Обґрунтування диференційованого лікування бронхіальної астми у дітей залежно від типу запалення дихальних шляхів

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

14.01.10- педіатрія

УДК 616.248-053.2

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ ЗАЛЕЖНО ВІД ТИПУ ЗАПАЛЕННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ

ОРТЕМЕНКА ЄВГЕНІЯ

ПАВЛІВНА

Одеса - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Харченко Юрій Петрович Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб дитячого віку доктор медичних наук, професор Беш Леся Василівна, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри педіатрії.

Захист дисертації відбудеться «27» травня 2009 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65082, м. Одеса, Валіховський пров., 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 65082, м. Одеса, Валіховський пров., 3.

Автореферат розісланий «27» квітня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради к. мед. наук, доцент Т.В. Стоєва

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Бронхіальна астма (БА) - актуальна медична та соціо-економічна проблема дитячої алергології та педіатрії в цілому. Це визначається зростанням поширеності даного хронічного захворювання (Беш Л.В., 2006; Eder W., 2006), рівня інвалідизації хворих, зниженням якості їх життя, що призводить до соціальної дезадаптації дітей (Волосовець О.П., 2005; Огородова Л.М.,2004), а у випадках тяжкого перебігу захворювання - до загрози життю хворих (Ласица О.І.,2002; Holgate S.T., 2006). Упродовж останнього десятиріччя майже щороку пропонуються нові погоджувальні документи, схеми терапії БА, проте вирішити всі питання щодо лікування пацієнтів і досягнення контролю над хворобою не вдається. Неефективність стандартної базисної терапії пов'язують із гетерогенністю усіх компонентів БА (Martinez F.D., 2007; Spycher D.D., 2008), а саме з хронічним запаленням респіраторного тракту (Ласиця О.І., 2004; GINA 2002-2006) і гіперсприйнятливістю бронхів, зокрема, на фоні несприятливого навколишнього середовища (Murray C.S., 2006; Brauer M., 2007; Holgate S.T., 2007) та обтяженого атопічними захворюваннями сімейного анамнезу (Охотникова О.М., 2008; Porsbjerg C., 2006; Riekert K.A., 2008).

Сучасна стратегія лікування БА, що має на меті контроль захворювання, попередження розвитку тяжких, загрозливих життю загострень та профілактику ускладнень (Беш Л.В., 2007; GINA 2002-2006), спрямована на зменшення еозінофіл-опосередкованої запальної відповіді бронхів (Mehuys E., 2007; Stellato C., 2007). На сучасному етапі у досить значної частки пацієнтів навіть тривале застосування протирецидивної терапії виявляється неефективним, що пов'язують із існуванням нейтрофільного типу запалення дихальних шляхів (ДШ), що трапляється у 30-50% пацієнтів (Moore W.C., 2006; Berry M.A., 2007; Kiley J., 2007).

Слід зазначити, що клініко-параклінічна характеристика еозинофільної (алергічної) та нееозинофільної (нейтрофільної, неалергічної) БА досі залишається невизначеною (Wenzel S., 2003; Haldar P., 2005), а дані щодо впливу еозинофільного та нейтрофільного запалення на сприйнятливість бронхів дотепер є суперечливими (Cockcroft D.W., 2006; Downie S.R., 2007).

Виходячи з цього, представлялося доцільним вивчити у хворих на бронхіальну астму із різними типами запалення дихальних шляхів особливості перебігу захворювання, імунологічні маркери крові та показники гіперсприйнятливості бронхів (ГСБ) до неспецифічних фармакологічних і нефармакологічних чинників, а також оцінити їх взаємозв'язок із показниками атопії, алергійно зміненої реактивності організму та активністю нейтрофільних і еозинофільних гранулоцитів крові та бронхіального секрету, котрі можна розглядати як ефекторні клітини відповідно нееозинофільного та еозинофільного варіантів запальної відповіді. Аналіз одержаних результатів комплексного обстеження представлявся доцільним як з точки зору вдосконалення індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на покращання ефективності лікування захворювання, так і глибшого розуміння патогенезу бронхіальної астми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету на тему: „Обґрунтування індивідуалізованого лікування бронхіальної астми у дітей шкільного віку ”, реєстраційний номер 0107U004049, 2007-2011 рр. Авторка є співвиконавцем комплексної НДР.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування БА у дітей шкільного віку шляхом обґрунтування диференційованого вибору базисної протирецидивної терапії залежно від типу запалення дихальних шляхів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клініко-анамнестичні особливості перебігу БА у школярів при еозинофільному та нейтрофільному типах запалення ДШ, ідентифікованих шляхом цитологічного дослідження мокротиння.

2. Оцінити імунологічні показники крові, гістохімічні маркери гранулоцитів крові та бронхіального секрету при БА у дітей шкільного віку за різних типів запалення дихальних шляхів.

3. Оцінити показники ГСБ із застосуванням неспецифічних провокуючих чинників непрямої (фізичне навантаження з наступною пробою на зворотність бронхообструкції після інгаляції в2-агоністу) та прямої дії (інгаляції розчинів гістаміну) у хворих на еозинофільний та нейтрофільний тип БА.

4. Створити математичну модель еозинофільного та нейтрофільного типу бронхіальної астми у школярів на підставі комплексної оцінки особливостей перебігу захворювання.

5. Визначити показники діагностичної та прогностичної цінності результатів комплексного обстеження у виявленні еозинофільного та нейтрофільного типу бронхіальної астми у дітей.

6. Оцінити ефективність базисної протирецидивної терапії БА у дітей шкільного віку при різних типах запалення ДШ та обґрунтувати індивідуалізовані лікувально-профілактичні заходи.

Об'єкт дослідження: характер запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму.

Предмет дослідження: клініко-анамнестичні дані, імунологічні показники, ознаки атопії і неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів, ефективність індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів.

Методи дослідження: загальноклінічні, імунологічні, метод індукції мокротиння шляхом інгаляції гіпертонічного розчину натрію хлориду, цитологічні, бактеріологічні, цитохімічні, алергологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше виявлені відмінності у цитологічному складі спонтанного та індукованого мокротиння, які дозволили стверджувати, що визначення цитологічного профілю бронхіального секрету є ефективним та відтворюваним методом верифікації типу запалення дихальних шляхів при бронхіальній астмі у дітей.

Відзначено, що бронхіальна гіперсприйнятливість визначається функціональною активністю клітин запалення в дихальних шляхах, а не їх співвідношенням.

Доведено, що клінічні особливості БА, імунологічні та гістохімічні показники периферійної крові, маркери атопії та показники неспецифічної ГСБ мають різну діагностичну та прогностичну цінність у виявленні еозинофільного та нейтрофільного типу запалення ДШ у дітей.

Уперше показано, що оцінка показників НСТ- тесту еозинофільних та нейтрофільних гранулоцитів крові підвищує діагностичну цінність тестів у виявленні типу запальної відповіді бронхів (патент України на корисну модель № 32444 від 12.05.2008 р., бюл. № 9, 2008р.).

Створено математичні моделі БА із еозинофільним та нейтрофільним типами запалення ДШ, які дозволили запропонувати корекцію протирецидивної базисної терапії захворювання з використанням різних груп препаратів диференційовано стосовно зазначених типів бронхіального запалення, та проведено оцінку ефективності індивідуалізованого контролюючого лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі комплексної оцінки характеру загальної та місцевої запальної відповіді запропоновано інтегрований індекс стимуляції гранулоцитів периферійної крові, який дозволяє більш диференційовано та ефективно проводити протирецидивне лікування бронхіальної астми.

На підставі комплексного обстеження хворих запропонований спосіб діагностування варіанту хронічного місцевого запалення дихальних шляхів, що прийнятий до внесення у Державний реєстр галузевих нововведень.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу дитячих лікарень різного рівнів у шістьох областях України (Чернівецький, Львівський, Івано-Франківський, Тернопільській, Одеській, Закарпатській). Запропоноване нововведення дозволило підвищити ефективність лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів у дітей, хворих на бронхіальну астму, шляхом індивідуалізованого призначення контролюючого базисного лікування з урахуванням типу запалення дихальних шляхів.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Здобувачем самостійно опрацьовані дані літератури з проблеми, що вивчалася, сумісно із науковим керівником обрана тема НДР, визначені мета та задачі дослідження, розроблені програма та методологія дослідження. Авторка самостійно здійснювала курацію хворих та переважний об'єм клініко-інструментальних обстежень, створила комп'ютерну базу даних та провела їх статистичний аналіз, на підставі якого були підготовлені до друку всі наукові праці, написані всі розділи дисертації. Дисертантом сумісно із науковим керівником сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження у практику охорони здоров'я у шістьох областях України.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки і практичні рекомендації доповідались та обговорювались на VII Всеукраїнський науково-практичній конференції „Питання імунології в педіатрії ” (Дніпропетровськ, 2007), 89-ій підсумковій науковій конференції професорського-викладацького персоналу Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2008), IV науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблемні питання лікування дітей ” (Київ, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання респіраторної патології у дітей ” (Луганськ, 2008), V міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених, 82-му щорічному науковому форумі (Чернівці, 2008), V Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених „Молодь та медицина майбутнього ” (Вінниця, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблемні питання патології у дітей та підлітків ” (Тернопіль, 2008), науково-практичній конференції „Вікові аспекти схильності організму до шкідливого впливу ксенобіотиків ” (Чернівці, 2008), науково-практичній конференції алергологів „Спелеотерапія та інші методи лікування алергічних захворювань ” (Солотвино, 2008), XII конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Івано-Франківськ, 2008), науково-практичній конференції алергологів „Актуальні питання алергології в педіатрії ” (Київ, 2008).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 21 наукову працю, з них 7 статей (у тому числі 4 одноосібні) у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 13 тез доповідей у збірниках матеріалів науково-практичних конференцій, конгресів та з'їздів різного рівня, отриманий 1 деклараційний патент на винахід, оформлене 1 нововведення до Галузевого реєстру нововведень.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, двох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел та 8 додатків, ілюстрована 53 таблицями та 20 рисунками. Дисертація викладена на 215 сторінках машинопису, в тому числі покажчик літератури містить 421 джерело вітчизняних та іноземних авторів, що складає 41 сторінку, додатки викладені на 14 аркушах.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач у позанападному періоді обстежено 116 хворих шкільного віку, що перебувають під диспансерним наглядом алерголога з приводу БА.

Для верифікації типу запалення ДШ усім пацієнтам проведене цитологічне дослідження спонтанного та індукованого інгаляціями серійних (3%, 5%, 7%) розчинів натрію хлориду мокротиння згідно протоколу I. Pin, (1992) в модифікації I.D. Pavord та M.M. Pizzichini (1997). Цитологічний аналіз мокротиння здійснювали відповідно протоколу I.D. Pavord (1997) в модифікації B.M. Saravia-Romanholo (2003) з використанням муколітичної речовини дитіотрейтолу, «DTT, DL- Dithiothreytol», виробництва лабораторії Московського державного університету, ООО «Helicon», Росія. При цьому еозинофільний тип запалення ДШ діагностували за наявності в мукоспіні більше 2% еозинофільних лейкоцитів, а нееозинофільний (нейтрофільний) - при відносному вмісті в клітинному осаді менше 3% еозинофільних гранулоцитів (J. Douwes, A.J. Wardlaw, 2002). На підставі результатів цитологічного аналізу бронхіального секрету сформовано дві клінічні групи спостереження. Першу (І) групу формували 66 (56,9%) школярів із еозинофільним типом запалення ДШ. До другої (ІІ) групи порівняння увійшли 50 (43,1%) пацієнтів із нееозинофільним варіантом запальної відповіді бронхів.

За основними клінічними ознаками групи порівняння були співставимими. Так, І групу склали 46 хлопчиків (69,7±5,7%) та 20 дівчаток (30,3±5,7%), а середній вік хворих становив 12,1±0,4 років. До ІІ клінічної групи увійшли 30 (60±6,9%, P>0,05) хлопчиків та 20 (40,0±6,9%, P>0,05) дівчаток, а середній вік пацієнтів становив 11,0±0,4 років (P>0,05). У сільській місцевості проживали: у І групі 41 дитина (62,1±6,0%), та у ІІ групі - 35 хворих (70,0±6,5%, P>0,05).

Обтяженість сімейного анамнезу за атопічними захворюваннями та БА оцінювали за генеалогічним індексом (ГІ, ум. од.) (Л.Н. Мачуліна та співав., 1999). Бальна оцінка контролю бронхіальної астми здійснювалася за допомогою анкети на початку курсу протизапальної базисної терапії та після його завершення за методикою L-P. Boulet (2003) в модифікації J.T. Li (2005).

Для оцінки імунологічних показників крові використаний каскад тестів, що включав визначення кількісного складу Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій (як методом розеткоутворення за методикою M. Jondal еt al. (1972) в модифікації Е.Ф. Чернушенко та співав. (1978), так і з використанням моноклональних антитіл), рівень в сироватці крові загального імуноглобуліну (Ig) Е та інтерлейкинів-4, -5 та -8 визначався методом імуноферментного аналізу, активність загального комплементу за 50%-им гемолізом за методикою Е.Ф. Чернушенко (1978), вміст циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові за методикою І.Л. Константинової (1985) шляхом преципітації з поліетіленгліколем та Ig класів M, G, A що визначався методом радіальної імунодифузії за G. Mancini et al. (1965). Оцінку активності киснезалежного метаболізму еозинофілів та нейтрофілів крові та мокротиння проводили на підставі даних спонтанного і стимульованого тесту з нітросинім тетразолієм (НСТ-тест) за методом B.H. Park et al. (1968) у модифікації В.В. Клімова та співав. (1982). Фагоцитарну активність та фагоцитарне число вказаних гранулоцитів крові та мокротиння визначали за Е.Ф. Чернушенко (1978).

Визначення в еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитах крові та мокротиння внутрішньоклітинного вмісту катіонних білків проводили за методом В.Е. Пігаревського (1975), а активності внутрішньоклітинної мієлопероксидази - за методом Грекхема-Кнолля (1979).

Дослідження функції зовнішнього дихання проводили на каліброваному спірографі (Microlab, Англія, серійний № 445501 ). Гіперсприйнятливість бронхів у обстежених хворих визначалася за допомогою неспецифічних провокаційних проб: на прямий подразник (інгаляції серійних розчинів гістаміну) із визначенням гіперчутливості (ПК20Г та ПД20Г) та гіперреактивності дихальних шляхів (ДЗК), та на непрямий стимулятор (фізичне навантаження) з урахуванням максимального розширення бронхів після інгаляції сальбутамолу. Результати останнього тесту, які представлені у вигляді індекса лабільності бронхів (ІЛБ), також відтворювали стан реактивності бронхіального дерева. У роботі використаний гістамін дигідрохлорид виробництва фірми “SynEx Pharma Technologies” (Китай), сертифікований на Україні (ТОВ «Сінбіас», м. Донецьк, Україна), який інгалювали за допомогою портативного стандартизованого ультразвукового небулайзера виробництва “Ideal” (Італія).

Тип ацетилювання визначали за методом Пребстинга та Гаврилової у модифікації Тимофєєвої (1971) за допомогою фотоелектрокалориметра.

Отримані результати аналізувалися з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення, а також з позицій клінічної епідеміології з урахуванням їх діагностичної цінності та показників ризику. Для оцінки діагностичної цінності тестів визначали їх чутливість (ЧТ), специфічність (СТ), передбачувану цінність позитивного та негативного результату. Оцінка ризику реалізації події проводилась з урахуванням вірогідності величин відносного (ВР), атрибутивного (АР) ризиків та співвідношення шансів (СШ), а також визначення їх довірчих інтервалів (95% ДІ). Ефективність проведеного лікування оцінювали з урахуванням збільшення абсолютного (ЗАР) та відносного (ЗВР) ризику контрольованості з урахуванням мінімальної кількості хворих (МКХ), котрих слід пролікувати для отримання одного позитивного результату Математичний „образ” захворювання, запропонований для виявлення еозинофільного та нейтрофільного типу БА, представлений у вигляді констеляційної діагностичної таблиці, створеної з використанням інформативних та діагностичних коефіцієнтів за Кульбаком (1978).

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз клініко-анамнестичних даних обстежених хворих дозволив виявити особливості еозинофільної та нейтрофільної БА. Зокрема, тяжчий перебіг захворювання реєструвався у хворих із еозинофільним типом запалення ДШ. Так, у І групі легка інтермітуюча БА спостерігалася у 12 хворих (18,2±4,8%), персистуюча легка - у 9 осіб (13,6±4,2%), середньотяжкий перебіг - у 23 дітей (34,9±5,9%) і тяжка астма - у 22 пацієнтів (33,3±5,8%). У ІІ групі порівняння вказана тяжкість перебігу БА реєструвалася у 10 (20,0±5,7%, P>0,05), 3 (6,0±3,4%, P>0,05), 31 (62,0±6,9%, P<0,01) та 6 (12,0±4,6%, P<0,01) хворих відповідно.

У хворих із еозинофільним типом запалення ДШ відмічалася більша маса тіла при народженні, а також при актуальному обстеженні. При цьому, індекс маси тіла (ІМТ) ?19,0 кг/м2 вказував на ризик еозинофільної астми (ВР=1,5, 95% ДІ 0,9-2,5) при СШ=2,7 (95% ДІ 1,3-5,98) та АР=24%. Водночас, низька маса тіла у пацієнтів (ІМТ < 16,5 кг/м2) вказувала на відносний ризик (ВР= 1,8; 95% ДІ 0,9-3,4) нейтрофільної бронхіальної астми при СШ=3,1 (95% ДІ 1,3-7,3) та АР=27%.

При аналізі обтяженості сімейного анамнезу атопічними захворюваннями у дітей груп порівняння встановлено, що ГІ з атопії > 0,13 ум. од., реєструвався у дітей І групи в 16,7% випадків, а у ІІ групі порівняння - в 32,0% спостережень (Рц<0,03). Водночас, ГІ з БА > 0,09 ум. од., майже вдвічі частіше (46,0±7,0%) реєструвався у дітей з нееозинофільним типом запалення ДШ проти 25,8±5,4% (Р<0,05) пацієнтів І клінічної групи. Такі дані непрямо свідчили про те, що обтяженість генеалогії з атопічних хвороб не завжди асоціює із «класичною» алергічною астмою.

При оцінці індивідуальних проявів атопії у дітей груп порівняння отримані неоднозначні результати. Так, алергічний риніт зареєстрований у третини пацієнтів з алергічною і неалергічною БА, проте ознаки атопічного дерматиту частіше визначалися при еозинофільному (10,6%) ніж при нейтрофільному типі захворювання (2,0%; Рц<0,03).

Припущення стосовно того, що еозинофільний тип запалення ДШ зумовлений не лише обтяженістю спадковості атопічними захворюваннями непрямо підтвердилося наявністю за нееозинофільного типу запальної відповіді бронхів позитивного вірогідного взаємозв'язку ГІ з атопії та результатів скарифікаційних проб із небактеріальними алергенами (пилковими, шерстю тварин) (r=0,8;Р<0,03) та позитивного кореляційного зв'язку ГІ з БА та результатів шкірних проб із пилковими алергенами (r=0,5;Р<0,04).

Результати анамнестичного обстеження показали, що для еозинофільного типу БА характерний наголос на тригерній ролі фізичного навантаження (СШ=2,6; 95%ДІ 1,2-5,5), а для нейтрофільного типу захворювання - переважання нічних епізодів бронхообструкції (СШ=2,1; 95% ДІ 0,97-4,5).

Виразніша реактивність ДШ на неспецифічні подразники мала не тільки клінічні риси у хворих на еозинофільну БА, але й підтвердилася при спірографічному дослідженні. Так, у І групі бронхіальна гіперчутливість (за ПД20Г <0,15 мг) зареєстрована у 61,7±7,1% дітей, а гіперреактивність бронхів (за рівнем ДЗК ?1,8 ум.од.) - у 66,0% пацієнтів. У ІІ групі зазначені рівні показників ГСБ відмічено лише у (38,9±8,1%; Р<0,05) та (44,4%; Рц<0,03) хворих відповідно. Враховуючи дані літератури щодо асоціації атопічної БА з генетично детермінованим поліморфізмом N-ацетілтрансферази оцінено взаємозв'язок типу ацетилювання із гіперреактивністю бронхів, яка вважається частково генетично успадкованою ознакою. Встановлено, що серед хворих із високою реактивністю бронхів, що визначалася рівнем ДЗК ?1,8 ум.од., повільний тип ацетилювання реєструвався вдвічі частіше (55,0%) при еозинофільному типі запалення бронхів, ніж у групі порівняння (25,0%; Рц<0,05).

Результати цитологічного дослідження бронхіального секрету показали, що найбільш характерною особливістю мокротиння при БА у дітей є підвищений вміст еозинофільних гранулоцитів, лімфоцитів, епітеліоцитів та зменшення пулу альвеолярних макрофагів (таблиця 1).

Таблиця 1 Показники клітинного складу мокротиння в обстежених дітей

Показники цитограми %	І група n=66 M±m (мін.-макс.)	ІІ група n=50 M±m (мін.-макс.)	Практично здорові діти, контроль n=11 M±m (мін.-макс.)
Життєздатність клітин	74,6±1,9 (29-65)	75,5±1,7 (40-94)	72,1±4,3 (52-95)
Еозинофіли	14,5±1,9(3-82) #/**	1,1±0,1(0-2)+	0,6±0,2 (0-2)
Нейтрофіли	50,4±2,3 (3-87)	56,9±3,1 (12-93)	46,4±6,6 (7-74)
Макрофаги	26,9±2,1 (1-87)**	33,4±3,0 (3-82)+	50,3±6,7 (23-92)
Лімфоцити	8,8±1,4 (0-68)**	8,5±1,4 (0-44)++	3,1±0,6 (1-8)
Повні клітини	0,3±0,2 (0-9)	0,04±0,03 (0-1)	0 (--)
Епітеліальні клітини	42,0±2,2 (5-87)*	46,7±2,6 (20-93)++	32,6±3,6 (13-59)

Примітка: вірогідність відмін в : І та ІІ групах # - р<0,01;

І та контрольній групах:* - р<0,05; ** - р<0,01

ІІ та контрольній групах: - +р<0,05 ++- р<0,01

Зареєстроване при нееозинофільній БА зниження активності мієлопероксидази (МП) в гранулоцитах мокротиння відтворювало її вивільнення в позаклітинний простір, що, з огляду на агресивні властивості даного ферменту, могло спричиняти додаткове пошкодження стінок ДШ, підсилювати їх запальну відповідь та сприяти розвитку ригідності. Так, у ІІ групі зареєстровано позитивний взаємозв'язок внутрішньоклітинного вмісту МП гранулоцитів мокротиння із ІЛБ (R=0,4;P<0,04), у тому числі, дрібного калібру (R=0,4;P=0,03), що передбачало певну дольову участь даного цитотоксичного ферменту в розвитку бронхіальної реактивності при нейтрофільній БА. Натомість, у розвитку еозинофільного запалення бронхіального дерева активнішу роль відігравали катіонні білки (КБ) гранулоцитів, що підтверджувалося наявністю у дітей І групи зворотних зв'язків показників відносного вмісту КБ-позитивних гранулоцитів в мокротинні з тяжкістю нападного періоду (в балах) на 5-ту, 6-ту та 7-му добу госпіталізації (r=-0,4; Р<0,02).

Узагальнюючи результати лабораторного обстеження хворих на БА дітей, можна стверджувати, що хворим із еозинофіл-асоційованою запальною відповіддю бронхів притаманні еозинофілія (40,9%) та відносна лімфопенія крові (27,3%), переважання Т-супресорної популяції лімфоцитів (33,8%), вищий рівень ІЛ-5 (52,2%) в сироватці крові, зниження киснезалежної мікробіцидності (24,2%) та фагоцитарної здатності еозинофільних гранулоцитів (38,5%), а також більш значуща цитотоксична активність МП ацидофільних (37,9%) та КБ нейтрофільних (25,9%) лейкоцитів. Натомість, характерними для пацієнтів із нейтрофільним типом захворювання слід визнати відносний лімфоцитоз (40,0%) та нейтропенію (52,0%) крові, переважання Т-хелперної субпопуляції лімфоцитів (54,6%) із деяким зниженням рівня IgM (33,3%) та G (30,8%), а також вищий рівень ІЛ-8 (56,0%) у сироватці крові та нижчу внутрішньоклітинну активність МП (60,5%) і КБ (22,7%) у нейтрофільних і еозинофільних гранулоцитах відповідно.

При порівнянні показників киснезалежної мікробіцидності гранулоцитів у крові та мокротинні у пацієнтів із еозинофільним типом запалення ДШ (табл. 2) встановлено, що за даного запального типу БА ацидофільні та, особливо, нейтрофільні лейкоцити мокротиння знаходилися в стані значно зниженого резерву киснезалежного метаболізму відносно їх стану у крові.

Таблиця 2 Порівняння показників киснезалежного метаболізму гранулоцитів крові та мокротиння у хворих на алергічну бронхіальну астму

Показники киснезалежного метаболізму гранулоцитів	кров M±m	мокротиння M±m	Р
варіант НСТ-тесту нейтрофілів	Спонтанний	%	36,9±1,97	17,8±1,32	<0,01
		ум.од.	0,45±0,03	0,23±0,02	<0,01
	Стимульований	%	48,9±2,1	19,6±1,3	<0,01
		ум.од.	0,60±0,03	0,24±0,02	<0,01
Дихальний резерв нейтрофілів (%)	12,0±1,6	1,8±0,8	<0,01
Індекс стимуляції нейтрофілів (ум.од.)	1,5±0,08	1,2±0,08	<0,02
варіант НСТ-тесту еозинофілів	Спонтанний	%	19,4±1,4	17,4±1,3	>0,05
		ум.од.	0,23±0,02	0,18±0,02	<0,05
	Стимульований	%	19,8±1,3	16,6±1,2	>0,05
		ум.од.	0,22±0,02	0,18±0,01	<0,05
Дихальний резерв еозинофілів (%)	0,4±0,6	0,1±0,5	>0,05
Індекс стимуляції нейтрофілів (ум.од.)	1,1±0,04	1,0±0,04	>0,05

Водночас, у пацієнтів І групи метаболічна активність еозинофільних гранулоцитів мокротиння, хоча і виявилася зниженою порівняно з показниками у крові, але переважала над такою у бронхіальних нейтрофільних лейкоцитів.

Порівняльна характеристика киснезалежної мікробіцидної активності нейтрофілів крові та мокротиння у пацієнтів із нееозинофільним типом запалення бронхів представлена в таблиці 3.

Таблиця 3 Порівняння показників киснезалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів крові та мокротиння в хворих на неалергічну БА

Показники киснезалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів	кров M±m	мокротиння M±m	Р
варіант НСТ-тесту	Спонтанний	%	36,8±2,37	17,7±1,33	<0,01
		ум.од.	0,46±0,03	0,22±0,02	<0,01
	Стимульований	%	50,9±2,8	21,5±1,7	<0,01
		ум.од.	0,66±0,04	0,27±0,03	<0,01
Дихальний резерв (%)	14,2±2,2	3,8±1,1	<0,01
Індекс стимуляції (ум.од.)	1,5±0,08	1,3±0,10	>0,05

Отримані дані свідчили про виразніше метаболічне виснаження нейтрофільних гранулоцитів у ДШ відносно нейтрофілів крові. Наявність зворотного зв'язку індексу стимуляції нейтрофільних лейкоцитів крові із показниками НСТ-тесту нейтрофілів мокротиння у стимульованому варіанті (r=-0,4;Р=0,02) та резервом нейтрофілів (r=-0,3;Р=0,04), у ІІ групі непрямо підтверджувала припущення щодо метаболічного виснаження нейтрофілів у процесі реалізації нееозинофільної запальної відповіді бронхів.

На підставі оцінки діагностичної та прогностичної вагомості отриманих результатів лабораторно-інструментального дослідження створений математичний „образ” еозинофільної та нейтрофільної БА, наведений у вигляді діагностичної констеляційної таблиці. Робота з таблицею полягає в поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів, і при досягненні порогу зі значенням (+)13 виноситься рішення про наявність ризику еозинофільного типу БА, а при досягненні порогу зі знаком (-)13 - висновок про нейтрофільний тип захворювання.

Ретельний аналіз результатів комплексного обстеження дозволив обґрунтувати індивідуалізовані лікувально-профілактичні комплекси хворим залежно від типу запалення ДШ, в основу яких покладені рекомендації МОЗ України (наказ №767 від 27.12.2005 та наказ №128 від 19.03.2007) та міжнародній глобальній ініціативі щодо діагностики та лікування БА (GINA, 2002-2006), які доповнювалися лікувальними та профілактичними рекомендаціями з огляду на варіант запальної відповіді бронхів, показники гіперреактивності бронхів та атопії.

Оцінена клінічна ефективність наступних варіантів базисної протирецидивної терапії, що тривала щонайменше три місяці: монотерапії інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС) чи інгаляційними кромонами (ІКр), а також базисного лікування ІГКС у поєднанні з блокаторами Н1-гістамінових рецепторів (БГР) нового покоління або комбінації протизапальних препаратів (ПП) з пролонгованими теофілінами (ПТ). Базисна протизапальна терапія призначалася відповідно ступеня тяжкості БА, а препарати з групи метилксантинів та нової генерації селективних блокаторів Н1 рецепторів - у середніх терапевтичних дозах.

Ефективність контролю перебігу БА оцінювали шляхом анкетування та бальної оцінки симптомів на початку і наприкінці призначеного курсу протизапальної терапії. При цьому, зниження суми балів у процесі лікування свідчило про його ефективність, а підвищення - про погіршення контролю захворювання. бронхіальний астма імунологічний кров

У таблиці 4 наведені показники ефективності базисного протирецидивного лікування БА з використанням зазначених комплексів у дітей груп порівняння.

Таблиця 4 Показники ефективності різних варіантів протирецидивного лікування бронхіальної астми у хворих груп порівняння

Варіант базисної терапії	Клінічні групи	Сума балів < 12
		частка пацієнтів,%	показники ефективності терапії
		до лікування	після лікування	ЗВР,%	ЗАР,%	МКХ, (абс.)
ІГКС	І	25,0	81,3	69,3	56,3	2
	ІІ	30,8	50,0	38,4	19,2	6
ІКр	І	60,0	80,0	25,0	20,0	5
	ІІ	25,0	91,7	72,0	66,7	2
ПП + ПТ	І	36,4	54,5	33,2	18,1	6
	ІІ	30,8	84,6	63,8	53,8	2
ІГКС + БГР	І	42,1	79,0	46,7	36,9	3
	ІІ	18,2	63,6	71,2	45,4	3

Примітка: ІГКС - інгаляційні глюкокортикостероїди; ІКр - інгаляційні кромони; ПП - протизапальні препарти; ПТ - пролонговані теофіліни; БГР - блокатори гістамінових рецепторів

Аналіз отриманих даних показав, що при еозинофільній БА найкращий позитивний ефект отримано при тривалій терапії ІГКС, а при нейтрофільному типі запалення ДШ такий варіант лікувальної тактики найменше впливав на контроль захворювання. Натомість, комбінація базисної протизапальної терапії з пероральними ПТ значно підвищувала ефективність протирецидивної терапії неалергічної БА. При нееозинофільному типі запальної відповіді бронхів вищий терапевтичний ефект досягнуто при застосуванні інгаляційних кромолінів як базисних профілактичних препаратів. Варто відзначити, що комбінована з пероральними антигістамінами протизапальна терапія виявилася однаково ефективною при еозинофільній і нейтрофільній БА.

Одержані дані дали підстави вважати, що використання індивідуалізованих лікувально-профілактичних комплексів, складених у відповідності до діагностичної цінності результатів комплексного обстеження, виявилися ефективними, а враховуючи кількість хворих, яку слід пролікувати для отримання позитивного результату, можна стверджувати, що дані комплекси володіють достатнім ступенем відтворюваності.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове наукове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії з оптимізації лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, залежно від типу запалення дихальних шляхів, на підставі комплексного вивчення особливостей клінічного перебігу захворювання, показників метаболічної активності гранулоцитів крові та мокротиння, неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів та атопічної реактивності.

1. Бронхіальна астма з еозинофільним типом запалення дихальних шляхів реєструється в 56,9% випадків і характеризується тяжчим перебігом захворювання (СШ=3,7), тригерною роллю харчових, інгаляційних алергенів (СШ=1,9) і фізичного навантаження (СШ=2,6), наявністю атопічного дерматиту (СШ=5,8), обтяженістю сімейного алергологічного анамнезу за родоводом матері (СШ=1,3), а також повільним типом ацетилювання (СШ=3,2). Натомість, для хворих із нейтрофільним типом запальної відповіді бронхів, що трапляється в 43,1% спостережень, притаманні початок захворювання у дошкільному віці (СШ=1,5), розвиток загострень на фоні гострих респіраторних інфекцій (СШ=2,3), вказівки на часті нічні напади бронхообструкції (СШ=2,1), обтяжений сімейний алергологічний анамнез за родоводом батька (СШ=1,4), а також швидкий тип ацетилювання (СШ=1,8).

2. У хворих на еозинофільну бронхіальну астму зареєстровано підвищення вмісту в сироватці крові інтерлейкіну-5 (52,2%), вищий вміст в крові цитотоксичної/супресорної субпопуляції Т-лімфоцитів (33,8%) активація внутрішньоклітинної мієлопероксидази еозинофілів крові (37,9%), зростання рівня катіонних білків у нейтрофільних лейкоцитах крові (25,9%), проте зниження вмісту катіонних білків у бронхіальних гранулоцитах (74,4%). Хворим на нейтрофільну бронхіальну астму притаманні збільшення в крові індукторної/хелперної субпопуляції тимус-продукованих лімфоцитів і рівня інтерлейкіну-8, зниження внутрішньоклітинної активності мієлопероксидази в лейкоцитах дихальних шляхів у 54,6%, 56,0% та 53,9% випадків відповідно.

3. Значна лабільність бронхів (ІЛБ більше 30%) у відповідь на дозоване фізичне навантаження та інгаляцію сальбутамолу відзначена у 45,3±6,2% хворих на еозинофільну бронхіальну астму та у 33,3±6,8% дітей із нейтрофільним типом захворювання. При проведенні інгаляційної провокаційної проби з гістаміном виражену гіперчутливість (ПД20Г менше 0,15 мг) та гіперреактивність (ДЗК 1,8 ум. од. та більше) дихальних шляхів виявлено серед пацієнтів із еозинофільним типом запалення бронхів у 60,7% та 66,0% випадків та лише у 38,9% і 44,4% школярів із нейтрофіл-опосередкованою запальною реакцією.

4. При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу основними компонентами математичної моделі еозинофільної астми виступали показники лабільності і гіперсприйнятливості бронхів, показники активації киснезалежного метаболізму гранулоцитів крові та еозинофільних лейкоцитів мокротиння. Аналіз математичної моделі нееозинофільної астми показав, що нейтрофільне запалення бронхів визначає їх ригідність, яка проявляється зменшенням лабільності та гіперсприйнятливості дихальних шляхів, меншою тяжкістю бронхообструктивного синдрому в нападному періоді захворювання, а також характеризується зниженням киснезалежного метаболізму еозинофілів у крові та нейтрофілів - у крові і мокротинні.

5. Діагностична цінність клінічних та лабораторно-інструментальних особливостей бронхіальної астми для верифікації типу запалення дихальних шляхів характеризувалася високою специфічністю (89-98%) і достатньою передбачуваною цінністю позитивного результату (77-88%), проте нижчими показниками чутливості (11-76%) і передбачуваної цінності негативного результату (44-69%).

6. Використання протирецидивної терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами у хворих на алергічну бронхіальну астму призводить до зростання атрибутивного ризику досягнення контрольованості захворювання на 57%, а у пацієнтів із неалергічним типом хвороби - на 20%. Використання монотерапії інгаляційними кромонами збільшує атрибутивний ризик контрольованості захворювання на 40% при еозинофільному типі запалення дихальних шляхів та на 69% - при нейтрофільній запальній відповіді бронхів. Комбінація протизапальних препаратів із метилксантинами пролонгованого вивільнення збільшувала атрибутивний ризик контрольованості на 22% за еозинофільної бронхіальної астми та на 55% - за нейтрофільного варіанту захворювання. Включення до базисного протизапального лікування селективних блокаторів Н1-рецепторів збільшувало контрольованість як алергічної, так і неалергічної бронхіальної астми (атрибутивний ризик зростав на 39% та 47% відповідно).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою визначення типу запальної відповіді дихальних шляхів рекомендується застосовувати метод індукції мокротиння шляхом інгаляції гіпертонічних розчинів натрію хлориду з подальшим визначенням диференційованого цитологічного складу бронхіального секрету. При цьому, еозинофільний тип запалення бронхів діагностують за наявності в мокротинні 3% і більше еозинофільних лейкоцитів, а нееозинофільний (нейтрофільний) тип - при відносному вмісті у цитограмі клітинного осаду менше ніж 3% еозинофілів.

2. Для верифікації типу місцевого запалення бронхіального дерева доцільно використовувати діагностичну таблицю, сформовану з клініко-параклінічних характеристик захворювання з урахуванням їх діагностичних та інформаційних коефіцієнтів. Робота з таблицею полягає в поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів, та при досягненні діагностичного порогу не менше (+13) виноситься рішення про наявність ризику еозинофільного типу бронхіальної астми, а на користь нееозинофільної астми в дітей свідчить сума діагностичного порогу щонайбільше (-13) балів.

3. Для покращення ефективності лікування бронхіальної астми у дітей рекомендовано призначати протирецидивну базисну терапію залежно від типу запалення дихальних шляхів враховуючи, що застосування інгаляційних глюкокортикоїдів покращує контроль бронхіальної астми при еозинофільному типі запалення дихальних шляхів (СШ=13,0; 95ДІ% 4,9-34,5), а при нейтрофільному варіанті місцевого запалення кращою ефективністю вирізняються інгаляції кромоглігату натрію (СШ=33,0; 95ДІ% 2,9-374,3) та комбінація інгаляційних глюкокортикостероїдів із метилксантинами сповільненого вивільнення (СШ=12,4; 95%ДІ 1,8-83,8). Включення до базисної протирецидивної терапії блокаторів гістамінових рецепторів нового покоління володіють високою ефективністю як при еозинофільній (СШ=5,2; 95%ДІ 1,2-21,6), так і нееозинофільній (СШ=7,9; 95%ДІ 1,1-9,6) бронхіальній астмі.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ортеменка Є.П. Результати цитологічного дослідження мокротиння у дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму / Є.П. Ортеменка // Буковинський медичний вісник. - 2007. - Т. 11, №4. - С. 34-37.

2. Ортеменка Є.П. Гістохімічні показники гранулоцитів крові за різних типів запалення дихальних шляхів у школярів, хворих на бронхіальну астму / Є.П. Ортеменка // Буковинський медичний вісник. - 2008. - Т.12, №1. - С. 37-41.

3. Ортеменка Є.П. Показники гіперсприйнятливості бронхів при різних типах запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Клінічна та експериментальна патологія. - 2008. - Т.VII, №2. - С.75-78.

4. Ортеменка Є.П. Клінічні особливості бронхіальної астми у школярів за різних типів запалення дихальних шляхів / Є.П. Ортеменка // Український медичний альманах. - 2008. - Т. 11, № 2. - С. 221-223.

5. Ортеменка Є.П. Ефективність нетривалої базисної терапії за різної запальної відповіді дихальних шляхів при бронхіальній астмі у школярів / Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Є.П. Ортеменка // Галицький лікарський вісник. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 9-11.

6. Ортеменка Є.П. Ефективність дезлоратадину в комплексній протирецидивній терапії бронхіальної астми у дітей школярів / Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Є.П. Ортеменка // Здоровье ребенка. - 2008. - №5 (14). - С. 20-23.

7. Ортеменка Є.П. Оцінка ефективності базисної терапії бронхіальної астми у школярів за різних типів запалення дихальних шляхів / Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Є.П. Ортеменка // Буковинсь-кий медичний вісник. - 2008. - Т. 12, №4. - С. 60-63.

8. Пат. 32444 Україна, МПК(2006)А61В5/00. Спосіб діагностики варіанта хронічного місцевого запалення дихальних шляхів при бронхіальній астмі у дітей шкільного віку: Пат. 32444 Україна, МПК(2006)А61В5/00// Ортеменка Є.П., Безруков Л.О., Колоскова О.К. (Україна). - № u200801186; заяв. 31.01.2008; опуб. 12.05.2008, Бюл. № 9. - 4 с.

9. Ортеменка Е.П. Отображают ли иммунологические показатели крови тип воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей? / Е.П. Ортеменка // Проблемні питання педіатрії та вищої медичної освіти : пам'яті проф. Ю.М. Вітебського : збірник наук. праць. - Донецьк : Норд-Прес, 2008. - С. 92-95.

10. Ортеменка Є.П. Типи запалення дихальних шляхів у школярів, хворих на бронхіальну астму / Є.П. Ортеменка // Астма та алергія. - 2007. - №1-2. - С. 141.

11. Ортеменка Є.П. Значимість імунологічних показників крові при визначенні типу хронічного запалення бронхів у дітей / Є.П. Ортеменка // Перинатология и педиатрия. - 2007. - №3 (31), ІІ ч. - С. 34.

12. Ортеменка Є.П. Чи доцільне використання гістохімічних показників гранулоцитів для визначення типу бронхіальної астми у дітей? / Є.П. Ортеменка // Імунологія та алергологія. - 2007. - №3. - С. 88.

13. Ортеменка Є.П. Діагностична цінність імунологічних маркерів крові для верифікації типу запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією : Укр. наук.-практ. конф., 13-14 бер. 2008 р. : тези доп. - Х.: Харк. нац. мед. ун-т., 2008. - С. 106.

14. Ортеменка.Є.П. Діагностична цінність спірографічних показників для визначення типу запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Молодь та медицина майбутнього : V міжнарод. наук. конф. студентів та молодих вчених, 2-3 квіт. 2008 р. : тези доп. - Вінниця: Вінницький нац. мед. ун-т ім. М.І. Пірогова, 2008. - С. 187.

15. Ортеменка Є.П. Діагностична цінність показників гемограми для визначення типу запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Працюємо, творимо, презентуємо : 77-ма міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених, 9-11 квіт. 2008 р. : : тези доп. -Ів.-Франк.: Ів.-Франківськ. держ. мед. ун-т., 2008. - С. 78.

16. Ортеменка Є.П. Діагностична цінність показників клітинного імунітету крові для визначення типу запалення дихальних бронхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Проблемні питання патології у дітей та підлітків : Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 3-4 квіт. 2008 р. : тези доп. - Укрмедкнига, 2008. - С. 65-66.

17. Ортеменка Є.П. Діагностична цінність гістохімічних маркерів гранулоцитів крові та показників гіперсприйнятливості бронхів для верифікації типу запалення дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів / Є.П. Ортеменка // Хист. - 2008. - Вип. 10. - С. 126-127.

18. Ортеменка Є.П. Діагностична цінність цитотоксичних показників нейтрофілів крові для визначення нееозинофільного типу бронхіальної астми у школярів / Є.П. Ортеменка // ХІІ конгрес світ. федер. укр. лікар. тов., 25-28 вер. 2008 р. : тези доп. - Ів.-Франк.: СФУЛТ, 2008. - С. 122.

19. Ортеменка Є.П. Ефективність базисної терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами за нейтрофільної форми бронхіальної астми у дітей шкільного віку / Є.П. Ортеменка // Педіатрія, Акушерство та Гінекологія. 2008. - №4 (428). - С. 47.

20. Ортеменка Є.П. Клініко-лабораторні особливості нейтрофільної астми у дітей шкільного віку / Є.П. Ортеменка // Астма та алергія. - 2008. - №1-2.- С. 105.

21. Ортеменка Є.П. Клініко- анамнестичні особливості еозинофільної астми у дітей шкільного віку / Є.П. Ортеменка // Актуальні питання алергології в педіатрії : наук.-практ. конф., 16-17 груд. 2008 р. : тези доп. - К., 2008. - С. 42-44.

АНОТАЦІЯ

Ортеменка Є.П. Обґрунтування диференційованого лікування бронхіальної астми у дітей залежно від типу запалення дихальних шляхів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України. - Одеса, 2009.

У роботі проведено комплексну оцінку бронхіальної астми у дітей шкільного віку за різних типів запалення дихальних шляхів із урахуванням маркерів атопії, показників неспецифічної реактивності бронхів на інгаляцію гістаміну та фізичне навантаження, а також імунологічних показників крові та гістохімічних маркерів функціональної здатності гранулоцитів мокротиння та крові, що дозволило виявити характерні особливості еозинофільного та нейтрофільного типів захворювання.

Доведено, що клінічні особливості бронхіальної астми, імунологічні та гістохімічні показники периферійної крові, маркери атопії та показники неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів володіють неоднаковою діагностичною та прогностичною цінністю у виявленні еозинофільного та нейтрофільного типу запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку. В результаті комплексного обстеження встановлені диференційовані фактори ризику еозинофільної та нейтрофільної бронхіальної астми у дітей шкільного віку.

У роботі вперше створено математичну модель еозинофільної та нейтрофільної бронхіальної астми з метою корекції протирецидивної базисної терапії з урахуванням типу запальної відповіді дихальних шляхів. З позицій клінічної епідеміології, проведено оцінку ефективності базисного протизапального лікування різними групами препаратів диференційовано щодо типів запальної відповіді дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму школярів.

Розроблені та впроваджені діагностично-лікувальні заходи, зокрема: діагностична таблиця, що дозволяє виявляти еозинофільний та нейтрофільний тип захворювання у дітей шкільного віку, та алгоритм вибору протирецидивного лікування захворювання залежно від типу запалення дихальних шляхів, а ефективність запропонованих заходів доведено з позицій клінічної епідеміології.

Ключові слова: бронхіальна астма, діти, типи запалення, діагностика, протизапальна терапія.

Ортеменка Е.П. Обоснование дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей в зависимости от типа воспаления дыхательных путей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. - Одеса, 2009.

Диссертация посвящена изучению особенностей бронхиальной астмы у детей школьного возраста при эозинофильном и нейтрофильном типах воспаления дыхательных путей, разработке подходов к диагностике данных фенотипов заболевания, обоснованию дифференцированного лечения в зависимости от варианта воспалительного ответа бронхов и оценке эффективности индивидуализированной контролтрующей терапии.

В работе проведена оценка бронхиальной астмы у детей школьного возраста при разных типах воспаления дыхательных путей с учетом маркеров атопии, показателей неспецифической реактивности бронхов на ингаляцию гистамина и физическую нагрузку, а также иммунологических показателей крови и гистохимических маркеров гранулоцитов мокроты и крови, что позволило выявить характерные особенности эозинофильного и нейтрофильного типа заболевания.

Впервые выявлены отличия в цитологическом составе спонтанной и индуцированной ингаляциями гипертонических растворов натрия хлорида мокроты. Показано, что изучение цитологического профиля бронхиального секрета является эффективным и воспроизводимым методом верификации типа воспаления дыхательных путей. Установлено, что как эозинофильные, так и нейтрофильные лейкоциты участвуют в реализации воспалительного ответа дыхательных путей как при аллергической, так и неаллергической бронхиальной астме.

Отмечено, что бронхиальная гипервосприимчивость определяется функциональной активностью клеток воспаления дыхательных путей, а не их соотношением.

Доказано, что клинические особенности бронхиальной астмы, иммунологические и гистохимические показатели крови, маркеры атопии и показатели неспецифической гипервосприимчивости бронхов владеют разной диагностической и прогностической ценностью в выявлении эозинофильного и нейтрофильного типов воспалений дыхательных путей у детей школьного возраста. По результатам комплексного обследования установлены дифференцированные факторы риска реализации эозинофильной и нейтрофильной бронхиальной астмы у детей. Впервые показано, что оценка показателей НСТ-теста эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов крови повышает диагностическую ценность тестов в выявлении типа воспаления бронхиального дерева. В работе создана математическая модель эозинофильной и нейтрофильной бронхиальной астмы с целью коррекции противорецидивной базисной терапии заболевания и оценки ее эффективности для дальнейшего обоснования алгоритма дифференцированного выбора противовоспалительного лечения с учетом типа воспалительного ответа дыхательных путей.

С позиции клинической эпидемиологии проведена оценка эффективности лечения с использованием различных групп препаратов дифференцированно по отношению к различным вариантам воспалительного ответа бронхов у больных бронхиальной астмой детей школьного возраста.

Использование противорецидивной терапии ингаляционными глюкокортикоидами у больных аллергической бронхиальной астмой приводит к возрастанию атрибутивного риска достижения контролируемости заболевания на 57%, а у пациентов с неаллергическим типом болезни - на 20%. Использование монотерапии ингаляционными кромонами увеличивает атрибутивный риск контролируемости заболевания на 40% при эозинофильном типе воспаления дыхательных путей и на 69% - при нейтрофильном воспалительном ответе бронхов. Комбинация противовоспалительных препаратов с метилксантинами пролонгированного действия увеличивала атрибутивный риск контролируемости на 22% при эозинофильной бронхиальной астме и на 55% - при нейтрофильном варианте заболевания. Включение в базисное противовоспалительное лечение селективных блокаторов Н1-рецепторов увеличивало контролируемость как аллергической, так и неаллергической бронхиальной астмы (атрибутивный риск возрастал на 39% и 47% соответственно).

Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, типы воспаления, диагностика, противовоспалительная терапия.