

8. Ушакова А.Ю. Пошук препаратів для корекції гастротоксичності ліків / А.Ю. Ушакова, Алі Хуссеін Дарвіш, Т.О. Куценко // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матер. Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, Харків, 16-17 квітня 2008р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 224.