Епідеміологічне дослідження захворюваності на хвороби щитоподібної залози в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ МЕДИЦИНИ ПРАЦІ АМН УКРАЇНИ»

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.02.01 - Гігієна та професійна патологія

ЕПІДЕМІОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЗАХВОРЮВАНОСТІ НА ХВОРОБИ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ В УЧАСНИКІВ ЛІКВІДАЦІЇ НАСЛІДКІВ АВАРІЇ НА ЧАЕС

ВОЙЧУЛЕНЕ Юлія Сергіївна

Київ - 2009

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

захворюваність непухлинна тиреоїдна аварія

Актуальність проблеми. Вивченню медичних наслідків аварії на Чорнобильській атомній електростанції (ЧАЕС), яка сталася 26 квітня 1986 року і є найбільшою в світовій історії (7 рівень за шкалою МАГАТЕ), та медичному захисту населення належить пріоритетне місце в затвердженій Законом України Загальнодержавній програмі подолання наслідків Чорнобильської катастрофи на 2006-2010 роки (№ 3522-IV від 14 березня 2006 р.). В оцінці медичних наслідків аварії особливу актуальність набувають довгострокові епідеміологічні дослідження, оскільки негативний вплив іонізувального випромінювання на здоров'я постраждалого населення відзначається тривалістю і буде відчутним не лише для нинішнього, але і майбутнього поколінь [Возіанов О. Ф. та співавт., 2007; Гродзінський Д. М. та співавт., 2006].

Особливо значний інтерес викликає епідеміологічне вивчення стану здоров'я учасників ліквідації наслідків аварії (УЛНА) на ЧАЕС, які працювали на проммайданчику в 1986-1987 рр., і зазнали найбільшого впливу іонізувального випромінювання [20 років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє: Національна доповідь України, 2006; Чумак В. В. та співавт, 2000; Скалецький Ю. М., 2004]. Дані медико-статистичних, епідеміологічних досліджень свідчать, що за минулий після аварії час кількість здорових і практично здорових осіб серед цього молодого і в основному здорового на час участі в ЛНА контингенту зменшилась майже в 9 разів, приблизно на стільки зросла кількість хворих на хронічні непухлинні хвороби [Бузунов В. О. та співавт., 2001]. Збільшення рівня захворюваності, поширеності хвороб, інвалідності та смертності даного контингенту спостерігається як за рахунок деяких форм раку [Prysyazhnyuk A. et al., 2005], так і внаслідок росту непухлинної соматичної патології. Основний внесок в погіршення стану здоров'я УЛНА вносять непухлинні хронічні хвороби центральної нервової, серцево-судинної систем, органів травлення та ендокринної системи [Бебешко В. Г. та співавт., 2006; Логановський К. М. та співавт., 2007; Хомазюк І.М. та співавт., 2007; Коваленко О. М. та співавт., 2006]. Серед патології ендокринної системи основну частку (75 %) займають хвороби щитоподібної залози.

Дані літератури свідчать, що зміни функціонального стану ендокринних залоз у віддалені терміни після дії іонізувального випромінювання мають поліфакторний, неспецифічний та системний характер, в цілому охарактеризовані як пострадіаційна ендокринопатія [Коваленко А. Н., 1998]. Стохастичні ефекти опромінення щитоподібної залози в УЛНА проявляються зростанням захворюваності на рак щитоподібної залози [20 років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє: Національна доповідь України, 2006], який реалізується раніше передбачених термінів. Основними нестохастичними ефектами дії на щитоподібну залозу зовнішніх і внутрішніх джерел опромінення є радіаційний гострий та хронічний тиреоїдит, а також гіпотиреоз [Чебан А. К., 2001]. Питання про вплив радіаційного чинника на функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи дотепер є дискусійним. Аналіз даних літератури свідчить, що більшість наукових досліджень непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА на ЧАЕС присвячена клінічним аспектам, не розкриває проблему вивчення закономірностей непухлинної захворюваності і оцінки ролі радіаційного фактору в її розвитку, тому епідеміологічні дослідження непухлинної захворюваності щитоподібної залози в УЛНА потребують більшої та спеціальної уваги. Для встановлення зв'язку росту непухлинної захворюваності щитоподібної залози з дією так званих «малих» доз іонізуючого випромінювання актуальним залишається проведення аналітичних епідеміологічних досліджень.

Проведення когортного епідеміологічного дослідження динаміки непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр., визначення закономірностей і ризиків її розвитку з урахуванням можливого впливу радіаційного чинника, розробка моделей оцінки та прогнозу ризиків, наукове обґрунтування профілактичних заходів стало основою для планування та проведення даної дисертаційної роботи.

Зв'язок роботи з науковими планами. Робота виконана на базі лабораторії популяційних досліджень здоров'я дорослих Інституту радіаційної гігієни та епідеміології ДУ «Науковий центр радіаційної медицини АМН України» (ІРГЕ НЦРМ) в рамках науково-дослідних робіт: «Визначення закономірностей і ризиків формування непухлинних форм хронічних захворювань у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС на основі когортних досліджень, розробки моделей оцінки і прогнозу з урахуванням радіаційних та нерадіаційних факторів» (№ державної реєстрації 0100U003181), «Епідеміологічний моніторінг і прогноз стану здоров'я учасників ЛНА, евакуйованих та дітей, народжених від учасників ЛНА, евакуйованих, у віддалений післяаварійний період» (№ державної реєстрації 0102U005685), «Визначення закономірностей і ризиків розвитку непухлинних захворювань, інвалідності, смертності в учасників ліквідації наслідків Чорнобильської аварії і дорослого евакуйованого населення на основі епідеміологічного моніторингу з урахуванням впливу радіаційних і нерадіаційних чинників» (№ державної реєстрації 0104U003635).

Мета роботи. Визначення на основі когортних епідеміологічних досліджень закономірностей розвитку захворюваності на непухлинну тиреоїдну патологію в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр., встановлення можливих дозо-залежних та віко-залежних ефектів, розробка моделі оцінки та прогнозу ризиків, наукове обґрунтування профілактичних заходів.

Основні завдання. Для досягнення мети роботи поставлено наступні завдання:

-провести аналіз даних літератури щодо стану здоров'я УЛНА на ЧАЕС, впливу іонізувального випромінювання на щитоподібну залозу;

-сформувати когорти та бази медичних даних УЛНА 1986-1987 рр. за матеріалами Державного реєстру України осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи (ДРУ), та клініко-епідеміологічного реєстру ДУ «Наукового Центру Радіаційної Медицини» АМН України (КЕР) стосовно непухлинної тиреоїдної патології за період 1988-2005 рр.;

-провести ретроспективно-проспективне епідеміологічне дослідження динаміки захворюваності на непухлинну патологію щитоподібної залози в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. залежно від віку на час обстеження, віку на час участі в відновних роботах, дози зовнішнього опромінення всього тіла та часу під ризиком за період спостереження 1988-2005 рр. (за даними ДРУ і КЕР);

-визначити можливі фактори ризику розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр., розрахувати надлишки (ексцеси) відносного та абсолютного ризиків;

-розробити моделі оцінки та прогнозу відносних ризиків розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. з урахуванням віку, дози зовнішнього опромінення та часу під ризиком;

-на основі отриманих результатів науково обґрунтувати та впровадити профілактичні заходи щодо удосконалення та оптимізації медичного контролю і диспансерного нагляду за станом здоров'я вказаного контингенту.

Об'єкт дослідження. Захворюваність на непухлинні хвороби щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр.

Предмет дослідження. Закономірності формування, дозо-залежні та віко-залежні ефекти, ризики, моделі оцінки та прогнозу розвитку непухлинної захворюваності щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр.

Методи дослідження. У роботі використані методи: епідеміологічний (ретроспективний, когортний, дескриптивний та аналітичний), медико-статистичний, математичного моделювання.

Наукова новизна результатів дослідження полягає в тому, що вперше:

-встановлені медико-статистичні тенденції та закономірності розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. в післяаварійному періоді залежно від віку на час участі в відновних роботах, дози зовнішнього опромінення всього тіла та часу під ризиком;

-доведена наявність латентного періоду в розвитку окремих нозологічних форм хвороб щитоподібної залози - терміном 13-14 років після опромінення для набутого гіпотиреозу, 15-16 - нетоксичного вузлового зобу, 11 - хронічного тиреоїдиту;

-встановлені дозо-залежні та віко-залежні ефекти у формуванні вказаної патології серед УЛНА 1986-1987 рр.;

-визначені ризики розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози та окремих нозологічних форм серед УЛНА 1986-1987 рр. за 19-річний післяаварійний період, розраховані надлишки (ексцеси) відносного та абсолютного ризиків;

-встановлені дозові та вікові групи УЛНА 1986-1987 рр. з високим ризиком виникнення непухлинної тиреоїдної патології;

-розроблено моделі оцінки та прогнозу відносних ризиків розвитку набутого гіпотиреозу й тиреоїдиту в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. з урахуванням віку, часу під ризиком та дози зовнішнього опромінення всього тіла; на основі розроблених моделей визначено прогноз розвитку вказаної патології через 5, 10, 15 та 20 років після аварії на ЧАЕС.

Теоретичне значення дослідження полягає в суттєвому доповненні теорії радіаційної гігієни та епідеміології в частині встановлення ролі так званих «малих» доз опромінення в розвитку соматичної захворюваності щитоподібної залози.

Практичне значення дослідження полягає в тому, що його результати стали підставою для удосконалення та оптимізації медичного контролю і диспансерного нагляду за станом здоров'я вказаного постраждалого внаслідок аварії на ЧАЕС контингенту. На базі наукових досліджень розроблено методичні рекомендації «Урахування впливу іонізуючого опромінення і нерадіаційних чинників на розвиток непухлинних форм захворювань в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС» (Київ, 2005 р.), в яких виділено фактори ризику розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА 1986-1987 рр., вікові та дозові групи підвищеного ризику, науково обґрунтовано необхідність урахування й уточнення оцінки впливу радіаційних і нерадіаційних чинників в рамках системного підходу до збору, обробці й аналізу інформації щодо стану здоров'я постраждалих. Розроблено методику медичного контролю за станом здоров'я УЛНА, в якому чільне місце займає система диспансерного обстеження, яка базується на визначенні категорії спостереження, категорії постраждалого, групи первинного обліку, дози опромінення. Розроблено рекомендації стосовно основних і додаткових методів лабораторної та інструментальної діагностики найбільш поширених непухлинних хвороб щитоподібної залози, що викладено у методичних рекомендаціях «Удосконалення медичного контролю за станом здоров'я дорослого населення, постраждалого внаслідок аварії на ЧАЕС, у віддаленому післяаварійному періоді» (Київ, 2007 р.). Розроблено відомчу інструкцію «Визначення зв'язку розвитку непухлинних захворювань в учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС з дією доз зовнішнього опромінення всього тіла» (Київ, 2004 р.), в якій науково обґрунтовано порядок встановлення зв'язку захворюваності УЛНА на ЧАЕС на непухлинні хвороби у віддаленому від аварії періоді з дозою зовнішнього опромінення всього тіла в інтервалі від 0,1 до 1 Гр. Розроблено схему динамічного диспансерного спостереження в віддаленому післяаварійному періоді та форму „Реєстраційної картки учасника ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС », що викладено у Наказі МОЗУ та МНСУ «Удосконалення ведення і функціонування Державного реєстру України осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи» (Київ, 2004 р.). Розроблено інформаційний лист «Особливості формування захворюваності на непухлинні хвороби щитоподібної залози в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр.» (Київ, 2005 р.), в якому рекомендовано обсяг і періодичність обстеження УЛНА підвищеного ризику розвитку непухлинної тиреоїдної патології. Інформаційний лист впроваджено в практику охорони здоров'я в Клініці ДУ «НЦРМ АМН України» (акт впровадження від 10.02.2008 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто науково обґрунтовано актуальність дослідження, визначено мету, завдання, об'єкт та предмет дослідження, розроблено його програму, обрано методи дослідження, проведено аналітичний огляд вітчизняної та зарубіжної наукової літератури за темою дисертаційної роботи. За безпосередньою участю автора організовано і проведено епідеміологічний аналіз бази даних Державного реєстру України осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи, і клініко-епідеміологічного реєстру ДУ «НЦРМ АМН України» щодо розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. за період 1988-2005 рр. Особисто здійснено математичну обробку матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих даних, сформульовані висновки.

Разом з науковим співробітником Інституту радіаційної гігієни і епідеміології ДУ «НЦРМ АМН України» Стрій Н. І. розроблено математичні моделі оцінки і прогнозу розвитку непухлинних захворювань щитоподібної залози.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на міжнародній науково-практичній конференції «Радіобіологічні ефекти: ризики, мінімізація, прогноз» (Київ, 2005 р.; грамота за 3-є місце у конкурсі наукових робіт аспірантів та здобувачів), науковому семінарі «Дослідження патології щитоподібної залози у осіб, що постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС» (Київ, 2005 р.), науковій конференції NATO/CCMS «Дослідження ризиків наслідків Чорнобильської катастрофи» (Київ, 2005 р.), міжнародній конференції «Двадцять років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє» (Київ, 2006 р.). Отримані результати використовано при підготовці матеріалів до засідань Верховної Ради України (2004, 2008 рр.), дня уряду, присвяченому 21-й роковині Чорнобильської катастрофи (2007 р.), сесій АМН України та Національної доповіді України «20 років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє».

Публікації. Отримані результати дисертаційної роботи опубліковано у 10 наукових роботах (з них 4 самостійні статті) у виданнях, передбачених ВАК України, 4 тезах конференцій, 2 методичних рекомендаціях, відомчій інструкції, інформаційному листі.

Об'єм та структура роботи. Дисертація викладена на 166 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, 5 розділів, узагальнення, висновків, додатків і списку використаних літературних джерел (48 - вітчизняних і 65 - іноземних). Робота ілюстрована 55 таблицями і 23 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Динаміку захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на непухлинні форми хвороб щитоподібної залози вивчали за даними Державного реєстра України осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи (ДРУ), за період 1988-2005 рр. Станом на 1.01.2005 р. у ДРУ зареєстровано 229 884 УЛНА [Національна доповідь України, 2006], серед них 53 % брали участь у відновних роботах у 1986 р., а 24,4 % - у 1987 р. В залежності від терміну перебування в 30-км зоні контингент УЛНА 1986-1987 рр. розподілився таким чином: 37,9 % працювали до 1 місяця, 26,8 % - до 2 місяців, 20,1 % - до 3 місяців, 15,2 % - більше 3 місяців. Певну особливість має вікова структура УЛНА 1986-1987 рр. - це в більшості (93 %) чоловіки молодшого та середнього віку, 82 % з них на час участі в роботах з ліквідації наслідків Чорнобильської катастрофи складали особи в віці 20-39 років (рис. 1), середній вік даної когорти - 30,2 років.



Рис. 1. Розподіл УЛНА 1986-1987 рр. за віком на час участі в ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС (%)

На 1.01.2001 р. в ДРУ дані про дози опромінення мають 91253 осіб, з них 68145 - УЛНА 1986-1987 рр. Особи, що брали участь в ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС та в відновних роботах в 1986 та 1987 рр. (дезактивація проммайданчика АЕС, знешкодження радіаційно забруднених матеріалів, будівництво об'єкта «Укриття», дезактивація населених пунктів та території 30-км зони), отримали високі дози опромінення всього тіла. Середні індивідуальні дози зовнішнього опромінення більшості УЛНА 1986-1987 рр. оцінюються на рівні 120-180 мЗв, 15 % мають дозу 250 мЗв та більше, 7,5 % - 500 мЗв та більше. Середня індивідуальна ефективна доза зовнішнього опромінення всього тіла когорти УЛНА 1986-1987 рр. складає 163,7 мЗв. Кількісний розподіл УЛНА 1986-1987 рр. з урахуванням віку на час участі в відновних роботах і дози зовнішнього опромінення всього тіла наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Кількісний розподіл УЛНА 1986-1987 рр. залежно від віку на час участі в ЛНА і дози зовнішнього опромінення всього тіла (осіб)

Вікові групи	Дози зовнішнього опромінення, Гр	Всього
	< 0,05	0,05-0,099	0,1- 0,199	0,2-0,249	0,25-0,499	0,5-1
18-29	3645	7856	8641	8553	3674	103	32472
30-39	3099	10819	6480	6360	2740	92	29590
40-49	849	1682	1265	998	613	49	5456
50-59	197	95	149	79	56	21	597
60 та >	8	5	10	1	5	1	30
Всього	7798	20457	16545	15991	7088	266	68145

При аналізі даних КЕР, в якому з 1992 р. накопичуються результати поглибленого клініко-епідеміологічного моніторингу постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, досліджувались ризики розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози з урахуванням дози зовнішнього опромінення всього тіла в когорті УЛНА 1986-1987 рр. чоловічої статі (7665 чол., з них 3374 - з дозами). На даний час особи з досліджуваних контингентів проживають у місті Києві. Обстеження постраждалих проведено за стандартизованою програмою в поліклініці радіаційного реєстру НЦРМ АМНУ за період 1992-2005 рр. за участю 12 профільних фахівців, з використанням широкого спектру лабораторних і інструментальних обстежень. Джерелом персоналізованої дозиметричної інформації є документовані дані, що накопичуються в БД КЕР. Середній вік на час обстеження в когорті УЛНА 1986-1987 рр. чоловічої статі - 48,4 років; на час опромінення - 37,2 років. Середня доза зовнішнього опромінення всього тіла в когорті - 0,242 Гр.

Для дослідження захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на непухлинні хвороби щитоподібної залози за період 1988-2005 рр. було застосовано ретроспективно-проспективний епідеміологічний моніторінг, включаючи статистичні методи з визначенням відносних інтенсивних показників вперше виявленої захворюваності (на 1000 осіб), середньої похибки (±m) та достовірності між роками спостереження.

При визначенні дозо-залежних ефектів в розвитку непухлинної тиреоїдної захворюваності в УЛНА 1986-1987 рр. застосовано оцінку ризиків [Андерс Альбом, Стаффан Норелл, 1996]. Для встановлення зв'язку між впливом можливого фактора ризику і захворюванням обчислювали відносний ризик та надлишок ризику захворювання серед експонованих та неекспонованих осіб. За групу контроля (неекспонованих) прийняли групу УЛНА 1986-1987 рр. з дозою зовнішнього опромінення всього тіла <0,1 Гр. Таким чином була використана група внутрішнього контролю.

Відносний ризик (RR) визначали таким чином (форм. 1):

RR = CІе / Сік = (Ае/Nе): (Ак/Nк), (1)

де СІе - показник кумулятивної захворюваності в групі експонованих;

Сік - показник кумулятивної захворюваності в контрольній групі;

Ае - кількість осіб, які захворіли за період спостереження в групі експонованих;

Ак - кількість осіб, які захворіли за період спостереження в групі контролю;

Nе - кількість осіб в групі експонованих;

Nк - кількість осіб в групі контролю.

Розраховували 95 % довірчий інтервал (ДІ) відносного ризику за формулою 2:

ДІ = e ^{ln (RR)±1,96v var [ln (RR)]}, (2)

де е - основа натурального логарифму, приблизно дорівнює 2,718;

ln - логарифмічна функція по основанію е, натуральний логарифм;

var [ln (RR)] = (Nе - Ае) / (Nе Ае) + (Nк - Ак) / (Nк Ак).

Загальна формула розрахунку довірчого інтервалу для RR опирається на нормальний розподіл. Включення до формули постійної е і натурального логарифму обумовлено великою асиметричністю розподілу можливих значень відносного ризику, який не може бути нижче нуля, але не має верхньої межі. Така асиметричність обмежує застосування нормального розподілу, яке є симетричним. Логарифмування робить розподіл значень більш симетричним, обмежуючи довгий «хвіст» великих чисел і витягуючи значення від 0 до 1 в бік -?. Вказана формула встановлює симетричні границі довірчого інтервалу в логарифмічному масштабі, перетворюючи їх подалі в початковий масштаб шляхом потенціювання. В когортних дослідження із застосуванням кумулятивної захворюваності дані зводять в таблиці спряженості 2Ч2.

Розраховували надлишок абсолютного ризику за формулою 3 [Ivanov V. K. et al., 1996]:

ЕАR = (О - Е) Ч б / РХ Ч Д, (3)

де О - кількість випадків захворювання, що спостерігали;

Е - очікувана кількість випадків захворювання, отримується із застосуванням даних державної мед. статистики;

б - коефіцієнт;

РХ - кількість людино-років спостереження;

Д - доза зовнішнього опромінення всього тіла (Гр).

Надлишок відносного ризику на 1 Гр визначався за формулою 4 [Ivanov V. K. et al., 1994]:

ERR = (EAR Ч РХ) / (E Ч б). (4)

Розраховували атрибутивний ризик при дозі 1 Гр (в %) за формулою 5:

AR = (ERR / 1+ERR) Ч 100. (5)

При проведенні моделювання ризиків непухлинної тиреоїдної захворюваності в УЛНА 1986-1987 рр. було використано метод багатомірного аналізу - модель множинної логістичної регресії, яка базується на методі максимальної правдоподібності. Загальна форма моделі множинної логістичної регресії виражає біноміальну пропорцію r/n, для 0<r<n, або, інакше кажучи, ця модель узгоджує n відгуків (розмір групи), в яких r має відгук інтересу (кількість випадків захворювань), а n-r (кількість випадків, що не мають цих захворювань) зі значеннями групи асоційованих змінних. Обумовлена значеннями коваріантів (факторів модифікаторів) умовна логістична регресія використовує біноміальну дистрибуцію для моделювання ймовірності спостереження відгуків.

При побудові логістичних моделей захворюваності основним методом для отримання статистичних оцінок параметрів моделі є метод максимальної правдоподібності [Breslow N. E. et al., 1987; Кокс Д. Р. и соавт., 1988], який дозволяє отримати надійні їх оцінки. Функція максимальної правдоподібності має такий вигляд (форм. 6):

L () = [ln (Y) + (1 - ) ln (1 - Y)], (6)

де - вихідна змінна (відгук);

Y - очікувана ймовірність захворювання, яка визначається як (форм. 7):

Y = (е ^z)/(1 + е^z), (7)

де - вектор регресійних коефіцієнтів;

z - вектор факторів.

Для аналізу були використані програми для обчислення емпіричних ризиків, написані в системі FOXBASE та пакети статистичних програм SYSTAT, EPICURE, EGRET. Побудова статистичних моделей виконувалась пакетом статистичних програм SYSTAT (модуль Nonlin), EPICURE (модуль AMFIT), EGRET. Використано програму нелінійної регресії, за допомогою якої визначались ризики захворювань. Побудову логістичних моделей для оцінки відносного ризику проводили з використанням підходів, викладених у інструкціях до пакетів прикладних програм. Моделі дозволяють узагальнити епідеміологічні дослідження непухлинних захворювань і виявити основні фактори ризику кожного захворювання.

Результати досліджень та їх аналіз. При аналізі закономірностей розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА 1986-1987 рр. досліджували динаміку захворюваності за період спостереженя 1988-2005 рр. Дослідження показали, що рівень первинної захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на непухлинні хвороби щитоподібної залози збільшується в динаміці спостереження. Перше вірогідне зростання рівня патології, що спостерігається у 1992 р., пояснюється в тому числі можливим ефектом скринінгу, а саме - поглибленим обстеженням в зв'язку з перереєстрацією, обумовленою змінами у законодавстві.

Виявлено наявність латентного періоду в розвитку окремих нозологічних форм непухлинних хвороб щитоподібної залози внаслідок дії іонізувального випромінювання в діапазоні так званих «малих» доз, який складає приблизно 13-14 років для розвитку набутого гіпотиреозу (рис. 2), 11 років - хронічного тиреоїдиту (рис. 3) і 15-16 років - нетоксичного вузлового зобу (рис. 4). Захворюваність на вказані хвороби має чітко виражену тенденцію росту, особливо високими темпами виявляєму з 1997 р. Можна припустити, що невеликі значення рівня протягом перших 10-15 років після експозиції обумовлені включенням і дією інтенсивних адапційних і компенсаторно-пристосовних процесів в щитовидній залозі, які з часом пригнічуються.



Рис. 2. Динаміка захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на набутий гіпотиреоз за період 1988-2005 рр. (‰)

Рис. 3. Динаміка захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на хронічний тиреоїдит за період 1988-2005 рр. (‰)

Рис. 4. Динаміка захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на нетоксичний вузловий зоб за період 1988-2005 рр. (‰)

Встановлено деякі вікові особливості формування непухлинної тиреоїдної захворюваності в УЛНА 1986-1987 рр. (залежно від віку на час обстеження) - захворюваність на набутий гіпотиреоз, хронічний тиреоїдиті і нетоксичний вузловий зоб реалізується в УЛНА 18-49 років раніше, ніж у 50-річних і старіше.

Звертає на себе увагу більш віддалені строки (8-12 років після аварії) росту захворюваності і більш високі значення показника захворюванності, який реєструється в УЛНА 50 років і старіше, що можна пояснити недосконалістю репараційних процесів організму осіб похилого віку в цілому і в щитоподібній залозі зокрема. Значне зростання захворюваності УЛНА 1986-1987 рр. на вказані нозології в динаміці спостереження можна пояснити не тільки скринінг-ефектом (впровадженням уточнюючих діагноз досліджень), а й певним впливом іонізуючого випромінювання на щитоподібну залозу, що є предметом спеціальних аналітичних епідеміологічних досліджень.

При дослідженні захворюваності на непухлинні хвороби щитоподібної залози залежно від дози зовнішнього опромінення всього тіла спостерігається зростання в усіх дозових групах УЛНА 1986-1987 рр. в динаміці спостереження за період 1988-2005 рр., особливо виражений у осіб з найбільшою дозою (? 0,25 Гр). За результатами проведеного дослідження можна висказати положення щодо можливого впливу так званих «малих» доз іонізуючого випромінювання на розвиток деяких нозологічних форм, а саме - набутого гіпотиреозу і хронічного тиреоїдиту, в зв'язку з чим при аналітичному дослідженні дозо-залежних ефектів вказаним хворобам приділено основну увагу.

Для кількісної оцінки впливу радіаційного фактора на розвиток непухлинної тиреоїдної захворюваності в УЛНА 1986-1987 рр. застосовано оцінку ризиків. Вирогідний відносний ризик (р<0,05) розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр. віком до 40 років виявлено через 5 років після аварії на ЧАЕС в дозових групах 0,25-0,499 Гр та 0,5-1 Гр. В осіб з дозою більше 0,5 Гр відносний ризик є достовірним в усі періоди спостереження (р<0,05). В УЛНА 1986-1987 рр. старше 40 років достовірні відносні ризики розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози виявлено в дозовій групі 0,25-0,499 Гр через 5 років і в дозовій групі 0,5-1 Гр через 10 років після аварії (р<0,05). При аналізі ризиків розвитку набутого гіпотиреозу в обох вікових групах достовірні відносні ризики отримано через 10 років після аварії в осіб з дозою зовнішнього опромінення всього тіла 0,25-0,499 Гр. При аналізі ризику розвитку тиреоїдиту достовірні відносні ризики (р<0,05) отримано через 10 та 19 років після аварії в УЛНА 1986-1987 рр. з дозою зовнішнього опромінення 0,25-0,499 Гр в обох вікових групах і через 19 років після аварії в осіб до 40 років з найбільшим дозовим навантаженням (0,5-1 Гр). Простежується тенденція росту ризику розвитку вказаної патології з ростом дозового навантаження у досліджених. Щоб отримати більш вірогідні дані, проведено аналіз абсолютного та відносного ризиків розвитку вказаних форм непухлинних хвороб щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр. без урахування віку на час обстеження за 19 років після аварії на ЧАЕС. Вирогідний відносний ризик розвитку набутого гіпотиреозу в УЛНА 1986-1987 рр. виявлено в дозовій групі 0,5-1 Гр (табл. 2). Достовірний відносний ризик розвитку тиреоїдиту в УЛНА 1986-1987 рр. визначено в дозових групах 0,25-0,499 Гр і 0,5-1 Гр.

Таблиця 2. Відносні ризики розвитку набутого гіпотиреозу і тиреоїдиту в УЛНА 1986-1987 рр. (за даними ДРУ), період спостереження 1988-2005 рр.

Нозологічні одиниці	Доза зовнішнього опромінення (Гр)
	0,100-0,249	0,250 - 0,499	? 0,500
Набутий гіпотиреоз	0,63 (0,51-0,77)	0,91 (0,67-1,22)	2,65* (1,1-6,42)
Тиреоїдит	0,88 (0,81-0,96)	1,23* (1,1-1,39)	1,64* (1,0-2,72)

Примітка. * - р<0,05.

Значення ексцесів відносного та абсолютного ризиків розвитку захворюваності на вказані нозологічні форми непухлинних хвороб щитоподібної залози в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. та розрахований атрибутивний ризик надано в таблиці 3.

Таблиця 3. Достовірні ексцеси ризиків розвитку набутого гіпотиреозу і тиреоїдиту в УЛНА 1986-1987 рр. з дозами опромінення всього тіла 0,5-1 Гр, період спостереження 1988-2005 рр.

Нозологічні одиниці	err (DI)/ Gy	ear,/10 3 PY Gy	atr %
Набутий гіпотиреоз	2,29 (0,94-5,5)	2,16	69,6
Тиреоїдит	0,88 (0,53-1,46)	4,08	46,8

Отримані дані стосовно ризиків розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА співпадають з результатами дослідження інших науковців, які займаються даною проблемою. Враховуючи вищезазначене, можна зробити деякі узагальнення. Рівень захворюваності на непухлинні хвороби щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр. зростає в динаміці спостереження. Найвищі рівні виявлено в осіб з дозою зовнішнього опромінення всього тіла в діапазоні 0,25-1 Гр. За допомогою ризик-аналізу встановлено достовірний вплив дози зовнішнього опромінення на ризик розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА 1986-1987 рр. Відносний ризик збільшується в групах з більшим дозовим навантаженням (р<0,05). Вирогідний відносний ризик розвитку набутого гіпотиреозу виявлено в дозовій групі 0,5-1 Гр, при цьому ексцес відносного ризику складає 2,29 (0,94-5,5) на 1 Гр. Достовірний відносний ризик розвитку хронічного тиреоїдиту визначено в дозових групах 0,25-0,499 Гр та 0,5-1 Гр, ексцеси відносного ризику відповідно складають 0,61 (0,54-0,69) на 1 Гр і 0,88 (0,53-1,46) на 1 Гр.

За результатами поглибленого клініко-епідеміологічного моніторингу, здійсненого по програмі клініко-епідеміологічного реєстру ДУ «НЦРМ АМН України», визначено та оцінено ризики розвитку захворюваності на деякі непухлинні хвороби щитоподібної залози, а саме - на набутий гіпотиреоз і тиреоїдит в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. (табл. 4).

Таблиця 4. Відносні ризики розвитку непухлинних хвороб щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр. чоловічої статі з різними дозами зовнішнього опромінення за даними КЕР, період спостереження 1992-2005 рр.

Нозологічні одиниці	Дози зовнішнього опромінення всього тіла, Гр
	0,10-0,24	0,25-0,49	0,50-0,99	? 1,00
Набутий гіпотиреоз	2,45 (0,94-5,81)	2,36 (0,96-5,8)	3,66* (1,27-10,53)	6,55* (2,27-19,4)
Тиреоїдит	1,15 (0,85-1,57)	0,9 (0,48-1,41)	1,71* (1,15-2,55)	1,51 (0,78-2,94)

Примітка. * - р<0,05.

У таблиці 5 наведено ексцеси для достовірних відносних ризиків та розрахований атрибутивний ризик в дозовій групі 0,5-0,99 Гр.

Таблиця 5. Достовірні ексцеси ризиків розвитку непухлинних хвороб у учасників ЛНА 1986-1987 рр. чоловічої статі з дозами опромінення всього тіла 0,5-0,99 Гр

Нозологічні одиниці	Дозова група, Гр	err (DI)/ Gy	ear/10 3 PY Gy	atr %
Набутий гіпотиреоз	0,5-0,99	3,91 (1,29-11,85)	1,89	79,6
Тиреоїдит	0,5-0,99	1,05 (1,01-1,09)	6,89	51,2

За числом додаткових випадків захворювань найбільший радіаційний ефект визначено для тиреоїдиту - 6,89 нових випадків на 1000 людино-років, Гр; для набутого гіпотиреозу ексцес абсолютного ризику становить 1,89 випадків на 1000 людино-років, Гр. Найбільший ексцес відносного ризику відзначено для набутого гіпотиреозу - 3,91 (1,29-11,85) при дозі 0,5-0,99 Гр, для нього ж зафіксовано найбільший приріст абсолютного ризику в порівнянні з абсолютним ризиком при дозах 0,05-0,09 Гр. Ексцес відносного ризику розвитку тиреоїдиту становить 1,05 (1,01-1,09) на 1 Гр, атрибутивний ризик - 51,2 %.

Таким чином, на основі когортних епідеміологічних досліджень за даними ДРУ та КЕР встановлено, що дози зовнішнього опромінення всього тіла можуть бути фактором ризику розвитку таких непухлинних хвороб щитоподібної залози, як набутий гіпотиреоз і хронічний тиреоїдит. На даному етапі досліджень не отримано достовірних даних щодо впливу малих доз іонізуючого випромінювання на розвиток інших непухлинних хвороб щитоподібної залози, що може бути предметом наступних епідеміологічних досліджень. Співставлення результатів епідеміологічного аналітичного дослідження даних ДРУ (на основі щорічних диспансерізацій, які проводились установами охорони здоров'я) та даних поглибленого моніторингу, що проводилось на базі КЕР ДУ «НЦРМ АМН України», демонструє їх близькі значення і дозволяє припустити положення стосовно можливості застосування в епідеміологічних дослідженнях медичних наслідків аварії на ЧАЕС бази даних ДРУ.

З метою розробки моделей оцінки та прогнозу RR розвитку вищезазначених непухлинних хвороб вивчалась захворюваність УЛНА 1986-1987 рр. за даними ДРУ за період 1988-2001 рр., та за даними клініко-епідеміологічного реєстру ДУ «НЦРМ АМН України» (КЕР) за період 1992-2001 рр. В результаті проведеного дослідження розроблено математичні моделі для розрахунку відносного ризику розвитку непухлинних захворювань щитоподібної залози, які дозволяють оцінити вплив таких факторів, як доза зовнішнього опромінення всього тіла, вік на момент опроміненя та час під ризиком, на формування вказаної патології. Аналіз та оцінка відносних ризиків розвитку хронічного тиреоїдиту, розрахованих за допомогою розроблених моделей, в післяаварійний період показав вплив дози зовнішнього опромінення всього тіла на формування даної патології. Достовірні значення виявлено при дозах зовнішнього опромінення всього тіла в діапазоні 0,25-1 Гр, що проявляється вже через 5 років після експозиції. Відмінностей в значеннях відносного ризику залежно від віку на час опромінення не встановлено. Проведений аналіз та оцінка відносних ризиків розвитку набутого гіпотиреозу, розрахованих за допомогою розроблених моделей, також встановив вірогідний вплив дози зовнішнього опромінення всього тіла на формування даного захворювання. Достовірні значення виявлено при дозах в діапазоні 0,1-1,0 Гр, що спостерігається на протязі всього 20-річного післяаварійного періоду. Відмінностей в значеннях відносного ризику залежно від віку на час опромінення не встановлено. При аналізі та оцінці розрахованих за моделями відносних ризиків розвитку нетоксичного вузлового зобу виявлено вплив віку на формування вказаної патології. Відмінностей в значеннях відносного ризику залежно від дози зовнішнього опромінення всього тіла та часу під ризиком не встановлено.

Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про зростання захворюваності на непухлинні форми хвороб щитоподібної залози в УЛНА 1986-1987 рр. в динаміці спостереження, вплив дози зовнішнього опромінення всього тіла на розвиток набутого гіпотиреозу та хронічного тиреоїдиту. Досягнення мети і задач дослідження дозволило науково обґрунтувати та впровадити профілактичні заходи щодо удосконалення та оптимізації медичного контролю і диспансерного нагляду за станом здоров'я вказаного контингенту.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі на основі епідеміологічного дослідження непухлинної захворюваності щитоподібної залози в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС встановлено закономірності розвитку, дозо-залежні ефекти, ризики, моделі оцінки та прогнозу, обґрунтовано та розроблено профілактичні заходи, направлені на удосконалення та оптимізацію медичного контролю і диспансерного нагляду за станом здоров'я вказаного контингенту.

1. Проведено когортні епідеміологічні дослідження розвитку непухлинних форм хвороб щитоподібної залози в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр.. за даними Державного реєстру України осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи (68145 осіб, період спостереження 1988-2005 рр.) та результатами поглибленого клініко-епідеміологічного моніторингу, здійсненого в системі клініко-епідеміологічного реєстру ДУ «НЦРМ АМН України» (3374 осіб, період спостереження 1992-2005 рр.). За допомогою дескриптивного епідеміологічного аналізу встановлено окремі закономірності розвитку захворюваності з урахуванням часу під ризиком, віку на момент обстеження і участі в відновних роботах, дози зовнішнього опромінення всього тіла в діапазоні так званих «малих» значень (0-1 Гр). За результатами аналітичного епідеміологічного дослідження надано кількісну оцінку дозо-залежних ефектів, а саме - розраховано відносні ризики, ексцеси відносного та абсолютного ризиків.

2. Встановлено зростання рівня захворюваності УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. на непухлинні хвороби щитоподібної залози в динаміці спостереження за період 1988-2005 рр. Формування вказаної патології здійснюється переважно за рахунок набутого гіпотиреозу, хронічного тиреоїдиту та нетоксичного вузлового зобу. Перше вірогідне зростання захворюваності спостерігається в 1992 р., що можна пояснити можливим соціальним фактором, а саме - поглибленим обстеженням в зв'язку з перереєстрацією, обумовленою змінами в законодавстві. Результати дескриптивного аналізу дозволяють припустити наявність латентного періоду в розвитку вищевказаних нозологічних форм (для набутого гіпотиреозу він дорівнює - 13-14, хронічного тиреоїдиту - 11, нетоксичного вузлового зобу - 15-16 років після опромінення). Розвиток захворюваності має певні вікові особливості - непухлинна патологія щитоподібної залози реалізується в досліджуваних осіб старше 50 років в віддалений період після аварії більш високими темпами. Вищі показники захворюваності виявлено в УЛНА 1986-1987 рр. з дозами зовнішнього опромінення всього тіла в діапазоні 0,25-0,49 Гр.

3. За результатами аналітичного епідеміологічного дослідження дозо-залежних ефектів розвитку непухлинної тиреоїдної патології в УЛНА 1986-1987 рр. вперше встановлено, що дози зовнішнього опромінення всього тіла в діапазоні 0,25-1 Гр можуть бути фактором ризику розвитку хронічного тиреоїдиту і набутого гіпотиреозу. Розраховано вирогідні відносні ризики та надлишки відносного ризику, які для розвитку хронічного тиреоїдиту дорівнюють 1,05 (1,01-1,09) на 1 Гр, набутого гіпотиреозу - 3,91 (1,29-11,85) на 1 Гр.

4. Вперше розроблено моделі оцінки та прогнозу відносних ризиків розвитку набутого гіпотиреозу та хронічного тиреоїдиту в УЛНА на ЧАЕС 1986-1987 рр. за даними ДРУ і КЕР з урахуванням віку на момент опромінення, часу під ризиком та дози зовнішнього опромінення всього тіла. На основі розроблених моделей розраховано достовірні відносні ризики розвитку вказаної патології за 20-річний період після аварії на ЧАЕС.

5. Результати дисертаційної роботи лягли в основу наукового обґрунтування та розробки заходів щодо удосконалення та оптимізації медичного контролю і диспансерного нагляду за станом здоров'я УЛНА на ЧАЕС.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Статті в наукових фахових журналах, перелік яких затверджений ВАК України:

1. Войчулене Ю. С. Вікові особливості динаміки захворюваності на непухлинні хвороби щитовидної залози учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр. / Ю. С. Войчулене // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2004. - № 10. - С. 403-412.

2. Войчулене Ю. С. Аналіз захворюваності учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр. на непухлинні хвороби щитовидної залози в залежності від дози зовнішнього опромінення / Ю. С. Войчулене // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2005. - № 11. - С. 481-488.

3. Войчулене Ю. С. Епідеміологічний аналіз вікових особливостей захворюваності учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр. на непухлинні форми хвороб щитовидної залози / Ю. С. Войчулене // Гігієна населених місць. - 2003. - № 42. - С. 291-297.

4. Войчулене Ю. С. Епідеміологічний аналіз ризиків розвитку непухлинної тиреоїдної патології в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр. / Ю. С. Войчулене // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2008. - № 13. - С. 79-84.

5. Бузунов В. О. Епідеміологічне дослідження динаміки інвалідності і смертності серед учасників ліквідації Чорнобильської аварії / В. О. Бузунов, В. М. Терещенко, Ю. С. Войчулене // Гігієна населених місць. - 2002. - № 39. - С. 218-228. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, його статистична обробка і аналіз.

6. Епідеміологічне дослідження непухлинної захворюваності учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986-1987 рр. / В. М. Терещенко, В. О. Бузунов, Ю. С. Войчулене, І. Б. Пущик // Гігієна населених місць. - 2003. - № 41. - С. 283-287. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, його статистична обробка і аналіз.

7. Основні результати епідеміологічних досліджень непухлинної патології в учасників ліквідації аварії на Чорнобильській атомній електростанції / В. О. Бузунов., О. Я. Пирогова, В. М. Терещенко, П. А. Федірко, Л. І. Краснікова, Ю. С. Войчулене, Н. І. Стрій // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2004. - № 10. - С. 55-62. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, його статистична обробка, аналіз даних та їх інтерпретація.

8. Эпидемиология неопухолевых болезней участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС / В. А. Бузунов, Е. А. Пирогова, В. М. Терещенко, Л. И. Красникова, Ю. С. Войчулене // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2004. - № 10. - С. 187-208. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, його статистична обробка і аналіз.

9. Эпидемиология неопухолевых эффектов ионизирующего облучения / В. А. Бузунов, Е. А. Пирогова, В. М. Терещенко, Л. И. Красникова, Ю. С. Войчулене // Журнал Академії Медичних Наук України. - 2006. - Т. 12, № 1. - С. 179-184. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, його статистична обробка і аналіз, розроблено висновки.

10. Эпидемиологические исследования и оценка влияния малых доз ионизирующего излучения на развитие неопухолевых заболеваний у пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС / В. А. Бузунов, Л. И. Красникова, Е. А. Пирогова, В. М. Терещенко, Ю. С. Войчулене // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології: зб. наук. праць. - 2008. - № 13. - С. 56-66. - Дисертантом проведено розрахунки відносних ризиків розвитку непухлинної тиреоїдної патології, узагальнення результатів.

Наукові праці, опубліковані в інших фахових журналах та збірках:

1. Войчулене Ю. С. Епідеміологічний аналіз непухлинних захворювань щитовидної залози в УЛНА 1986-1987 рр. / Ю. С. Войчулене // Епідеміологія медичних наслідків аварії на Чорнобильській АЕС. 20 років по тому: Міжнар. наук.-практ. конф., 9-10 жовтня 2007 року, Київ, Україна. - Донецьк: Вебер, 2007. - С. 42-43.

2. Эпидемиология неопухолевых заболеваний у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС / В. А. Бузунов, Н. П. Страпко, Е. А. Пирогова, Л. И. Красникова, Ю. С. Войчулене // 3-rd International Conference «Health effects of the Chernobyl accident: result of 15-year follow-up studies», June 4-8, 2001, Kiev, Ukraine // Международный журнал радиационной медицины. - 2001. - Вып. 3, № 1-2. - С. 169-170. - Дисертантом. проведено аналіз даних ДРУ, розроблено узагальнення.

3. Основные результаты эпидемиологических исследований состояния здоровья УЛПА на ЧАЭС (неопухолевая заболеваемость, инвалидность, смертность) / В. А. Бузунов, В. М. Терещенко, Ю. С. Войчулене [и др.] // Междунар. конф. «20 лет Чернобыльской катастрофы. Взгляд в будущее», (Київ, 24-26 апреля 2006 г.). - К., 2006. - Т. 1 - С. 52. - Дисертантом проведено аналіз непухлинної захворюваності.

4. Епідеміологічні дослідження та оцінка впливу малих доз іонізуючого випромінювання на розвиток непухлинних хвороб в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС і дорослого евакуйованого населення / В. О. Бузунов, О. Я. Пирогова, Л.І. Краснікова, Ю. С. Войчулене [та ін.] // XII Конгрес світової федерації Українських лікарських товариств 25-28 вересня 2008 року, Івано-Франківськ. - Івано-Франківськ-Київ-Чикаго, 2008. - С. 298. - Дисертантом проведено збір первинного матеріалу, статистична обробка, аналіз та узагальнення результатів.

Размещено на Allbest.ru