Клініко-патогенетичне значення порушень реологічних властивостей крові і ендотеліальної функції судин у хворих на системну склеродермію

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Актуальність теми. ССД - прогресуюче системне захворювання сполучної тканини з характерними змінами шкіри, опорно-рухового апарата, вазоспастичними периферійними порушеннями і ураженням внутрішніх органів (Луковська О.В., 2002; Надашкевич О.Н., 2002; Кузьміна Г.П., 2003; Seibold J.R., 2003; Gunka V., Kulhґanek M., 2005). При ССД констатуються висока частота тимчасової і стійкої втрати працездатності (Morita Y. et al., 2007), відносно низька тривалість життя хворих (Gold L.S. et al., 2007; Villaverde-Hueso A. et al., 2007). Смертність від ССД сягає 7 випадків на 1 млн населення (Mendoza F., Derk C.T., 2007).

Серед економічно розвинутих країн земної кулі розповсюдженість ССД складає 90-280 випадків на 1 млн. населення (Chifflot H. et al., 2008), а на частку цього захворювання припадає 3-5% від числа хворих ревматологічного профілю (Roberts-Thomson P.J. et al., 2006; Malemba J.J. et al., 2008). В Україні поширеність ССД щорічно зростає (Коваленко В.М., 2002; Шуба Н.М. та співавт., 2003; Яцишин Р.І., 2004), сягаючи 0,3-1,2 випадків на 100 тис. населення (Лисунець Т.К., 2005), при цьому ця патологія залишається невирішеною проблемою сучасної вітчизняної ревматології (Курята О.В. та співавт., 2006).

Зміни в судинах мікроциркуляторного русла є закономірними для хворих на ССД (Алекперов Р.Т., 2005; Takahashi N. et al., 2005). Можна уявити, що з'ясування змін РВК и ЕФС при ССД сприятиме визначенню нових ланок патогенезу захворювання, поліпшенню якості ранньої діагностики патологічного процесу, розробці критеріїв, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювання і ефективність лікувальних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з основним планом НДР Донецького національного медичного університету ім. М.Горького і є фрагментом теми МОЗ України “Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальні дослідження)” (№ держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем цієї теми.

Мета і задачі дослідження: Довести клініко-патогенетичне значення порушень РВК і ЕФС у хворих на ССД, розробити критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювання і ефективність лікувальних заходів. У зв'язку з цим були поставлені наступні задачі:

1. Оцінити стан ЕТЛ РВК у хворих на ССД залежно від ступеня активності захворювання, тяжкості ураження суглобів, м'язів, шкіри, внутрішніх органів і нервової системи, встановити кореляційні взаємозв'язки між ІАЕ, ІДЕ, ІАТ і параметрами системи імунітету.

2. Дослідити у хворих на ССД показники ПЛ РВК в залежності від ступеня активності захворювання, тяжкості уражень суглобів, м'язів, шкіри, внутрішніх органів і нервової системи, провести кореляційні співставлення ВП, ВЕ, ЧР і динамічного ПН з параметрами системи імунітету.

3. Встановити у хворих з різними клінічними проявами ССД стан ЕФС, виділити критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг патологічного процесу.

4. Виконати кореляційні, регресійні і дисперсійні співставлення показників ЕФС з окремими параметрами ЕТЛ і ПЛ РВК.

5. Встановити роль порушень ЕТЛ і ПЛ РВК, а також ЕДФС у патогенетичних побудовах при ССД.

6. Оцінити ефективність патогенетичної терапії хворих на ССД, з'ясувати клініко-лабораторні фактори та вихідні показники ЕТЛ, ПЛ РВК і ЕФС, які визначають подальші результати лікування, вивчити можливості корекції РВК і ЕДФС окремими групами препаратів.

Об'єкт дослідження - хворі з різними варіантами перебігу ССД.

Предмет дослідження - стан ЕТЛ і ПЛ РВК, а також ЕФС при різних клінічних варіантах перебігу ССД, взаємозв'язки показників агрегації і деформованості еритроцитів й тромбоцитів, міжфазної активності, віскозних, в'язкоеластичних і релаксаційних властивостей сироватки крові, параметрів ендотелінемії, кінцевих стійких продуктів та вторинного мессенджера NO в патогенетичних побудовах захворювання, чинники, що дозволяють прогнозувати перебіг патологічного процесу й ефективність лікувальних заходів.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження), рентгенологічні (рентгенографія суглобів і органів грудної клітки), ультразвукові (сонографія суглобів, ехокардіографія), електрофізіологічні (електрокардіографія), біохімічні (вивчення рівня NO₂ у сироватці крові), імуноферментні (дослідження у крові показників ЕТ1, TxA2, PgI2, IL1, TNF, GMP), фізико-хімічні (визначення ІАЕ, ІДЕ, ІАТ, ВП, ВЕ, динамічного ПН, ЧР), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- та багатофакторний дисперсійний комп'ютерний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено патогенетичну роль змін еритроцитарно-тромбоцитарно-плазмової ланки РВК і ЕДФС при різних клінічних варіантах ССД, встановлені зміни ІАЕ, ІДЕ, ІАТ, ВП, ВЕ, ПН, ЧР, ET1, TxA2, PgI2, IL1, TNF, NO₂ і GMP в залежності від ступеня активності патологічного процесу, суглобових, шкірно-м'язових і вісцеральних проявів захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі вивчення вмісту показників ЕФС, ЕТЛ і ПЛ РВК при ССД (ET1, TxA2, PgI2, IL1, TNF, NO₂, GMP, ІАЕ, ІДЕ, ІАТ, ВП, ВЕ, динамічний ПН, ЧР) виділено критерії для оцінки перебігу патологічного процесу і прогнозування ефективності терапії захворювання.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, терапевтичних клінік Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України і Донецького національного медичного університету ім. М.Горького, а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає у формуванні наукової концепції дисертації, проведенні патентно-інформаційного пошуку, в аналізі літературних джерел з проблеми, у доборі та обстеженні хворих на ССД. Дисертант запропонувала критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг ССД і контролювати ефективність терапевтичних заходів, самостійно виконала статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовувала результати й ідеї співавторів публикацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, пропедевтичної терапії та клінічної кардіології, внутрішньої медицини №1, №2 і №3 Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (листопад 2008 року). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на IV національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), II з'їзді нефрологів України (Харків, 2005), науково-практичній міжнародній конференції терапевтів (Харків, 2005), науково-практичній конференції, присвяченої пам'яті академіка Л.Т.Малої (Харків, 2005), всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології” (Вінниця, 2006), науково-практичній міжнародній конференції “Метаболічний синдром в практиці кардіолога” (Харків, 2006), науково-практичній міжнародній конференції “Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів” (Хмельницький, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, серед яких 7 робіт у журналах, 3 - у збірниках, 7 - у матеріалах наукових форумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 141 сторінці тексту, складається зі вступу, 6 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 248 найменувань (62 кирилицею та 186 латиницею). Роботу ілюстровано 22 таблицями і 20 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебували 62 хворих на ССД віком від 16 до 67 років (у середньому 41,0±1.57 років), серед яких було 93,6% жінок і 6,5% чоловіків. Вік відповідно склав 41,8±1,59 років і 30,5±6,65 років, тривалість захворювання - 10,9±0,92 років. Активність патологічного процесу I ступеня встановлено в 40,3% спостережень, II - в 37,1%, III - в 22,6%. У 21,0% обстежених пацієнтів констатовано лихоманку, у 83,9% - ураження суглобів (артрит, артралгії, контрактури, фіброзні анкілози), у 90,3% - синдром Рейно, у 41,9% - ураження м'язів (міозит, міалгії, атрофія, цибулеподібні пальці), у 72,6% - шкіри (набряк, індурація, атрофія, депігментація), у 82,3% - серця (аортокардіосклероз, зміни клапанів і перикарда), у 61,3% - легенів (пневмосклероз, легенева гіпертензія), у 59,7% - стравоходу (дилатація, гіпомобільність, рефлюкс-езофагіт), у 30,7% - печінки (гепатит, гепатодистрофія), у 33,9% - нирок (гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит), у 27,4% - ЦНС (дисциркуляторна енцефалопатія), у 35,5% - ПНС (полінейропатія).

Виконували рентгенологічне дослідження суглобів и легенів (апарат “Multix-Compact-Siеmens”, Німеччина), ультразвукове суглобів (“Envisor-Philips”, Нідерланди), електрокардіографічне (“Fukuda-Denshi-Cardimax-FX326”, Японія), трансторакальну й черезстравохідну ехокардіографію (“Hеwlеtt-Packard”, США і “SSA-270A-Toshiba”, Японія). Частині обтежених хворих проведено комп'ютерну томографію (“Somazom-Emotion-6 Siemens”, Німеччина) та магнітно-резонансну томографію (“Gygoscan-Intera-Philips”, Нідерланди), а також спірографію (“Master-Scope-Jaeger”, Німеччина).

Для оцінки РВК визначали ІАЕ та ІДЕ, ІАТ, вивчали ВП, модуль ВЕ, ЧР і динамічний ПН сироватки крові. ІАЕ та ІДЕ досліджували з допомогою реологічного аналізатора “АКР-2” (Росія), ІАТ - шляхом вимірювання світлопропускання в багатій на тромбоци плазмі крові. Агрегацію тромбоцитів оцінювали у відповідь на додавання 2 мкмоль/л аденозиндифосфату. Використовували агрегометр “Біола” (Росія). ВП визначали на ротаційному віскозиметрі “Low-Shear-30” (Швейцарія) в діапазоні швидкостей зрушення 1,28-128 с--¹. Дослідження ВЕ, ЧР і динамічного ПН сироватки крові проведено за допомогою комп'ютерних адсорбційних тензіореометрів “МРТ2-Lauda” (Німеччина) та “ADSA-Toronto” (Канада). ЕФС оцінювали за вмістом у крові ЕТ1, ТхА2, PgI2, IL1, TNF, GMP (імуноферментний метод, рідер “PR2100-Sanofi diagnostic pasteur”, Франція, набори “Amercham pharmacia biotech”, Велика Британія і “ProCon”, Росія) та NO2 (спектрофотометрія, “СФ-56”, Росія, реактив Гріса, довжина хвилі 540 нм, стандарт - нітрит натрію). Для контролю обстежено 31 практично здорову людину (20 жінок і 11 чоловіків віком 17-62 років).

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень проведено за допомогою комп'ютерного варіаційного, одно- й багатофакторного дисперсійного (ANOVA/MANOVA), кореляційного та регресійного аналізу (програми “Microsoft Excel” і “Statistica”). Оцінювали середні значення (M), їх похибки, середньоквадратичні відхилення (?), коефіцієнти кореляції, критерії дисперсії, регресії, Стьюдента, Уїлкоксона-Рао, хі-квадрат і достовірність статистичних показників (р).

Результати власних досліджень. У хворих на ССД показники ІАЕ складали 1,6±0,04 в.о., ІДЕ - 2,1±0,04 в.о., ІАТ - 26,8±0,79%. Порівняно з параметрами здорових людей відзначається високодостовірне (відповідно p<0,001) підвищення значень ІАЕ на 23%, ІДЕ на 40% та ІАТ на 20%. Збільшення (>M+ здорових) ІАЕ реєструєтся у 69,4% хворих, ІДЕ у 88,7%, ІАТ у 67,7%. У цілому, зміни показників ЕТЛ РВК виявлено у 82,3% пацієнтів.

За даними багатофакторного дисперсійного аналізу на інтегральний стан ЕТЛ РВК впливає активність патологічного процесу (p<0,001). На пряму залежність ЕТЛ РВК від активності хвороби вказує й аналіз множинної регресії (p=0,025). Однофакторний дисперсійний аналіз свідчить про вплив ступеня активності ССД на параметри ІАЕ (p=0,034) та ІДЕ (p=0,041). У міру наростання ступеня активності захворювання збільшується ІАЕ (відповідно за наявності I ст. 1,5±0,05 в.о., II ст. - 1,6±0,06 в.о., III ст. - 1,9±0,07 в.о.). III ст. відрізняється не тільки від I ст., а й від II ст. (p=0,002). Констатуються достовірні відмінності між групами хворих з I ст. і III ст. активності відносно ІДЕ та ІАТ.

Інтегральний стан ЕТЛ РВК визначає тяжкість ураження печінки (p=0,015), а множинна регресія вказує на пряму залежність від вираженості змін ПНС (p=0,004). Однофакторний дисперсійний аналіз демонструє вплив тяжкості м'язового синдрому на показники ІАЕ (p=0,013), пневмопатії - на ІДЕ та ІАТ (відповідно p=0,028 і p=0,010). Регресійний аналіз підтверджує позитивний зв'язок ІДЕ з виразністю легеневої патології (p=0,026). Якщо розповсюдженість суглобового синдрому не впливає на окремі параметри ЕТЛ РВК, то від тяжкості артропатії, оціненої за індексом Річі, прямо залежить ІАТ (p=0,021). На загальний характер ЕТЛ РВК впливає ступінь ураження аортального клапана (p=0,049). Серед електро- й ехокардіографічних ознак кардіопатії у хворих із ССД на параметри ІАЕ впливають зміни півмісяцевих клапанів аорти (p=0,044) та її гирла (p=0,045), на ІДЕ - блокада лівої ніжки пучка Гіса (p=0,017), розміри лівого передсердя (p=0,038), правого шлуночка (p=0,010) і рівень систолічного тиску в легеневій артерії (p=0,039), на ІАТ - наявність миготливої аритмії (p=0,024), синдрому ранньої реполяризації шлуночків (p<0,001) і розмірів лівого передсердя (p=0,040). ІАЕ прямо залежить від фракції викиду крові лівим шлуночком (p=0,036), ІДЕ - від систолічного тиску в малому колі кровообігу (p=0,007) та легеневого судинного опору (p=0,007), ІАТ - тільки від систолічного тиску в легеневій артерії (p=0,001).

Усіх обстежених пацієнтів було умовно розподілено на дві групи: до першої, основної, ввійшла 51 особа зі змінами ЕТЛ РВК, а другу, контрольну, склали інші 11 (17,7%). Серед вивчених показників імунітету, які включають рівні СРБ, ФГ, Ig G, A, M, ЦІК, кількість клітин з рецепторами CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD38 і CD95 у крові, тільки останній показник у представників 1-ї та 2-ї груп достовірно відрізнявся (p=0,020), складаючи відповідно 0,7±0,03 Г/л і 0,6±0,07 Г/л. З ІАЕ прямо корелюють значення ФГ (p=0,020), IgG (p=0,015) і ЦІК (p=0,037), з ІДЕ - ФГ (p=0,023), з ІАТ - CD3 (p=0,034), CD4 (p=0,046), CD16 (p=0,027) і CD38 (p=0,032). На ІДЕ впливають концентрації СРБ (p=0,037) і ФГ (p=0,017). За даними множинної регресії, від ІАЕ та ІДЕ прямо залежить інтегральний стан системи імунітету (відповідно p=0,010 і p=0,001), а з ІДЕ позитивно пов'язаний вміст ЦІК (p=0,026) і з ІАТ -- рівень IgG (p=0,006).

У хворих на ССД показники ВП складають 2,2±0,08 мПа^.с, ВЕ -- 26,1±0,57 мН/м, ЧР -- 113,1±3,28 с, ПН1 -- 73,0±0,25 мН/м, ПН2 -- 69,4±0,21 мН/м, ПН3 -- 58,5±0,56 мН/м, ПН4 -- 47,0±0,72 мН/м. Порівняно з параметрами здорових людей, реєструється достовірне підищення ВП на 38% (p<0,001), ПН1 і ПН2 - на 2% (відповідно p=0,005 і p=0,001) за наявності зменшення ВЕ на 22% (p<0,001) і ЧР - на 11% (p=0,006). Такі зміни (більше чи менше M±? здорових) спостерігаються у 74%, 57%, 68%, 58% і 42% від загальної кількості обстежених пацієнтів.

На інтегральний стан ПЛ РВК впливають ступінь активності патологічного процесу (p<0,001) та вираженість уражень шкіри (p=0,034) та печінки (p=0,026). Як свідчить однофакторний аналіз, на параметри ВП діє шкірний синдром (p=0,040), на ЧР - тяжкість пневмопатії (p=0,029), на ПН при t=1 c (ПН2) - нефропатії (p=0,048), на ПН при t=100 с (ПН3) -- активність ССД (p=0,009). Порівняно з показниками здорових людей тільки за наявності I ст. активності захворювання реєструється зменшення ЧР (p=0,001) і зростання статичного (рівноважного) ПН (p=0,008). У подальшому, ймовірно, відбувається розвиток компенсаторно-пристосовних процесів із синтезом сурфактантних або поверхнево-інактивних речовин, що впливають на відновлення міжфазно-активних і релаксаційних властивостей сироватки крові. Відповідно до підвищення ступеня активності ССД зростає ВП.

Дисперсійний аналіз продемонстрував вплив на в'язкопружні властивості сироватки крові параметрів периферичного судинного опору (p=0,039), а на міжфазну активність у зоні середніх часів існування поверхні - рівня артеріального тиску (p=0,015), від якого, за даними регресійного аналізу, обернено залежить ПН у зоні коротких часів (p=0,018). На ВП впливає ураження двостулкового клапана з мітральною регургітацією (p=0,007), на ВЕ - перикарда (p<0,001), на ЧР - розвиток синдрому ранньої реполяризації шлуночків (p<0,001), на ПН1 і ПН2 - миготлива аритмія (відповідно p=0,024 і p=0,005), на ПН3 - шлуночкова (p=0,029) і надшлуночкова (p=0,025) екстрасистолічна аритмія, на ПН4 - систолічна (p=0,003) і діастолічна (p=0,030) дисфункція лівого шлуночка серця. Показники ПН1 і ПН2 прямо корелюють з розмірами міжшлуночкової перегородки (відповідно p=0,040 і p=0,005), ПН3 - з величиною задньої стінки лівого шлуночка в систолу (p=0,035), ВЕ - з його кінцевим систолічним розміром і об'ємом (p=0,020 и p=0,027), а ПН4 обернено співвідноситься з фракцією викиду крові (p=0,037).

За даними множинної регресії, ПЛ РВК прямо залежить від рівнів загального білка в крові (p=0,005) і IgG (p=0,047), а також від кількості клітин з рецепцією CD25 (p=0,034). Існує позитивний зв'язок ВП з параметрами СРБ (p=0,004), IgG (p=0,025), IgA (p=0,002), IgM (p=0,001) і ЦІК (p=0,014) у крові, ЧР -- з кількістю CD3 (p=0,016), CD4 (p=0,011), CD8 (p=0,022), CD16 (p=0,004) і CD25 (p=0,026). Як показує дисперсійний аналіз, вміст СРБ і ЦІК діє на ВП (відповідно p=0,036 і p=0,045), ФГ -- на ПН3 (p=0,048). Окрім того, ВП і ПН2 визначають концентрації IgA (відповідно p<0,001 і p=0,005) та IgM (p<0,001 і p=0,008) у крові.

Релаксаційні властивості крові та її рівноважна міжфазна активність діють на розвиток і тяжкість печінкової патології (відповідно p=0,031 і p=0,029), ПН у зоні дуже коротких часів життя поверхні - на вираженість пневмопатії (p=0,049), а ПН за коротких і середніх часів - на тяжкість суглобової патології (p=0,037). Шкірний і нирковий синдроми визначають показники ПН1 (відповідно p=0,006 і p=0,048) і ПН2 (p<0,001 і p=0,004). ВП чинить вплив на розвиток шлуночкової екстрасистолічної аритмії (p=0,041), ВЕ - легеневої гіпертензії (p=0,016), ЧР - на розміри лівого шлуночка серця (p=0,035), ПН1 - на товщину міжшлуночкової перегородки (p=0,018) і діастолічну функцію лівого шлуночка (p=0,021), ПН2 - на розміри правого шлуночка (p=0,045), ПН3 - на появу надшлуночкової екстрасистолічної аритмії (p=0,013), ПН4 - на формування блокад лівої та правої ніжок пучка Гіса (p=0,026 і p=0,019). Аналіз множинної регресії показує пряму залежність ехокардіографічних показників хворих на ССД від параметрів ПН1 (p<0,001), ПН2 (p<0,001), ПН3 (p<0,001) і ПН4 (p=0,047). Релаксаційні властивості сироватки крові прямо впливають на фракцію викиду крові лівим шлуночком серця (p=0,024), а обернено - на параметри кінцевого діастолічного об'єму (p=0,040) і розміри правого шлуночка (p=0,019).

При ССД показники ET1 в крові складають 5,8±0,21 пг/мл, TxA2 - 19,5±1,31 нг/мл, PgI2 - 36,1±1,01 нг/мл, IL1 - 88,1±13,48 пг/мл, TNF - 168,7±31,23 пг/мл, NO₂ - 5,8±0,11 мкмоль/л, GMP - 13,2±0,32 пмоль/мл. Порівняно з показниками здорових людей відзначається (p<0,001) підвищення ET1 на 42%, TxA2 - у 2,5 раза, TNF - у 3 рази (p=0,012), NO₂ - на 14% і GMP - на 19% та зменшення PgI2 в 2,2 раза. Збільшення ET1, TxA2, IL1, TNF, NO₂ і GMP відповідно зареєстовано в 79%, 47%, 36%, 39%, 57% і 66% спостережень.

За данними багатофакторного дисперсійного аналізу, на інтегральний стан ЕФС у хворих на ССД впливають тривалість захворювання (p<0,001), ступінь його активності (p<0,001), тяжкість ураження суглобів (p=0,003) і вираженість синдрому Рейно (p<0,001), але не шкірно-м'язових і вісцеральних проявів. Однофакторний дисперсійний аналіз демонструє вплив тривалості захворювання та синдрому Рейно на показники ЕТ1 (відповідно p=0,039 і p=0,006). Синдром Рейно також діє на вміст PgI2 (p=0,005), IL1 (p=0,001), TNF (p<0,001), ураження суглобів - на IL1 (p=0,014) і NO₂ (p=0,004), нирок - тільки на рівень нітритемії (p=0,008), шкіри та м'язів - на концентрацію GMP (p=0,023).

Ступінь активності ССД визначає показники TxA2 (p=0,028), IL1 (p=0,001), TNF (p<0,001), NO₂ (p<0,001) у крові. Параметри прозапальних цитокінів IL1 і TNF, які впливають на стан ЕФС, за наявності II ст. активності хвороби зростають, а потім значно знижуються, тоді як рівень нітритемії за наявності III ст. перевищує не тільки аналогічні значення у хворих з мінімальною активністю, а й на 18% в осіб з помірною активністю (p<0,001).

Концентрація вторинного месенджера системи оксиду азоту GMP, за даними дисперсійного та регресійного аналізу, у хворих на ССД обернено залежить від параметрів периферичного судинного опору (відповідно p=0,037 і p=0,042). На інтегральний стан ЕФС впливають розвиток миготливої аритмії (p=0,017), шлуночкової (p=0,002) та надшлуночкової (p=0,035) екстрасистолічної аритмії, легеневої гіпертензії (p=0,007) й ураження перикарда (p=0,006). Рівень ЕТ1 у крові пов'язаний із шлуночковою екстрасистолічною аритмією (p=0,006), TxA2 - зі шлуночковою (p=0,022), миготливою аритмією (p=0,007) та діастолічною функцією лівого шлуночка серця (p=0,005), PgI2 - із систолічною функцією (p<0,001), IL1 - з гіпертрофією та дилатацією правого шлуночка (відповідно p=0,006 і p=0,001), TNF - з блокадами лівої (p=0,006) та правої (p=0,027) ніжок пучка Гіса, NO₂ - з розмірами порожнин лівого шлуночка (p=0,047), лівого передсердя (p=0,022) та правого шлуночка (p=0,032), GMP - з товщиною задньої стінки лівого шлуночка в систолу (p=0,047).

Вміст ЕТ1 в крові прямо корелює з параметрами кінцевих систолічного та діастолічного розмірів лівого шлуночка серця (відповідно p=0,004 і p=0,001), їх об'ємів (p=0,010 і p=0,001), розмірів правого шлуночка (p=0,006) і обернено - з фракцією викиду крові (p=0,006), рівень тромбоксану позитивно співвідноситься з розмірами правого шлуночка (p=0,045), наявністю систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка (відповідно p<0,001), простацикліну - негативно зі значеннями легеневого судинного опору (p=0,043).

Аналіз множинної регресії показує пряму залежність ЕФС від рівнів загального білка (p<0,001), ФГ (p=0,009), кількості CD3 (p=0,049), CD22 (p=0,002), CD38 (p=0,003) і CD95 (p=0,004) у крові. З показниками СРБ, IgG, IgM і ЦІК існує позитивний регресійний зв'язок параметрів нітритемії (відповідно p<0,001, p<0,001, p<0,001, p=0,013). Вміст GMP обернено залежить від кількості CD22 (p=0,015), а PgI2 - від CD38 (p=0,011) і CD95 (p=0,005). На вміст тромбоксанемії впливають показники ФГ (p=0,029), IgG (p=0,042) і ЦІК (p=0,022) у сироватці крові, на рівень нітритемії -- СРБ (p=0,002), IgG (p=0,006) і ЦІК (p=0,025), а концентрацію IL1 визначають тільки параметри фібриногенемії (p=0,034). Вміст TxA2 у крові прямо корелює з показниками ВП (p=0,047), NO₂ - з ІАЕ (p=0,021) і ВП (p=0,003), GMP - з ВЕ (p=0,030) і ЧР (p=0,011). Дисперсійний аналіз показав вплив ТхА2 на міжфазну активність сироватки в зоні довгих часів існування поверхні (p=0,012), показників нітритемії - на агрегаційну функцію еритроцитів (p=0,047).

Представлені далі результати свідчать про участь ЕДФС у патогенезі ССД. Розвиток синдрому Рейно тісно пов'язаний із вмістом ET1 (p=0,001), TxA2 (p=0,004), PgI2 (p<0,001) і NO₂ (p=0,016) у крові. ЕТ1 впливає на ураження стравоходу (p=0,049), ЦНС (p=0,031) і ПНС (p=0,020), ТхА2 - на зміни шкіри (p=0,034), легенів (p=0,035) і ЦНС (p=0,003), NO₂ - на розповсюдженість і тяжкість суглобового синдрому (відповідно p=0,003 і p=0,041), а також на вираженість нефропатії (p=0,037). Рівень ЕТ1 впливає на розвиток шлуночкової екстрасистолічної аритмії (p=0,004) та ураження мітрального клапана (p=0,018), TxA2 - на появу миготливої (p<0,001), шлуночкової (p=0,005) та надшлуночкової (p=0,001) екстрасистолічної аритмії, товщину задньої стінки лівого шлуночка в систолу (p=0,008), розміри порожнини лівого передсердя (p=0,040), показники систолічного тиску в легеневій артерії (p=0,004) і ступінь діастолічної дисфункції лівого шлуночка (p=0,037), PgI2 - на ураження аортального клапана (p=0,013), систолічний тиск у легеневій артерії (p=0,011), розміри порожнини лівого шлуночка (p=0,032) і лівого передсердя (p=0,043), NO₂ - на ступінь гіпертрофії правого передсердя (p=0,006), розвиток блокад лівої (p=0,012) та правої (p=0,009) ніжок пучка Гіса. Як свідчить аналіз множинної регресії, інтегральні ехокардіографічні показники хворих на ССД прямо залежать від параметрів нітритемії (p=0,006) і GMP (p=0,041). Значення тромбоксанемії, за даними регресійного аналізу, прямо визначають систолічний (p=0,027) і діастолічний (p=0,010) тиск у легеневій артерії, тим самим підтверджуючи результати дисперсійного аналізу.

84% обстежених хворих на ССД у комплексному лікуванні одержували НПЗП, 79% - ГКГ, 71% - антиагреганти, 37% - ІАПФ і/або БРАТ, 29% - імунодепресанти цитотоксичної дії (цитостатики), 18% - антагоністи кальцію, 18% - ПФС, 16% - D-пеніциламін. Ефективність лікування оцінювали через 3-13 тижнів (у середньому за 2,2±0,14 місяця). Під “значним поліпшенням” розуміли зменшення активності захворювання на два ступеня, зникнення кардіореспіраторної патології, уражень ЦНС. Обов'язковою умовою “поліпшення” було зменшення активності патологічного процесу. Наприкінці спостереження в 6,5% хворих ефекту не було, у 33,9% констатовано незначне поліпшення, у 51,6% - поліпшення і у 8,1% - значне поліпшення.

На ефективність терапевтичних заходів впливають наявність і тяжкість нефропатії (p=0,001), а також показники артеріального тиску (p<0,001). Як свідчить однофакторний аналіз, відзначено вплив вираженості змін гирла аорти (p=0,005), ступенів дилатації лівого шлуночка (p=0,008), лівого передсердя (p=0,005) та правого шлуночка (p=0,031), гіпертрофії правого шлуночка (p=0,049), а також наявність його діастолічної дисфункції (p=0,002) на ефективність терапії хворих із ССД. Серед усіх груп препаратів антиагреганти (p=0,049) і ПФС (p<0,001) достовірно впливають на результати лікування. Існує зв'язок ефективності терапії з початковими показниками в крові ФГ (p=0,012), IgG (p=0,003), IgM (p=0,001) і CD25 (p=0,001).

За даними дисперсійного аналізу, на подальшу ефективність лікування хворих на ССД впливають показники ІАТ (p=0,043), а регресійні співставлення свідчать про негативний вплив високих параметрів ВП (p=0,044). Не встановлено достовірної дії ефективності лікування на динаміку інтегрального стану ЕТЛ, ПЛ РВК і ЕФС. На ЕТЛ впливають антагоністи кальцію (p=0,048), на ПЛ - ГКГ (p=0,026) й антиагреганти (p=0,027), на ЕФС - ІАПФ і БРАТ (p=0,030), а також системна ензимотерапія (p=0,040).

Достовірні зміни ІАЕ (p<0,001) спостерігалися під впливом антиагрегантів і антагоністів кальцію, ЕТ1 - на тлі НПЗП (p=0,037), ТхА2 - ГКГ (p=0,009), NO₂ - ІАПФ і БРАТ (p=0,046), GMP - НПЗП (p=0,034) і гормональних препаратів (p=0,027). На динаміку інтегральних показників ЕТЛ, ПЛ РВК і ЕФС не впливають НПЗП, імунодепресанти цитотоксичної дії та D-пеніциламін.

Висновки

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукового завдання: доведено патогенетичну роль при ССД порушень еритроцитарно-тромбоцитарно-плазмової ланок РВК, а також ЕФС, їх взаємозалежності, продемонстровано зв'язок з окремими клініко-лабораторними ознаками хвороби, розроблено критерії, які дозволяють прогнозувати перебіг захворювання та контролювати хід лікувальних заходів.

1. ССД супроводжується змінами ЕТЛ РВК у 82% хворих, що проявляється достовірним підвищенням ІАЕ на 23% в 69% спостережень, ІДЕ на 40% у 89% спостережень та ІАТ на 20% у 68% випадків, залежать від ступеня активності патологічного процесу, тяжкості ураження суглобів, м'язів, легенів, клапанного апарата серця, печінки та ПНС, систолічної функції лівого шлуночка, тиску в малому колі кровообігу, рівня СРБ, ФГ і кількості CD95 в крові, прямо корелюючи з параметрами IgG і ЦІК (ІАЕ), ФГ (ІДЕ), CD3, CD4, CD16 і CD38 (ІАТ).

2. При ССД реєструється достовірне підвищення ВП на 38%, ПН1 і ПН2 на 2% та зменшення ВЕ на 22% і ЧР на 11%, що спостерігається відповідно у 74%, 57%, 68%, 58% і 42% хворих, залежачи від активності захворювання, тяжкості ураження шкіри, легенів, нирок і печінки, рівнів артеріального тиску та периферичного судинного опору, порушень збудливості міокарда, розмірів камер серця та систоло-діастолічної функції лівого шлуночка, а також від стану системи імунітету.

3. У хворих на ССД розвивається ЕДФС, яка вивляється достовірним підвищенням ET1 на 42%, TxA2 у 2,5 раза, TNF у 3 рази, NO₂ на 14% і GMP на 19% і зменшення PgI2 у 2,2 раза, причому збільшення параметрів відповідно реєструється в 79%, 47%, 36%, 39%, 57% і 66% спостережень, що залежить від тривалості та ступеня активності захворювання, тяжкості ураження суглобів, м'язів, серця й нирок, синдрому Рейно і периферичного судинного опору, порушень збудливості міокарда, розмірів камер серця, тиску в малому колі кровообігу та систоло-діастолічної функції лівого шлуночка, а також стану клітинного й гуморального імунітету.

4. Показники ЕФС при ССД прямо корелюють з параметрами ЕТЛ і ПЛ РВК (TxA2ВП, NO₂ВП, NO₂ІАЕ, GMPВЭ, GMPВР), причому рівень тромбоксанемії визначає міжфазну активність сироватки крові в зоні довгих часів існування поверхні, а нітритемії - агрегаційні властивості еритроцитів.

5. Зміни ЕТЛ, ПЛ РВК і ЕФС беруть участь у патогенетичних побудовах при ССД, визначаючи ступінь тяжкості патології суглобів, шкіри, м'язів, серця, легенів, печінки, нирок, ЦНС і ПНС, розвиток порушень збудливості міокарда, електричної провідності серця, уражень клапанного апарата й аорти, виникнення легеневої гіпертензії та діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

6. Позитивні результати лікування ССД досягаються у 60% хворих, що негативно залежить від наявності ниркової патології, артеріальної гіпертензії, змін аорти, збільшення порожнин серця, діастолічної дисфункції лівого шлуночка, високих показників агрегації тромбоцитів і в'язкості крові, а поліпшення в процесі патогенетичної терапії клінічних ознак захворювання, корекція ЕТЛ, ПЛ РВК і ЕФС досягається застосуванням ГКГ, антиагрегантів, антагоністів кальцію, ІАПФ, БРАТ і ПФС.

Практичні рекомендації