Обґрунтування комбінованої галоаерозольтерапії при порушеннях мінерального обміну у хворих на бронхіальну астму

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКА РЕСПУБЛІКАНСЬКА УСТАНОВА

УДК: 616.248 - 085.838:616 - 036.8+577.118

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Обґрунтування комбінованої галоаерозольтерапії при порушеннях мінерального обміну у хворих на бронхіальну астму

14.01.27 - пульмонологія

Александрова Мирослава Ярославівна

Ялта - 2009

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Ужгородському національному університеті, Науково-практичному об'єднанні "Реабілітація" Міністерства охорони здоров'я України, м. Ужгород.

Науковий керівник:доктор медичних наук, старший науковий співробітник Лемко Іван Степанович, директор Науково-практичного об'єднання "Реабілітація" МОЗ України

Офіційні опоненти:доктор медичних наук, професор Гришин Михайло Миколайович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського Міністерства охорони здоров'я України, завідувач кафедри фтизіатрії

доктор медичних наук, професор Дзюблик Олександр Ярославович, Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського, завідувач відділення технологій лікування неспецифічних захворювань легень

Захист дисертації відбудеться 12 травня 2009 р. о 14⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.53.610.01 при Кримській республіканській установі «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова» МОЗ України (98603, Автономна Республіка Крим, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримської республіканської установи «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М.Сєченова» МОЗ України (98603, Автономна Республіка Крим, м.Ялта, вул. Мухіна, 8).

Автореферат розісланий 28 березня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат медичних наук,

доцент О.Ф.П'янков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. На сьогодні проблема бронхіальної астми (БА) залишається надзвичайно актуальною, незважаючи на значну кількість досліджень, присвячених вирішенню різноманітних аспектів даної патології (М.В. Москаленко, 2002; Л.О. Яшина, 2002; Ю.І. Фещенко, 2003; M. Castro, 2000; Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006: GINA-2006). За результатами епідеміологічних досліджень, в усіх економічно розвинутих країнах спостерігається значний ріст частоти і важкості перебігу БА з більш раннім початком захворювання (Ю.І. Фещенко, 2000; М. Фридман, 2001), що пов'язано з погіршенням екологічної ситуації, ростом сенсибілізації до хімічних речовин та фармакологічних засобів (М.С. Регеда, 2004; C.Г. Донич, 2008; B. Apelberg, 2001; Н. Anderson, 2002; K. Sarlo, 2002). Тому пошук нових ефективних методів немедикаментозного відновлювального лікування із застосуванням преформованих фізичних чинників є доцільним та своєчасним (П.Н. Барламов, 2002; С.С. Солдатченко, 2008).

Галоаерозольтерапія (ГАТ) є одним із небагатьох лікувальних фізичних чинників, ефективність яких визнана провідними вітчизняними та зарубіжними спеціалістами (І.С. Лемко, 2002; А.В. Червинская, 2004), однак існуючі технології ГАТ не призводять до відновлення обмінних процесів організму, роль яких у патогенезі БА є доведеною. Серед них певне місце належить порушенням мінерального обміну, який вважають важливою ланкою забезпечення цілісності функціонування організму (Т.М. Юрина, 2002; А.В. Скальный, 2004; K.Н. Ibs, 2003). Окремі макро- та мікроелементи відображають активність цілого ряду ферментів, а їх вплив на клітинному рівні тісно пов'язаний з концентрацією білків сироватки крові, які виконують транспортну функцію (Т.В. Буднік, 1998; А.В. Скальный, 2002; Л.В. Шкала, 2003, D. Оberleas, 1999).

Водночас, недостатньо вивченим є вплив біоелементів на патогенетичні механізми формування БА та залежність між ступенем важкості перебігу хвороби, застосованою протизапальною терапією і глибиною порушень мінеральної рівноваги. Дискусійним є питання про роль і місце порушень мінерального обміну у хворих на БА: розвиваються вони незалежно і є однією зі складових патогенезу захворювання, чи зумовлені базисною протизапальною терапією. Не до кінця встановлений взаємозв'язок між порушенням біоелементного складу крові хворих на БА та системою антиоксидантного захисту, що може становити одну із складових механізму розвитку хвороби.

Таким чином, порушення мінерального гомеостазу у хворих на БА залишається актуальною проблемою сучасної пульмонології і потребує подальшого дослідження та розробки нових методів комплексної корекції.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Окремі фрагменти дослідження виконані в рамках науково-дослідної тематики Науково-практичного об'єднання “Реабілітація” МОЗ України: “Обґрунтування скорочених режимів комбінованої спелеотерапії у хворих на бронхіальну астму з урахуванням функціональних резервів організму” (2005-2007 рр., № держреєстрації 0105U004140).

Мета дисертаційної роботи: підвищити ефективність відновлювального лікування хворих на персистуючу бронхіальну астму в залежності від базисної протизапальної терапії на основі комплексного аналізу стану мінерального гомеостазу та деяких показників системи антиоксидантного захисту з розробкою відповідної схеми корекції при їх порушеннях.

Завдання дослідження:

1. Вивчити зміни макроелементів сироватки крові (кальцій-фосфорна рівновага) у хворих на персистуючу бронхіальну астму залежно від важкості перебігу захворювання та об'єму базисної протизапальної терапії.

2. Вивчити вміст мікроелементів сироватки крові у взаємозв'язку з показниками антиоксидантної системи захисту у хворих на персистуючу бронхіальну астму в залежності від важкості перебігу захворювання та базисної протизапальної терапії.

3. Розробити диференційовані комплекси комбінованої галоаерозольтерапії з врахуванням встановлених порушень мінерального обміну та антиоксидантного захисту.

4. Оцінити клінічну ефективність розроблених комплексів комбінованої галоаерозольтерапії та визначити їх вплив на якість життя хворих на персистуючу бронхіальну астму залежно від важкості перебігу захворювання та об'єму застосованої базисної протизапальної терапії.

Об'єкт дослідження - персистуюча бронхіальна астма середньо-важкого та важкого перебігу.

Предмет дослідження - особливості клінічного перебігу персистуючої БА середньо-важкого та важкого перебігу, стан мінерального обміну, активність металоензимів; ефективність розроблених лікувальних комплексів комбінованої галоаерозольтерапії, якість життя хворих на персистуючу бронхіальну астму.

Методи дослідження - клінічні, функціональні, лабораторні загально-клінічні, фотометричний та атомно-абсорбційний, медико-соціологічний та статистичний методи.

Наукова новизна отриманих результатів. У хворих на персистуючу БА виявлені порушення кальцій-фосфорної рівноваги, що виражається значним дефіцитом вмісту кальцію на фоні достовірного підвищення вмісту фосфору. Глибина порушень кальцій-фосфорного обміну визначається ступенем важкості перебігу хвороби та об'ємом базисної протизапальної терапії. Вперше виявлено дефіцит вмісту заліза та дефіцит вмісту йоду у всіх хворих на персистуючу БА. Порушення вмісту мікроелементів поєднується зі зниженням активності деяких компонентів системи антиоксидантного захисту, що виявляється у зменшенні відсотку насиченості залізом трансферину, який корелює із вмістом сироваткового заліза. У всіх хворих на БА виявлено підвищення рівня церулоплазміну, що опосередковано свідчить про активність запального процесу. Встановлено, що рівень церулоплазміну прямо корелює із ФЗД та якістю життя (впливом симптомів астми на якість життя) хворих на БА. Вперше застосовано і показано, що додаткове призначення вітамінно-мінеральних комплексів (Са, Cu, Zn, Fe) сприяє відновленню деяких показників (залізо, цинк) мінерального статусу у хворих на персистуючу БА середньо-важкого перебігу. Вперше встановлено закономірності дії галоаерозольтерапії в поєднанні з вітамінно-мінеральними комплексами на перебіг БА, стан мінерального обміну і рівень металоензимів.

Практичне значення роботи. Проведені дослідження показали, що лікувальні комплекси, доповнені вітамінно-мінеральними складовими, розширюють можливості використання штучного аналогу спелеотерапії при БА, підвищують ефективність проведеного лікування, знижують кількість загострень у віддаленому періоді, що має велике медико-соціальне значення.

У хворих на персистуючу БА середньо-важкого та важкого перебігу наявний дисбаланс макро- (кальцій, фосфор) та мікроелементів (мідь, цинк, залізо, йод) сироватки крові, який узгоджується з порушенням рівню металоензимів (церулоплазмін, трансферин). Глибина порушень визначається важкістю перебігу захворювання та об'ємом базисної протизапальної терапії.

На основі аналізу проведених досліджень розроблено комбінований лікувальний комплекс, застосування якого дозволяє покращити показники мінерального статусу та системи антиоксидантного захисту. Включення в програму відновлювального лікування вітамінно-мінеральних складових сприяє відновленню показників мінерального статусу у хворих на персистуючу БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому низьких та середніх доз топічних кортикостероїдів та без базисної протизапальної терапії. При цьому, покращення показників мінерального статусу та системи антиоксидантного захисту впливає на відновлення функції системи зовнішнього дихання.

Для хворих з важким перебігом БА з прийомом системних кортикостероїдів, застосування запропонованих форм мінералокорекції в комплексі відновлювального лікування не завжди є достатнім.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дисертаційної роботи використовуються в практичній діяльності Науково-практичного об'єднання «Реабілітація», пульмонологічного відділення Ужгородської центральної міської клінічної лікарні, в Українській алергологічній лікарні, клінічній лікарні № 16 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Тема дисертації запропонована науковим керівником, спільно з ним визначені мета та завдання роботи. Дисертант самостійно проводила відбір хворих на персистуючу БА, брала участь у функціональному обстеженні бронхо-легеневої системи та лікуванні хворих, проводила анкетування хворих за допомогою опитувальника AQLQ. Самостійно здійснювала підготовку біологічних субстратів для визначення вмісту макро- та мікроелементного складу крові хворих на БА. Дисертанткою проведений патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми, статистичний аналіз результатів дослідження та їх математична обробка, аналіз та інтерпретація показників мінерального гомеостазу, системи антиоксидантного захисту та показників якості життя обстежених хворих. На основі отриманих даних оформила дисертаційну роботу, сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на трьох підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу (секція медичних наук) Ужгородського національного університету (Ужгород, 2006 р., 2007 р., 2008 р.), Міжнародній науково-практичній конференції «Міжнародні стандарти лікування та їх впровадження в повсякденну діяльність лікаря внутрішньої медицини» (Ужгород, 29 березня 2006 р.), Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії» (19 - 21 квітня 2007 р, сан. «Сонячне Закарпаття»), Міжнародній науково-практичній конференції «Довкілля і здоров`я людини» (17 - 19 квітня 2008 р. сан. «Квітка полонини»), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Спелеотерапія та інші методи лікування алергічних захворювань» (24 - 25 вересня 2008 р., смт. Солотвино).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, в тому числі 4 - у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 - в науково-практичному журналі, матеріалах і тезах конференцій; за фрагментом досліджень отримано позитивне рішення на видачу деклараційного патенту на корисну модель.

Об'єм та структура дисертації. Робота викладена на 164 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, п'яти розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 276 джерел, з них - 90 закордонних. Дисертація містить 41 таблицю та 12 малюнків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Матеріали дослідження. Матеріалом дисертації стали результати клініко-лабораторних досліджень 150 хворих на персистуючу бронхіальну астму (БА) середньо-важкого (126 хворих) та важкого (24 хворих) перебігу у фазі ремісії. Діагноз захворювання встановлювали на основі уніфікованих діагностичних критеріїв згідно Наказу МОЗ України за № 128 від 19.03.2007 р. Для визначення ступеню важкості захворювання враховували також рекомендації міжнародного консенсусу з лікування БА (GINA, 2006). Вік обстежених хворих коливався від 18-ти до 62-х років (середній вік - 40,5 ±2,3 років). За віком хворі розподілялись так: 25 (16,7%) хворих - у віці 18-25 років, 31 (20,7%) хворий - 26-40 років, 41 (27,3%) хворий - 41-55 років і 53 (35,3%) хворих - у віці старше 55-ти років. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб, аналогічних за віком (41,6±1,3 років) та статтю до основної групи.

У відповідності із поставленими завданнями, всі хворі були поділені на чотири групи дослідження.

І група (n=24) - хворі на важку персистуючу БА у фазі ремісії, які в якості базисної протизапальної терапії отримували системні кортикостероїди (у дозі 20 мг на день в перерахунку на преднізолон) в комбінації з прийомом метилксантинів (теотард - 200 мкг 2 рази/день). Напади ядухи знімались вживанням в₂ - агоністів короткої дії від 2-х до 5-ти інгаляцій на добу, перевагу надавали препарату «Сальбутамол».

В ІІ групу (n=66) ввійшли хворі на персистуючу БА середньо-важкого перебігу у фазі ремісії, що вживали топічні кортикостероїди як засіб базисної протизапальної терапії у низьких та середніх дозах (250-750 мкг/добу) в комбінації з теотардом. Напади ядухи знімали прийомом препарату «Сальбутамол» (до 2-х інгаляцій на добу).

В ІІІ групу (n=30) ввійшли хворі на персистуючу БА середньо-важкого перебігу у фазі ремісії, що вживали топічні кортикостероїди як засіб базисної протизапальної терапії у високих дозах (750-1000 мкг на добу) в комбінації з теотардом. Напади ядухи знімали прийомом препарату «Сальбутамол» (до 2-х інгаляцій на добу).

IV групу (n=30) склали хворі на персистуючу БА середньо-важкого перебігу у фазі ремісії, що не приймали кортикостероїди як засіб базисної протизапальної терапії з особистих міркувань. В комплекс лікування було включено метилксантини та «Сальбутамол» за потребою (до 2-х інгаляцій на добу).

Методи дослідження. Для верифікації діагнозу та оцінки важкості перебігу захворювання вивчали симптоми хвороби з урахуванням результатів клінічного обстеження хворих, показників функції зовнішнього дихання та результатів лабораторних досліджень.

Клінічні прояви, характер перебігу хвороби вивчались за допомогою спеціально розробленої схеми. В неї входила наступна інформація: наявність нападів ядухи (нічні та денні симптоми астми), їх передвісники, частота, важкість та тривалість нападів ядухи; потреба в в₂-агоністах короткої дії; характеристика кашлю і харкотиння, вираженість задишки. Збирались відомості про сезонність загострень, значна увага приділялась вивченню спадкового та алергологічного анамнезу.

Визначення показників функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилось на мікропроцесорному апараті «Пульмовент-2» (Україна). Визначались: форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ), об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁),_. максимальна об'ємна швидкість видиху у точці 25% петлі ФЖЄЛ (МОШ₂₅), максимальна об'ємна швидкість видиху у точці 50% петлі ФЖЄЛ (МОШ₅₀), максимальна об'ємна швидкість видиху у точці 75% петлі ФЖЄЛ (МОШ₇₅). Оцінка отриманих показників проводилась у відсотках до належних величин.

Загально-клінічні обстеження включали проведення загальних аналізів крові, сечі, харкотиння, біохімічне дослідження крові з оцінкою показників системи антиоксидантного захисту на основі визначення активності металоензимів-антиоксидантів: церулоплазміну та насиченості трансферину залізом. Визначення активності церулоплазміну здійснювалось за методом, що ґрунтується на окисленні р-фенілендиаміну за участю церулоплазміну (Л.М. Овсяннікова, Ф.М. Альохіна, 1999). Визначення насиченості трансферину залізом проводилось за методом, що базується на його властивості зв'язувати іони заліза до 1/3 обЧєму в непатологічних сироватках (М.Г. Творогова, В.Н. Титов, 1991).

Визначення насиченості трансферину залізом проводилось за формулою:

 залізо сироватки крові

% насичення трансферину = ---------------------------------------------- Ч100%

загальна залізозвЧязуюча здатність сироватки

Біоелементний склад сироватки крові визначали атомно-абсорбційним методом та методом плазмової фотометрії: оцінювали концентрації кальцію, фосфору, цинку, заліза, міді та йоду. Забір крові для дослідження проводили натще наступного дня після поступлення пацієнта до стаціонару. Підготовка матеріалу для обох досліджень проводилась методом сухої мінералізації.

Визначення кальцію та фосфору проводилось фотометричним методом при утворенні відновленої гетерополікислоти з молібдатом амонію при довжині хвилі л = 590 нм, а рівня заліза - при довжині хвилі л = 490 нм (за методом В.Полуектова, 1984). Визначення вмісту міді, цинку та йоду проводились на атомно-абсорбційному комплексі КАС-120.1 з електротермічною атомізацією та комп'ютерною реєстрацією аналітичного сигналу на основній резонансній частоті даних елементів (И. Хавезов, Д. Цалев, 1983).

З метою оцінки якості життя (ЯЖ) пацієнтів та впливу лікування на перебіг захворювання до та в кінці курсу лікування проводилось анкетування хворих за допомогою опитувальника ЯЖ хворих на БА «The Asthma Quality of Life Questionnaire» (AQLQ), розробленого E. Juniper. Достовірність російської версії AQLQ встановлена Н.Н. Бримкуловим та Т.Д. Калієвою (1999). Дані першого опитування характеризували ЯЖ протягом останніх 2-х тижнів до початку лікування, а друге опитування - ефективність проведеного курсу відновлювального лікування.

Методи лікування. У відновлювальному лікуванні застосовувались преформовані фізичні методи (галоаерозольтерапія), лікувальна фізкультура, масаж. У перший день лікування хворі знаходились у середовищі з високодисперсним аерозолем кам'яної солі 15 хвилин, на другий день час перебування в камері збільшувався до 30 хвилин, на третій - до 45-ти хвилин. З 4-го по 22-й день хворі щоденно отримували інгаляції високодисперсного аерозолю кам'яної солі протягом 60 хвилин. Курс лікування складав 22- 24 дні (18 - 20 сеансів ГАТ).

Традиційне відновлювальне лікування (на основі ГАТ) було застосовано у хворих всіх обстежуваних груп (ЛК-І). На основі виявлених клініко-лабораторних порушень, 75 хворим різних обстежених груп додатково до ГАТ було призначено вітамінно-мінеральний комплекс “Кальцемін” та препарат заліза “Мегаферин” (ЛК-ІІ). Вітамінно-мінеральні сполуки призначено з метою корекції мінерального дисбалансу (кальцемін) та впливу на стан антиоксидантної системи захисту (мегаферин) - по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 24 днів кожен (ЛК-ІІ) (табл.1)

Таблиця 1. Розподіл хворих на групи в залежності від прийому базисної протизапальної терапії, характеристика лікувальних комплексів

Для статистичного опису вибірок використали стандартні методи оцінки варіаційних рядів. При цьому визначали середнє арифметичне (M) і помилку середньої арифметичної (m). Значущість відмінностей між вибірками оцінювали за допомогою параметричних (t-критерій Ст'юдента) і непараметричних (Т-критерій Вілкоксона, U-критерій Манна-Уїтні) методів для залежних і незалежних вибірок. Відмінності між відносними частотами встановлювали по t-критерію Ст'юдента. Критерієм достовірності оцінок служив рівень значущості з вказівкою вірогідності помилкової оцінки (р). Оцінка різниці середніх вважалася значущою при р<0.05. При виконанні обчислень використано програмний продукт STATISTICA 5.5 (фірма StatSoft, США).

Результати досліджень та їх обговорення

У відповідності із сучасною класифікацією, у 150 хворих (100% випадків) була діагностована персистуюча форма БА: середньо-важкий перебіг встановлений у 126 хворих (84,0% випадків), у 24 хворих (16,0% випадків) - важкий перебіг захворювання.

Розвиток першого нападу ядухи 33 хворих (22,0%) пов'язували із загостренням хронічного бронхіту, 43 хворих (28,7%) - з пневмонією, 74 хворих (49,3%) - з гострими респіраторними вірусними захворюваннями. Наступні напади ядухи провокували різноманітні фактори зовнішнього середовища, діючи в сукупності або одноосібно. Незалежно від ступеню важкості перебігу захворювання, провідним етіологічним чинником розвитку загострень були шкідливі чинники зовнішнього середовища. Так, полютанти викликали загострення у 45,8% хворих з важким перебігом БА та у 43,7% хворих з БА середньо-важкого перебігу. Дещо нижчим був вплив інфекційних агентів, як факторів внутрішньої природи - у 33,3% та 27,8 % відповідно до ступеню важкості хвороби. Стресові ситуації викликали загострення у 16,7% хворих з БА важкого перебігу та у 23,8% хворих із середньо-важким перебігом хвороби. Відповідно до частоти загострень і важкості перебігу БА, пацієнти потребували стаціонарного лікування від 1-2-х до 4-х разів на рік.

В результаті проведених досліджень при поступленні хворих в клініку встановлено, що клінічна симптоматика, дані об'єктивного обстеження, інструментальні дослідження з оцінкою інтегральних та швидкісних показників ФЗД відповідають сучасним уявленням про важкість перебігу хвороби і фазу захворювання. При функціональному обстеженні хворих виявлено помірну генералізовану обструкцію бронхіального дерева з переважним зниженням прохідності дрібних бронхів у всіх групах хворих з більш вираженими змінами у хворих І-ї групи, що відповідає важкості перебігу захворювання.

Аналіз стану мінерального гомеостазу показав, що до лікування у всіх групах хворих спостерігається дисбаланс макро- та мікроелементів сироватки крові, глибина якого залежить як від важкості перебігу хвороби, так і від прийому базисної протизапальної терапії. До лікування у всіх хворих достовірно зниженим був рівень сироваткового кальцію на фоні підвищення рівня фосфору сироватки крові, що призвело до порушень кальцій-фосфорної рівноваги. Причому, у хворих з БА середньо-важкого перебігу, що не приймали базисну протизапальну терапію (IV-а група), концентрація кальцію була достовірно вищою (2,28±0,07 ммоль/л), ніж відповідний показник у хворих І - ІІІ-ї груп (в середньому - 2,07±0,08 ммоль/л), незалежно від дози та форми прийому кортикостероїдів (р_1-4<0,05, р_2-4 <0,05, р_3-4<0,05).

Мікроелементний статус оцінювали за рівнем міді, цинку, заліза та йоду. Встановлено дисбаланс всіх мікроелементів порівняно з відповідними показниками практично здорових осіб (р₀<0,001). Найбільш глибокі порушення обміну міді відмічено у хворих на важку БА (І-а група) - 0,71±0,02 мкг/мл, найменш виражені, але з достовірною різницею порівняно з контролем - у хворих на БА середньо-важкого перебігу, що не приймали кортикостероїди (ІV-а група) - 0,64±0,02 мкг/мл (р_1-4<0,002). Достовірних відмінностей за рівнем міді у хворих на БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому різних доз ІГКС (ІІ-а та ІІІ-я групи) та без них (IV-а група) не відмічено, тобто топічні кортикостероїди не справляють вираженого впливу на обмін міді, а виявлений дисбаланс мікроелементу має компенсаторний характер в умовах хронічної гіпоксії і становить одну із ланок патогенезу розвитку захворювання. Відповідно до підвищення вмісту міді, рівень цинку був найнижчим у хворих І-ї групи (важка БА) - 1,04±0,02 мкг/мл з достовірною різницею між відповідним показником у хворих на БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому низьких та середніх доз топічних кортикостероїдів (ІІ-а група) - 1,11±0,03 мкг/мл, (р_1-2<0,001) та у хворих, що не приймали кортикостероїди взагалі (IV-а група) - 1,12±0,02 мкг/мл (р_1-4<0,001). Вищенаведені дані свідчать про недостатнє засвоєння даного мікроелементу у хворих на важку БА на фоні прийому системних кортикостероїдів. Водночас, топічні кортикостероїди (незалежно від дози прийому) не здійснюють впливу на обмін цинку, так як достовірних відмінностей між відповідним показником ІІ - IV-ї груп обстежених не відмічено. Показник рівня заліза у хворих на БА був достовірно нижчим (в середньому - 0,46±0,02 мкг/мл) в порівнянні з відповідним показником практично здорових осіб - 0,68±0,04мкг/мл) (р₀<0,001) без достовірної різниці між групами обстежених, тобто він не залежав від важкості перебігу хвороби і базисної протизапальної терапії. Вказані дані опосередковано свідчать про певну роль залізодефіциту в патогенетичних механізмах розвитку БА. Рівень йоду в сироватці крові хворих на БА був також достовірно нижчим за відповідний показник практично здорових осіб (р₀<0,001). Водночас, відмічено достовірну різницю за рівнем йоду між групою хворих, що не приймали кортикостероїди (IV-а група - 0,56±0,03мкг/мл) та іншими групами обстежених (І- ІІІ-я групи - в середньому - 0,4±0,03мкг/мл), що повґязано із порушенням засвоєння даного мікроелементу на фоні тривалої протизапальної терапії (р_1-4<0,001, р_2-4<0,001 р_3-4<0,001).

Таким чином, аналіз стану мінерального гомеостазу в обстежених групах хворих виявив дисбаланс рівня макро- та мікроелементів сироватки крові, глибина порушень яких залежала як від важкості перебігу БА, так і від об'єму застосованої базисної протизапальної терапії.

Найбільш виражений дисбаланс макро- та мікроелементів відмічено у хворих з важким перебігом БА на фоні прийому системних форм кортикостероїдів (І-а група). У хворих на БА середньо-важкого перебігу на фоні застосування різних доз топічних кортикостероїдів (ІІ-а та ІІІ-я групи), достовірних відмінностей між рівнем макро- та мікроелементів крові не встановлено, незалежно від дози прийому. В IV-й групі (БА середньо-важкого перебігу без базисної кортикостероїдної терапії) показники мінерального гомеостазу були найбільш наближені до даних групи контролю.

Позитивний кореляційний зв'язок відмічено між показниками мідь-залізо (К=0,68), залізо-цинк (К=0,65), кальцій-залізо (К=0,61), від'ємний зв'язок - між фосфором та залізом (К=-0,74).

Оцінка функціонального стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ) проводилась за визначенням рівня металоензимів з розрахунком коефіцієнту церулоплазмін/трансферин (Цп/Тф). До лікування у хворих всіх груп встановлено підвищення рівню церулоплазміну (Цп), що має компенсаторний характер в умовах оксидативного стресу та вказує на активність запального процесу. Достовірну різницю відмічено між відповідним показником хворих на БА середньо-важкого перебігу, які не приймали кортикостероїди (IV-а група) - 36,0±0,9 мг% та хворих з важким перебігом БА на фоні прийому системних форм протизапальної терапії (І-а група) - 39,1±0,9 мг% (р_1-4<0,01). Вищенаведені дані свідчать про вищу активність хронічно-прогресуючого запального процесу у хворих з важким перебігом хвороби, порівняно з хворими на БА середньо-важкого перебігу. Водночас, встановлено дефіцит насиченості залізом трансферину у всіх групах без достовірної різниці між ними (в середньому - 23,5±0,7 % порівняно з 37,1±1,2 % у групі контролю), що вказує на недостатність функціонування системи АОЗ у всіх хворих на БА, незалежно від важкості перебігу та прийому базисної протизапальної терапії. Коефіцієнт Цп/Тф був достовірно вищим у всіх групах хворих порівняно з відповідним коефіцієнтом групи контролю (0,77±0,01): у хворих І-ї групи (1,75±0,06 - в 2,3 рази вище), в ІІ-й, ІІІ-й групах (1,58±0,03 та 1,64±0,03 відповідно - в 2,05 та 2,1 рази вище), в IV-й групі - 1,46±0,06 (в 1,9 разів вище), що свідчить про недостатність функціонування системи АОЗ (дефіцит насиченості трансферину залізом) в умовах оксидативного стресу та певної активності хронічного запального процесу (підвищення функціональної активності церулоплазміну).

На підставі виявлених порушень показників мінерального обміну та системи АОЗ, хворим було призначено лікувальний комплекс (ЛК-ІІ), в який поряд з традиційним лікуванням на основі ГАТ додатково включено вітамінно-мінеральний комплекс “Кальцемін” та препарат заліза “Мегаферин” з метою корекції виявленого мінерального дисбалансу та порушень системи антиоксидантного захисту. Препарати призначали по 1 таблетці двічі на добу кожен, протягом курсу ГАТ - 22 - 24 дні.

Групи хворих (за призначенням різних ЛК) були ідентичні за важкістю клінічного перебігу захворювання, порушеннями в системі зовнішнього дихання, без істотних відмінностей між лабораторними показниками (рівень макро- та мікроелементів, показники системи антиоксидантного захисту).

Загальну ефективність проведеного лікування оцінювали комплексно, шляхом співставлення клінічних, функціональних та лабораторних даних при поступленні хворих в клініку і при їх виписці після застосування різних лікувальних комплексів. Встановлено, що ефективність лікування хворих на персистуючу БА залежала від ступеню важкості захворювання, об'єму застосованої базисної протизапальної терапії та запропонованого лікувального комплексу.

Так, у хворих ІІ - IV-ї обстежених груп (БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому різних доз топічних кортикостероїдів та без базисної протизапальної терапії), відмічено більш виражений лікувальний ефект за ЛК-ІІ порівняно з традиційним методом лікування (за ЛК-І), що проявлялось більшим регресом патологічних симптомів БА, більшим приростом показників ФЗД та покращенням лабораторних показників (вміст макро- та мікроелементів, рівень металоензимів). Однак, у хворих з важким перебігом БА (І-а група), достовірної різниці в динаміці клініко-функціональних та лабораторних показників після різних ЛК не спостерігалось, хоча відмічено достатній лікувальний ефект обох запропонованих методик.

Для комплексної оцінки динаміки клінічних показників під впливом лікування із застосуванням різних ЛК визначався середній відсоток позитивного клінічного ефекту (С%ПКЕ), що включав зникнення і/або зменшення вираженості основних симптомів БА, які визначають важкість перебігу захворювання (зникнення і/або зменшення частоти денних та нічних нападів ядухи, кашлю, задишки при фізичному навантаженні, сухих хрипів).

У хворих на персистуючу БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому різних доз топічних кортикостероїдів (ІІ-а та ІІІ-я групи) та без базисної протизапальної терапії (IV-а група) відмічено різницю в динаміці змін С%ПКЕ між ЛК з більшим відсотком відсутності симптомів хвороби після ЛК-ІІ. Найбільш значний відсоток зменшення і/або відсутності основних симптомів БА відмічено у хворих ІІ -ї та IV-ї груп з більш вираженим лікувальним ефектом після ЛК-ІІ. В ІІІ-й групі обстежених хворих (БА середньо-важкого перебігу на фоні прийому високих доз топічних кортикостероїдів) також отримано позитивну динаміку показників С%ПКЕ, однак зміни були менш вираженими, ніж у хворих ІІ -ї та IV-ї груп. У хворих на важку БА різниці між динамікою змін С%ПКЕ під впливом лікування за різними ЛК не відмічено, що свідчить про недостатню ефективність застосованого методу мінералокорекції для хворих з важким перебігом БА. персистуючий бронхіальний астма терапія

Аналіз динаміки показників легеневої вентиляції у хворих на персистуючу БА середньо-важкого перебігу (ІІ- IV-а групи) також підтвердив більшу ефективність ЛК-ІІ порівняно з ЛК-І, що проявлялось більшим відсотком приросту досліджуваних показників ФЗД після комбінованої ГАТ.

Так, у хворих ІІ -ї групи приріст ФЖЄЛ становив 11,2 % після ЛК-І (р₁<0,05) та 14,2% - після ЛК-ІІ (р₂<0,002). Відмічено достовірну динаміку приросту ОФВ₁, який після ЛК-І зріс на 9,6 % (р₁<0,05), а після ЛК-ІІ - на 16,8 % (р₂<0,002). Аналогічну динаміку приросту показників ФЗД відмічено у хворих ІІІ -ї групи: приріст ФЖЄЛ становив 8,8 % (р₁<0,05) після ЛК-І та 13,4 % - після ЛК-ІІ (р₂<0,002). Покращення бронхіальної прохідності підтверджувалось достовірним ростом швидкісних показників, які характеризують прохідність крупних (МОШ₂₅) та середніх (МОШ₅₀) за калібром бронхів. Найбільш виражена позитивна динаміка приросту показників ФЗД відмічена у IV-й групі хворих: приріст ФЖЄЛ становив 11,4 % після ЛК-І (р₁<0,05) та 15,8 % - після ЛК-ІІ (р₂<0,001). Позитивна динаміка росту ФЖЄЛ підтверджена ростом показника ОФВ_1, приріст якого становив 11,8 % після ЛК-І (р₁<0,002) та 18,5 % - після ЛК-ІІ (р₂<0,001).

Отже, аналіз динаміки показників бронхіальної прохідності та легеневої вентиляції у хворих на БА середньо-важкого перебігу (ІІ - IV-а групи) довів більшу ефективність застосування комбінованої ГАТ з включенням в програму відновлювального лікування вітамінно-мінеральних комплексів, що підтверджено більшим відсотком приросту показників ФЗД.

Аналіз динаміки показників ФЗД у хворих на важку БА (І-а група) показав достовірне підвищення як інтегральних, так і швидкісних показників ФЗД після обох ЛК, але без різниці між ними. Так, приріст ФЖЄЛ становив 7,3 % після ЛК-І (р₁<0,05), та 7,5 % - після ЛК-ІІ (р₂<0,05) , приріст ОФВ₁ - 9,3 % після ЛК-І та 10,5 % після ЛК-ІІ з достовірною різницею показників до та після лікування (р<0,05), але без суттєвої різниці між ЛК.

Таким чином, відновлювальне лікування на основі ГАТ у хворих на персистуючу БА справляє значний лікувальний ефект, однак, він є більш вираженим після застосування комбінованого лікування на основі ГАТ з додатковим призначенням вітамінно-мінеральних сполук для хворих із середньо-важким перебігом хвороби (ІІ - IV-а групи). Одержаний результат підтверджується зникненням та/або зменшенням вираженості основних клінічних симптомів БА та достовірним приростом показників ФЗД. У хворих на важку БА достовірної різниці в динаміці клініко-функціональних показників між ЛК не відмічено.

Аналіз змін показників мінерального статусу у хворих на персистуючу БА також показав більшу ефективність застосування ЛК-ІІ для хворих з середньо-важким перебігом БА (ІІ- IV-а групи).

Найкращий результат за динамікою показників мінерального гомеостазу отримано в ІІ -й та IV-й групах хворих. У хворих IV-ї групи після ЛК-ІІ відмічено приріст показників кальцію, заліза та цинку практично до нормальних величин з достовірною різницею між ЛК (р_1-2<0,05). Вміст кальцію зріс до 2,58±0,1 ммоль/л (р₂<0,001), заліза - до 0,66±0,06 мкг/мл (р₂<0,05), цинку - до 1,36±0,1 мкг/мл (р₂<0,002). Відмічено також достовірний ріст рівня йоду - до 0,56±0,05 мкг/мл (р₂<0,002). У хворих ІІ -ї групи в ході лікування за ЛК ІІ відмічено аналогічну динаміку показників рівня кальцію, заліза та цинку з достовірною різницею між ЛК (р_1-2<0,05). Так, рівень кальцію підвищився до 2,4±0,07 ммоль/л (р₂<0,001), рівень заліза - до 0,68±0,04 мкг/мл (р₂<0,05), рівень цинку зріс практично до нормальних величин - до 1,3±0,09 мкг/мл (проти 1,36±0,08 мкг/мл групи контролю), рівень йоду - до 0,55±0,05 мкг/мл (р₂<0,05). У хворих ІІІ-ї групи слід відмітити достовірне підвищення рівня кальцію сироватки крові після застосування ЛК ІІ - до 2,38 ммоль/л (р₂<0,05) з достовірною різницею між ЛК (р_1-2<0,05). Відмічено також достовірні зміни рівнів заліза та йоду після ЛК-ІІ (р₂<0,05), однак динаміка є менш вираженою, ніж у хворих ІІ-ї та IV-ї груп без достовірної різниці між ЛК.

У хворих на важку БА на фоні прийому системних кортикостероїдів (І-а група) достовірну різницю відмічено лише за динамікою рівня кальцію сироватки крові після ЛК-ІІ. Щодо змін мікроелементів, то достовірної різниці не відмічено, незалежно від ЛК, що свідчить про недостатню ефективність додаткового застосування мінералокорекції для хворих з важким перебігом хвороби (див. табл. 2).

Аналіз динаміки показників системи АОЗ показав, що у хворих на персистуючу БА під впливом ГАТ відбуваються позитивні зміни рівня металоензимів. Однак, динаміка їх є більш вираженою після застосування комбінованого лікування з включенням в програму вітамінно-мінеральних складових за методикою ЛК-ІІ у хворих на БА середньо-важкого перебігу (ІІ -IV-а групи) (див. табл.2). Це проявляється у достовірному підвищенні рівня насиченості залізом трансферину крові після ЛК-ІІ, після ЛК-І достовірних змін не спостерігалось в жодній з обстежених груп. Підвищення рівня насиченості трансферину залізом справляє позитивний вплив на перебіг захворювання через відновлення рівноваги між системою АОЗ та вільнорадикальним окисленням.

Найбільш виражений ріст відсотку насиченості трансферину залізом відмічено в ІІ -й та IV-й групах - до 31,9±1,5 % та до 34,2±0,5 % відповідно (показник в групі контролю - 37,1±1,2 %). У хворих ІІІ -ї групи також відмічено достовірний ріст відсотку насиченості трансферину залізом після ЛК-ІІ, однак зміни є не настільки вираженими. У хворих з важким перебігом БА достовірних змін в динаміці насиченості трансферину не відмічено, незалежно від застосованого ЛК.

Таблиця 2. Динаміка показників мінерального статусу та системи антиоксидантного захисту у хворих на персистуючу БА під впливом лікування, (М±m)

Примітка: *- достовірна різниця до та після відновлювального лікування (р<0,05); Ў- достовірна різниця між ЛК.

Слід відмітити, що динаміка показників насиченості трансферину залізом прямо корелює з ростом показника сироваткового заліза (К=0,67) та з динамікою швидкісного показника МОШ₅₀ (К=0,66), що відображає певний взаємозв'язок між станом системи антиоксидантного захисту, рівнем біоелементів та показниками бронхіальної прохідності.

Рівень церулоплазміну сироватки крові достовірно змінився під впливом лікування у всіх групах хворих, незалежно від ЛК і без достовірної різниці між ними. Вищевказані дані опосередковано вказують на зниження активності запального процесу і свідчать про достатній лікувальний ефект обох застосованих методик. Слід зазначити, що рівень Цп прямо корелює з інтегральним показником ФЖЄЛ (К=0,54), що вказує на певний взаємозв'язок між активністю запального процесу і функцією зовнішнього дихання.

Ефективність комплексного лікування з використанням різних ЛК оцінювалась також за динамікою загального індексу якості життя (ЯЖ) хворих, враховуючи, що до лікування всі вони мали достовірно низькі показники за параметрами оцінки клінічного стану, фізичного статусу, впливу факторів навколишнього середовища та емоцій на ЯЖ, що є складовими загального індексу. Слід відмітити, що у хворих І -ї групи до лікування загальний індекс ЯЖ (2,27±0,15 балів) був достовірно нижчим за відповідний показник ІІ -ї - IV-ї груп, що вказує на більшу залежність від хвороби пацієнтів з важким перебігом БА. У хворих ІІ -ї групи загальний індекс ЯЖ становив 3,32±0,1 балів, в ІІІ -й групі - 3,36±0,09 балів, у хворих IV-ї групи - 3,23±0,06 балів.

Після проведеного відновлювального лікування за різними ЛК у хворих ІІ - IV-ї груп відбувається достовірний ріст загального індексу ЯЖ, однак після ЛК-ІІ даний показник є вищим, що свідчить про меншу залежність від хвороби та більшу фізичну активність хворих після застосування ЛК-ІІ. Так, у хворих ІІ -ї групи показник зріс до 4,0±0,09 балів після ЛК-І та до 4,2±0,09 балів - після ЛК-ІІ, в ІІІ -й групі - до 3,8±0,06 балів після ЛК-І та до 4,0 ±0,07 балів - після ЛК-ІІ, в IV-й групі - до 4,1±0,06 балів та до 4,3±0,07 балів відповідно (р₁-р₂<0,05). У хворих І -ї групи загальний індекс ЯЖ зріс до 3,4±0,07 балів після ЛК-І та до 3,42±0,07 балів після ЛК-ІІ, без достовірної різниці між лікувальними комплексами.

Позитивний кореляційний зв'язок відмічено між рівнем Цп та впливом симптомів астми на ЯЖ (К=0,7). Від'ємний кореляційний зв'язок виявлений між інтегральними показниками функції зовнішнього дихання (ФЖЄЛ, ОФВ₁) та показниками, які відображають вплив симптомів астми на ЯЖ (К = -0,72; -0,64).

Таким чином, лікування за ЛК ІІ є більш ефективним порівняно з традиційною ГАТ у хворих на персистуючу БА середньо-важкого перебігу, що підтверджується більшим регресом патологічних симптомів БА, більшим відсотком приросту показників ФЗД та покращенням показників мінерального статусу і системи антиоксидантного захисту. Більш виражений лікувальний ефект ЛК-ІІ підтверджено також достовірним ростом загального індексу ЯЖ.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота обґрунтовує новий підхід до вирішення актуальної задачі клінічної пульмонології - підвищення ефективності лікування хворих на бронхіальну астму за рахунок покращення стану макро- та мікроелементного складу сироватки крові, впливу на систему антиоксидантного захисту шляхом вдосконалення схем відновлювальної терапії призначенням вітамінно-мінеральних комплексів.

1. У хворих на персистуючу бронхіальну астму виявляється виражений дефіцит рівня кальцію (зниження до 2,09±0,07 ммоль/л, група контролю - 2,64±0,12 ммоль/л) на фоні достовірного підвищення рівня фосфору (зростання до 3,6±0,1ммоль/л, група контролю - 3,11±0,14 ммоль/л). Глибина порушень кальцій-фосфорної рівноваги залежить від ступеню важкості хвороби та проведення базисної протизапальної терапії: найбільш виражені зміни спостерігаються у хворих з важким перебігом БА на фоні прийому системних форм базисної кортикостероїдної терапії.

2. При персистуючій бронхіальній астмі виявляється підвищення рівня міді сироватки крові (зростання до 0,67±0,03 мкг/мл, група контролю - 0,53±0,03мкг/мл), яке узгоджується з підвищенням рівня церулоплазміну. Зниження рівня заліза у всіх хворих (в середньому до 0,47±0,03 мкг/мл, проти 0,68±0,04 мкг/мл групи контролю) корелює із зниженням насиченості залізом трансферину крові, що відображає взаємозв'язок між рівнем мікроелементів та системою антиоксидантного захисту. Глибина порушень вказаних показників визначається важкістю перебігу захворювання, однак не залежить від базисної кортикостероїдної терапії.

3. Додаткове призначення вітамінно-мінеральних комплексів сприяє відновленню деяких показників мінерального обміну у хворих із середньо-важким перебігом бронхіальної астми. Позитивна динаміка показників мінерального гомеостазу є найбільш вираженою у хворих, що не приймали топічні кортикостероїди в якості базисної терапії (підвищення рівня кальцію до 2,58±0,1 ммоль/л, заліза - до 0,66±0,06 мгк/мл, цинку - до 1,36±0,07 мкг/мл, тобто практично до нормальних величин).

4. Комбінована галоаерозольтерапія у хворих із середньо-важким перебігом бронхіальної астми призводить до достовірного підвищення насиченості залізом трансферину крові (до 33,2±0,7 %). Динаміка показника найбільш виражена у хворих, що не приймали топічні кортикостероїди або ж приймали їх в низьких та середніх дозах.

5. Включення в лікувальний курс вітамінно-мінеральних складових сприяє більш вираженому регресу основних симптомів бронхіальної астми, що супроводжується достовірним приростом показників функції зовнішнього дихання у хворих із середньо-важким перебігом захворювання.

6. Під впливом комбінованої галоаерозольтерапії у хворих на персистуючу бронхіальну астму середньо-важкого перебігу спостерігається більш виражений ріст загального індексу ЯЖ, динаміка показника не залежить від дози базисної протизапальної терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В комплекс обстеження хворих на бронхіальну астму середньо-важкого перебігу поряд із загальноприйнятими методами доцільно включати визначення макро- (кальцій, фосфор) та мікроелементів (мідь, цинк, залізо, йод) сироватки крові з оцінкою активності металоензимів-антиоксидантів (церулоплазмін, насиченість залізом трансферину).

2. Загальноприйняті методики галоаерозольтерапії не призводять до нормалізації обмінних процесів (мінеральний гомеостаз), роль яких патогенезі захворювання є визначеною. Порушення біоелементного спектру сироватки крові може служити підґрунтям для уточнення галоаерозольтерапії для хворих на бронхіальну астму з врахуванням важкості перебігу захворювання та об'єму протизапальної терапії.

3. Комплексне лікування хворих на бронхіальну астму повинно проводитися диференційовано і включати вітамінно-мінеральні сполуки, як компонент патогенетичної терапії для покращення показників мінерального обміну, системи антиоксидантного захисту та досягнення більш вираженого загально-клінічного ефекту.

4. Фармакологічна корекція (використання «Кальцеміну» та «Мегаферину») в поєднанні з галоаерозольтерапією може бути рекомендована хворим на персистуючу бронхіальну астму середньо-важкого перебігу, які приймають інгаляційні кортикостероїди в якості базисної протизапальної терапії при виявленні в них мінерального дисбалансу. Препарати слід призначати протягом всього курсу галоаерозольтерапії - 22 - 24 дні по 1 табл. двічі на день кожен з проведенням контрольних досліджень в кінці лікування.

5. Хворим з важким перебігом бронхіальної астми комплекси відновлювального лікування необхідно підбирати індивідуально в залежності від ступеню вираженості мінерального дисбалансу, так як застосування комбінованої галоаерозольтерапії у визначених дозах не завжди є достатнім.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лемко І.С. Клініко-патогенетична характеристика перебігу бронхіальної астми у хворих під впливом реабілітаційних немедикаментозних заходів / І.С. Лемко, М.Я. Александрова // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». - 2006. - вип. 28. - С.64-67. (Дисертантка проводила літературний аналіз по темі публікації, клініко-лабораторне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів та підготовку статті до друку).

2. Александрова М.Я. Бронхіальна астма: динаміка змін клініко-епідеміологічних показників по м. Ужгород за період з 2003 по 2005 рр. / М.Я. Александрова, О.І. Лемко, О.В. Зимокосова // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». - 2008. - вип.33. - С.75-79. (Дисертантка провела аналіз епідеміологічних показників, що характеризують бронхіальну астму на основі звернень пацієнтів в лікувальні установи м. Ужгорода, порівнювала їх з відповідними показниками по Україні за звітний період, оформила публікацію).

3. Александрова М. Я. Зміни рівню мікроелементів та показників антиоксидантного захисту у хворих на персистуючу бронхіальну астму в залежності від базисної протизапальної терапії / М. Я. Александрова // Актуальні питання курортології, фізіотерапії та медичної реабілітації: праці Кримської республіканської установи «НДІ ім. Сєченова» Ялта: Кримська республіканська установа «НДІ ім. Сєченова», 2008 р. - Том ХІХ. - част. 1. - С. 166 - 174.

4. Александрова М.Я. Особливості імунологічного статусу у хворих на бронхіальну астму / М.Я. Александрова // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». - 2008. - вип.34. - С.52-54.

5. Александрова М. Я. Спосіб оптимізації реабілітаційного лікування хворих на бронхіальну астму. - Деклараційний патент на корисну модель (позитивне рішення): заявка № u 2008 10629 від 09. 12. 2008 р., № 16703/1.

6. Горленко О.М. Кашель як симптом, шляхи корекції / О.М. Горленко, О.Ю. Александров, М.Я. Александрова // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. - 2006. - № 2(03). - С.51-54. (Дисертантка проводила підбір літератури по темі публікації, клінічне обстеження та лікування хворих, сформулювала висновки, оформила публікацію).