Локорегіонарна хіміотерапія в паліативному лікуванні первинного і метастатичного раку печінки

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. М.ГОРЬКОГО

КОЛОСОВ ІГОР ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК 616.36-006.6-021.3-033.2:615.28-032-08-039.75

ЛОКОРЕГІОНАРНА ХІМІОТЕРАПІЯ В ПАЛІАТИВНОМУ ЛІКУВАННІ ПЕРВИННОГО І МЕТАСТАТИЧНОГО РАКУ ПЕЧІНКИ

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2011

ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України та комунальному клінічному лікувально-профілактичному закладі „Донецький обласний протипухлинний центр” МОЗ України.

Науковий керівник:

Член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Думанський Юрій Васильович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри онкології і радіології ФІПО.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкологічної хірургії.

- доктор медичних наук, професор Ковальов Олексій Олексійович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Захист відбудеться «____»_______________20__ р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.06 у Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України за адресою:

83092, Україна, м. Донецьк, вул. Полоцька, 2а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий «_____»_______________20___ року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Л.І. Волос

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі онкологічних захворювань, що часто зустрічаються, первинний рак печінки займає 5-е місце в світі. Щорічно від цієї патології помирає близько 600 тис. чоловік. За кількістю смертей за рік рак печінки стоїть на 3-му місці після раку легені та шлунка. Однак за локалізацією метастатичного раку, печінка займає перше місце серед усіх органів. З числа онкологічних хворих до моменту встановлення діагнозу у 20% вже визначаються метастази в печінку, а в 50% вони розвиваються у подальшому, при цьому значну частину складають метастази пухлин травного тракту. Із хворих, які підлягли радикальному лікуванню первинного пухлинного осередку і не мали місцевих рецидивів, у 55% печінка є єдиною локалізацією пухлинного процесу і причиною смерті (Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2003; Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., 2003). Без лікування середня тривалість життя хворих, як на первинний, так і метастатичний рак печінки, складає від 2 до 6 місяців (Комов Д.В. и соавт., 2002; Tanaka K. et al., 2004).

В Україні у зв'язку з високою кількістю хворих з дисемінованими формами раку, в 2009 р. близько 40% онкологічних хворих померли протягом 1 року, причому 35% померлих - особи працездатного віку (Бюлетень Національного канцер-реєстру України, 2009; Гордиенко С.М., 2009).

Більшість хворих мають первинно нерезектабельні пухлини печінки, а резекція можлива лише у 5-15% хворих (Гранов А.М. и соавт., 1999; Takada T. et al., 1999; Adam R. et al., 2003).

Застосовувана більше півстоліття системна хіміотерапія залишається ефективною лише в 11-20% випадків і характеризується превалюванням вираженої системної токсичності над ефективністю, суттєво не збільшуючи тривалість життя пацієнтів (Van Rensburg et al., 1985).

Незадовільні результати консервативного протипухлинного лікування злоякісних пухлин печінки, спричинили необхідність удосконалення лікувальної тактики (Трякин А.А., 2005; Егоров Г.Н. и соавт., 2001).

У зв'язку з цим представляє значний клінічний інтерес пошук ефективних методів введення хіміопрепаратів, що дозволяють створити високу концентрацію цитостатиків в пухлині, з одночасним зниженням системної токсичності, а також оптимізація схем проведення паліативної хіміотерапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри онкології і кафедри онкології і радіології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М.Горького: «Розробити методи біологічного зварювання тканин, реґіонарної та ендолімфатичної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні злоякісних пухлин основних локалізацій (рандомізоване дослідження)», (№ держ. реєстрації 0105U008713, шифр УН 06.04.10), клінічною базою якої є комунальний клінічний лікувально-профілактичний заклад «Донецький обласний протипухлинний центр». Автор брав безпосередню участь у розробці і впровадженні методу локорегіонарної хіміотерапії у лікуванні первинного і метастатичного раку печінки, а також методів профілактики ускладнень спеціального лікування. Здобувач є співавтором більшості публікацій, присвячених лікуванню первинного і метастатичного раку печінки.

Мета дослідження: оцінити ефективність внутрішньоартеріальної хіміотерапії в паліативному лікуванні хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі завдання:

1. Проаналізувати сучасні методи лікування первинного і метастатичного раку печінки при пухлинах травного тракту.

2. Розробити методику і режими проведення паліативної локорегіонарної хіміотерапії через власну печінкову артерію хворим на первинний і метастатичний рак печінки.

3. Визначити токсичність, пов'язану з проведенням паліативної внутрішньоартеріальної, внутрішньовенної й ендолімфатичної хіміотерапії і розробити її медикаментозну корекцію і методи профілактики.

4. З урахуванням клінічних, лабораторних і статистичних даних, провести аналіз безпосередніх результатів паліативного лікування хворих на первинний і метастатичний рак печінки, залежно від способу введення хіміопрепаратів.

5. Оцінити віддалені результати паліативної хіміотерапії на підставі порівняльного аналізу основної і контрольної груп.

6. Провести порівняльну оцінку якості життя хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки, залежно від методу введення хіміопрепаратів.

Об'єкт дослідження - нерезектабельний первинний рак і метастатичне ураження печінки при пухлинах травного тракту.

Предмет дослідження - способи проведення паліативної хіміотерапії; токсичність хіміотерапії; найближчі і віддалені результати паліативної хіміотерапії у хворих на первинний рак і метастатичне ураження печінки при пухлинах травного тракту.

Методи дослідження - клінічні обстеження, які оцінюють стан хворого, виявлення строків осередкового ураження печінки. Інструментальні (УЗД, КТ, МРТ, рентгенографія легенів) - для оцінки розповсюдження пухлинного процесу й ефективності лікування. Лабораторні показники з метою визначення існуючих порушень гомеостазу і в процесі лікування для оцінки токсичності хіміотерапії. Для оцінки якості життя пацієнтів використовувалися анкети EORTC QLQ-C-30. Статистична обробка й аналіз отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше для оцінки впливу токсичності хіміотерапії на ступінь змін показників периферичній крові у пацієнтів з первинним і метастатичним раком печінки, залежно від методу хіміотерапії, введений індекс К і визначені факторні ознаки, що впливають на нього.

Уперше побудовані багатофакторні математичні моделі прогнозування ефективності лікування, загального стану пацієнтів за індексом Карновського та зміни показників периферичної крові залежно від способу введення хіміопрепаратів до початку лікування, у процесі і після його закінчення, які дозволяють дати кількісну оцінку ефективності проведеної терапії.

Розроблено новий метод хірургічної катетеризації власної печінкової артерії, що забезпечує тривале функціонування внутрішньоартеріального катетера, доведена його технічна простота і надійність.

Вироблена методика проведення паліативної локорегіонарної внутрішньопечінкової хіміотерапії із застосуванням модифікованих схем і режимів введення, хворим на первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту.

Досліджено токсичність хіміотерапії при внутрішньоартеріальному, внутрішньовенному й ендолімфатичному варіантах введення хіміопрепаратів у хворих на первинний і метастатичний рак печінки.

Доведено ефективність локорегіонарного внутрішньопечінкового способу введення хіміопрепаратів, як самостійного методу лікування, що дозволяє досягти тривалого локального контролю над пухлинним процесом на фоні збільшення показників виживання хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений метод локорегіонарної паліативної хіміотерапії хворим на первинний рак і метастатичне ураження печінки при пухлинах травного тракту дозволив покращити безпосередні результати лікування без посилення загальнотоксичних ефектів, забезпечити задовільну якість їхнього життя, а також покращити віддалені результати терапії і досягти 4-річного виживання цієї тяжкої категорії хворих.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу «Донецький обласний протипухлинний центр» (акт впровадження від 12.10.2009); Міського міжрайонного онкологічного диспансеру м. Маріуполя (акт впровадження від 30.09.2010); КЛПУ «Міський онкологічний диспансер м. Горлівки» (акт впровадження від 8.02.2009).

Результати роботи використовуються в учбовому процесі кафедр онкології та онкології і радіології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.

Отримані дані дозволили вірогідно оцінити ефективність розроблених методик і рекомендувати їх до впровадження у лікувальну практику онкологічних центрів і диспансерів, а також застосовувати під час викладання онкології на спеціалізованих кафедрах медичних вузів.

Особистий внесок здобувача. Дисертант брав особисту участь у розробці і впровадженні методу локорегіонарної паліативної хіміотерапії хворим на первинний і метастатичний рак печінки. Збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження, статистична обробка й аналіз отриманих результатів, їх описання й ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень, практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно.

Розділ роботи, присвячений клініко-лабораторному і біохімічному показникам для оцінки медикаментозної токсичності різних способів проведення хіміотерапії, виконаний за консультативно-методичною допомогою співробітників ККЛПЗ «Донецький обласний протипухлинний центр». При написанні дисертації не були використані ідеї і розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідались на науково-практичній конференції «Злоякісні новоутворення» (Київ, 2003), науково-практичній конференції «Хірургія гепатопанкреатодуоденальної зони» (Донецьк, 2003), 71 міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (Донецьк, 2009), VI з'їзді онкологів та радіологів СНД (Душанбе, 2010).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 12 наукових працях, у тому числі 6 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 патенти на винахід, 4 тези.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 189 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додаток. Робота ілюстрована 40 таблицями на 51 сторінках і 17 рисунками на 13 сторінках. Список використаних джерел містить 190 наукових публікацій (кирилицею викладено 90, латиницею - 100), який займає 23 сторінки. Додаток складає 3 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу дослідження покладений аналіз результатів паліативного лікування 173 хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту, які знаходилися на лікуванні в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 2000 по 2007 рр. До основної групи ввійшло 68 пацієнтів, які одержали паліативне лікування, що включає локорегіонарну хіміотерапію, проведену через власну печінкову артерію. З них у 10 пацієнтів був діагностований первинний рак печінки і в 58 - метастатичне ураження цього органа.

До контрольної групи включені 105 хворих, які розділені на дві підгрупи: до першої підгрупи ввійшло 44 пацієнти, системна хіміотерапія яким проводилася внутрішньовенно, до другої - 61 хворий з переважно ендолімфатичним введенням лікарських препаратів. З них первинний рак печінки був діагностований у 21 пацієнта, метастатичне ураження печінки, відповідно, у 84.

Соматичний статус хворих відповідав за шкалою Карновського не нижче 80%, за шкалою ECOG 0 - 1 бал.

Серед 173 хворих на первинний і метастатичний рак печінки, включених у дослідження, чоловіків було 91 (52,6±3,8%), жінок - 82 (47,4±3,8%). Статистично значимого розходження розподілу за статтю у трьох групах не виявлено (р=0,78).

Вік хворих, включених у дослідження, склав від 20 до 74 років. Середній вік пацієнтів основної групи склав 55,6±1,4 років. У контрольних підгрупах середній вік склав при внутрішньовенному 56,2±1,9 й ендолімфатичному введенні 56,3±1,3 років, (р=0,61).

Переважаюче число хворих в основній і контрольній групах було з метастатичним раком печінки (р=0,06), (табл. 1).

Таблиця 1. Розподіл хворих на первинний і метастатичний рак печінки залежно від локалізації первинної пухлини

Локалізація первинної пухлини	Основна група, (n=68)	Контрольна група (n=105)
		Підгрупа внутрішньовенного введення, (n=44)	Підгрупа ендолімфатичного введення, (n=61)
	Абс.	%±m%	Абс.	%±m%	Абс.	%±m%
Рак сліпої кишки	-	-	2	4,5±3,1	3	4,9±2,8
Рак ободової кишки	4	5,9±2,9	4	9,1±4,3	4	6,5±3,2
Рак сигмовидної кишки	16	23,5±5,1	3	6,8±3,8	9	14,8±4,5
Рак прямої кишки	19	27,9±5,4	14	31,8±7,0	16	26,2±5,6
Рак шлунка	7	10,3±3,7	5	11,4±4,8	15	24,6±5,5
Рак жовчного міхура	6	8,8±3,4	1	2,3±2,2	-	-
Рак підшлункової залози	6	8,8±3,4	3	6,8±3,8	5	8,2±3,5
Первинний рак печінки	10	14,7±4,3	12	27,3±6,7	9	14,8±4,5
Усього	68	100	44	100	61	100

У більшості хворих переважало ураження пухлинним процесом обох часток печінки: в основній - у 42 (61,8±5,9%) пацієнтів, у підгрупі внутрішньовенного введення - у 23 (52,3±7,5%) й ендолімфатичного - у 31 (50,8±6,4%), (р=0,41).

За обсягом пухлинного ураження печінки в основній і контрольній групі переважали хворі з мультифокальним білобарним ураженням.

Для визначення стадії обсягу метастатичного ураження печінки нами була використана класифікація L.Gennari із співавт. (1984).

За розповсюдженням метастатичного ураження печінки в основній групі переважали пацієнти з III - 28 (48,3±6,6%) та IV - 10 (17,2±5,0%) стадією захворювання, порівняно з підгрупою внутрішньовенного введення III - 6 (18,8±6,9%) і IV - 5 (15,6±6,4%) й ендолімфатичного III - 16 (30,8±6,4%) і IV - 5 (9,6±4,1%), (р=0,03).

Метастази, як правило, були синхронними: в основній групі - у 50 (86,2±4,5%) пацієнтів, у підгрупі внутрішньовенного введення - у 22 (68,7±8,2%) й ендолімфатичного - у 35 (67,3±6,5%), (р=0,04).

За гістологічною структурою переважали метастатичні пухлини будови аденокарциноми різного ступеня диференціювання з переважанням помірнодиференційованих форм - у 50 (86,2±4,5%) пацієнтів в основній і в контрольних підгрупах - у 26 (81,3±5,8%) і 43 (82,7±4,9%), відповідно, (р>0,05).

При визначенні стадії захворювання первинного раку печінки ми керувалися 5 виданням класифікації TNM, розробленим спеціальним комітетом Міжнародного протиракового товариства (UICC) у 1997 році.

При розподілі хворих на первинний рак печінки за критерієм Т виявлено, що тяжкий контингент хворих, віднесений до критерію Т4, превалював в основній групі у 70,0±14,5% і в контрольних підгрупах у 58,3±14,2% і 55,6±16,6% випадків, відповідно. Метастатичне ураження лімфатичних вузлів воріт печінки або гепатодуоденальної зв'язки, відповідне критерію N1, переважало у хворих основної групи - 5 (50,0±15,8%), порівняно з контрольними підгрупами - у 2 (16,7±10,8%) і в 2 (22,2±13,9%) хворих, відповідно. Під час дообстеження та інтраопераційно встановлено, що у 2 (20,0±12,6%) випадках в основній групі, а також у 2 (16,7±10,8%) і 1 (11,1±10,5%) випадках, відповідно, в контрольних підгрупах виявлені віддалені метастази відповідають критерію М1, (р=0,94).

У більшості хворих на первинний рак печінки гістологічна будова пухлини відповідала гепатоцелюлярному раку: в основній - у 7 (70,0±14,5%) пацієнтів і в контрольних підгрупах - у 7 (58,3±14,2%) й у 5 (55,5±16,6%), відповідно, (р>0,05).

Для проведення локорегіонарної хіміотерапії хворим основної групи виконувалася хірургічна катетеризація власної печінкової артерії (патент України №50450). Катетеризація здійснювалася таким чином. Виділяли праву шлунково-сальникову артерію, двічі перев'язували її і пересікали. Здійснювалася мобілізація судини у проксимальному напрямку з підлягаючою перивазальною клітковиною шляхом лігування пристінкових гілок, до рівня відходження другої пристінкової гілки правої шлунково-сальникової артерії, формуючи таким чином ангіостому. Мобілізовану артерію фіксували на судинному тримачі з прорізом, просвіт судини розтинався, і за допомогою судинного розширювача в нього вводився катетер, який проводився з правої шлунково-сальникової артерії через шлунково-дванадцятипалу артерію у власну печінкову артерію. Контроль правильності розташування катетера у власній печінковій артерії здійснювався пальпаторно і хромоангіографічно. Катетер фіксували до правої шлунково-сальникової артерії двома лігатурами. Кінець мобілізованої правої шлунково-сальникової артерії з уведеним в неї катетером проводився через контрапертурний прокол на передню черевну стінку за допомогою підтягування за кінці лігатур, котрі фіксують катетер у просвіті судини і подальшою фіксацією їх до шкіри.

Паліативна хіміотерапія при метастазах колоректального раку в печінку проводилася з використанням препаратів: 5-фторурацил, лейковорин, оксаліплатин, іринотекан. При первинному раку печінки і метастатичному ураженні органу неколоректальної етіології застосовувалися: 5-фторурацил, лейковорин, мітоміцин С, доксорубіцин.

Пацієнтам обох груп хіміотерапія проводилася як у режимі монохіміотерапії 5-фторурацилом з біомодуляцією лейковорином, так і в режимі поліхіміотерапії, фторурацил уводився в комбінації з мітоміцином С, доксорубіцином, іринотеканом, оксаліплатином за схемами: AF, FAM, FOLFOX, FOLFIRI.

Пацієнти контрольних підгруп паліативну внутрішньовенну й ендолімфатичну хіміотерапію одержали з урахуванням стандартів лікування первинного і метастатичного раку печінки з використанням вищевказаних препаратів і схем у стандартних дозах. Тривалість кожного курсу становила 3-10 діб з інтервалом між курсами до 3 тижнів.

Реґіонарну внутрішньопечінкову хіміотерапію із застосуванням вищевказаних цитостатиків починали на 2-4 день, щодня в режимі безперервної тривалої інфузії протягом 4-6 годин із застосуванням дозаторів лікарських речовин. Внутрішньоартеріальне введення цитостатиків у режимі поліхіміотерапії здійснювалося за модифікованими схемами (AF, FAM, FOLFOX, FOLFIRI), відповідно до принципу: «один день - один препарат». Хіміопрепарати і модифіковані схеми хіміотерапії призначалися з урахуванням локалізації первинної пухлини та її гістологічної будови. Тривалість кожного курсу становила 5-10 діб. Інтервал між курсами, відповідно, 3 тижні.

Кількість курсів визначали, виходячи з оцінки ефективності лікування, загального стану пацієнтів, частоти та вираження системних ускладнень. Хворим обох груп проведено до 8 курсів паліативної хіміотерапії.

З метою зниження токсичного впливу хіміопрепаратів на гепатоцити здорової тканини печінки, цитопротекції і покращання їх детоксикаційної функції, після кожного циклу введення цитостатиків в артеріальне русло печінки, виконувалося внутрішньоартеріальне введення актовегіну у дозі 400 мг, за допомогою інфузомату лікарських речовин (Патент України № 33231).

При проведенні ХТ хворим для оцінки ступеня токсичності нами використовувалися критерії NCIC CTC.

Оцінку ефективності лікування проводили згідно з критеріями RECIST, клініко-інструментальними методами після кожного курсу хіміотерапії.

Для вивчення якості життя проводилося анкетування хворих з використанням однієї з найпоширеніших анкет Європейської організації щодо вивчення раку - QLQ-C-30, яка включає 30 питань і складається з 5 функціональних шкал, 3-х шкал симптоматики (слабість, нудота, блювання і біль), шкали загальної оцінки якості життя й окремих пунктів.

Для проведення аналізу безпосередніх і віддалених результатів лікування були використані методи статистичного аналізу і математичного моделювання. Розрахунки проводилися із застосуванням ліцензованих програм «Medstat» (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004) і «Biostat» (Glantz S.A., 1998).

При описанні результатів дослідження, у випадку кількісних ознак, наводиться значення середнього арифметичного (М) і помилки середнього (m). Для характеристики частоти зустрічаємості ознаки наводиться значення (%) і стандартної помилки (m%). У роботі проводилося зіставлення трьох груп, тому при порівнянні вибірок між собою використовувалися методи множинних порівнянь: дисперсійний аналіз і метод множинних порівнянь Шеффе, у випадку нормального закону розподілу, або критерій Крускала-Уолліса і критерій Данна, у випадку відмінності закону розподілу від нормального. При порівнянні якісних ознак у цьому випадку використовувався критерій хі-квадрат (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004). Відмінність у всіх випадках вважалася статистично значимою при рівні значимості р<0,05.

При оцінці ефективності методів лікування розраховувався показник відношення ризиків (ВР), як ризик прояву негативного результату до групи пацієнтів, лікованих одним методом, ділений на ризик прояву негативного результату у групі пацієнтів, лікованих альтернативним методом (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004). Якщо ВР дорівнює одиниці, то це свідчить про відсутність розходжень між порівнюваними групами. Для узагальнення отриманих результатів на генеральну сукупність розраховувався також 95% вірогідний інтервал (ВІ) для ВР.

При оцінці віддалених результатів лікування використовувався метод побудови кривих виживання (Гланц С., 1999). Для оцінки виживання в роботі наводиться значення медіани виживання, а також показники одно-, дво-, три- і чотирирічного виживання хворих із зазначенням відповідного 95% ВІ. Порівняння кривих виживання у двох групах проводилося за допомогою логрангового критерію (з урахуванням виправлення Йєйтса).

При побудові математичних моделей прогнозування використовувалися методи нейромережевого моделювання. Перевірка адекватності проводилася шляхом порівняння чутливості і специфічності моделі на навчальній і тестовій множині (Казаков В.Н., Лях Ю.Е., 2001). При розрахунку чутливості і специфічності моделей розраховувався 95% вірогідний інтервал (ВІ) для цих показників.

При виділенні набору ознак, найбільшою мірою, у рамках побудованої математичної моделі, які визначають результати лікування, використовувався «генетичний алгоритм» (ГА) відбору (Казаков В.Н., Лях Ю.Е., 2001).

Для оцінки ступеня впливу на результат кожної з факторних ознак використовувався метод побудови логістичних регресійних моделей (Петри А., 2003). За міру ступеня зв'язку факторної і результуючої ознаки розраховувався показник відношення шансів (ВШ) і відповідний 95% ВІ.

Результати досліджень та їх обговорення. Залежно від способу проведення хіміотерапії, ми спостерігали такі варіанти токсичності (рис. 1).

метастатичний рак паліативний лікування

Рис. 1. Характер проявів токсичності хіміотерапії у хворих на первинний і метастатичний рак

Найбільшу кількість проявів токсичності у хворих основної групи ми спостерігали у згортаючій системі крові - 66 (100%) і печінці - 62 (93,9±2,9%), найменшу в органах дихання - 1 (1,5±1,5%) і офтальмотоксичні реакції - у 5 (7,6±3,3%) хворих.

У контрольних підгрупах внутрішньовенного й ендолімфатичного введення найбільша кількість токсичних реакцій відзначена у пацієнтів у згортаючій системі крові - в 44 (100%) і 41 (67,2±6,0%), печінці - у 36 (81,8±5,8%) і 50 (82,0±4,9%), системі кровотворення - у 34 (77,3±6,3%) і 42 (68,8±5,9%), відповідно. Найменша кількість проявів системної токсичності виявлена в органах дихання - у 6 (13,6±5,2%) і 2 (3,3±2,3%), а також офтальмотоксичні прояви - у 5 (11,4±4,8%) і 6 (9,8±3,8%) хворих, відповідно.

Токсична дія хіміопрепаратів на кровотворення є найчастішим побічним ефектом хіміотерапії, що деколи призводить до фатальних завершень. Для оцінки ступеня змін показників периферичної крові залежно від способу введення хіміопрепаратів до початку лікування, у процесі і після його закінчення уперше запропонований індекс К. Для вибору найбільш значимих для прогнозування факторних ознак, що впливають на індекс К, був використаний генетичний алгоритм відбору. Для виявлення значимості впливу факторних ознак була побудована логістична регресійна модель прогнозування типу пристосувального поводження.

При аналізі математичної моделі прогнозування змін показників периферичної крові встановлено, що при стандартизації за найбільш значимими параметрами, які впливають на індекс К (метод введення хіміопрепаратів, стать, гістологічна будова метастазів, супутня патологія), застосування ЛРХТ і ЕЛХТ статистично значимо (p<0,001), збільшує імовірність позитивного прогнозу ступеня змін показників периферичної крові, ВШ=6,4 (95% ВІ 2,1-19,5), у порівнянні з ВВХТ.

Аналіз гепатотоксичності виявив, що значення білірубіну в основній групі відповідали 2-3 ступеню токсичності, у контрольних підгрупах відзначена перевага показників, відповідних 4 ступеню (4,5±3,1%) і (6,6±3,2%), відповідно, також відзначені статистично значимі розходження (р<0,001) за рівнем внутрішньоклітинних амінотрансфераз (АСТ, АЛТ).

Частота проявів гастроінтестинальної токсичності в основній групі склала 30,3% (95% ВІ 19,7%-42,1%), у підгрупі внутрішньовенного введення цитостатиків - 65,9% (95% ВІ 51,0%-79,4%) та ендолімфатичного - 57,4% (95% ВІ 44,6%-69,7%). Застосування ЛРХТ дозволяє знизити (p<0,001) ризик розвитку токсичних явищ у шлунково-кишковому тракті ВР=0,5 (95% ВІ 0,3-0,7), у порівнянні з контрольною групою.

Прояви системної токсичності у сечовидільній і статевій системах в основній групі склали 16,7% (95% ВІ 8,6%-26,7%), що статистично значимо (p=0,02) нижче, ніж у підгрупі внутрішньовенного введення хіміопрепаратів - 43,2% (95% ВІ 28,7%-58,3%). При ендолімфатичному введенні частота токсичних проявів склала 26,2% (95% ВІ 15,9%-38,1%). Установлено, що застосування ЛРХТ дозволяє знизити (p=0,006), ризик розвитку системної токсичності ВР=0,4 (95% ВІ 0,2-0,7), у порівнянні з підгрупою ЕЛХТ.

Частота неврологічних ускладнень в основній групі склала 27,3% (95% ВІ 17,1%-38,8%), у підгрупі внутрішньовенного введення цитостатиків - 65,9% (95% ВІ 51,0%-79,4%) та ендолімфатичного - 44,3% (95% ВІ 31,9%-57,0%). Таким чином, застосування внутрішньоартеріального методу введення дозволяє знизити (p=0,001), ризик розвитку неврологічних ускладнень ВР=0,5 (95% ВІ 0,3-0,8), у порівнянні з контрольною групою.

Дерматологічні прояви системної токсичності в основній групі склали 24,2% (95% ВІ 22,9%-47,0%), у підгрупі внутрішньовенного введення цитостатиків - 68,2% (95% ВІ 53,4%-81,3%) та ендолімфатичного - 34,4% (95% ВІ 31,9%-57,0%). Отже, ЛРХТ дозволяє знизити (p<0,001), ризик розвитку дерматологічних проявів токсичності ВР=0,4 (95% ВІ 0,2-0,6), у порівнянні з ЕЛХТ.

Аналіз розподілу ускладнень, пов'язаних з інфузією хіміопрепаратів залежно від способу введення, не виявив статистично значимого розходження між двома групами (р>0,05).

Оцінюючи безпосередні результати лікування, у нашому дослідженні встановлено, що в обох групах повних відповідей на лікування не було. У процесі терапії в основній групі часткова регресія і стабілізація пухлинного процесу відзначені у 47 (71,2±5,6%) хворих. Навпаки, у контрольних підгрупах внутрішньовенного й ендолімфатичного введення ці показники ефективності лікування були нижчими і виявлені у 12 (27,3±6,7%) і 22 (36,1±6,1%) випадках, відповідно (p<0,001). Крім того, прогресування пухлинного процесу в печінці спостерігалося у 28,8% (95% ВІ 18,4% - 40,4%) хворих основної групи, тоді як у контрольних підгрупах - у 72,7% (95% ВІ 58,4%-85,0%) і в 63,9% (95% ВІ 51,3%-75,6%) хворих, відповідно (розходження статистично значиме, p<0,001). Таким чином, застосування методу локорегіонарного внутрішньопечінкового введення хіміопрепаратів дозволяє знизити ризик прогресування пухлинного процесу (p<0,001), у порівнянні із внутрішньовенним та ендолімфатичним методами, ВР=0,42 (95% ВІ 0,31-0,64).

Таблиця 2. Ефективність лікування хворих на первинний і метастатичний рак печінки

Ефективність за шкалою RECIST	Основна група, (n=66)	Контрольна група (n=105)
		Підгрупа внутрішньовенного введення, (n=44)	Підгрупа ендолімфатичного введення, (n=61)
	Абс.	%±m%	Абс.	%±m%	Абс.	%±m%
Часткова регресія	7	10,6±3,8	1	2,3±2,2	2	3,3±2,3
Стабілізація	40	60,6±6,0	11	25,0±6,5	20	32,8±6,0
Прогресування	19	28,8±5,6	32	72,7±6,7	39	63,9±6,1

Аналіз математичної моделі прогнозування ефективності лікування встановив, що при стандартизації стану хворого за найбільш значимими параметрами, які впливають на ефективність лікування (метод введення хіміопрепаратів, характер пухлини в печінці, характер оперативного втручання, супутня патологія), використання ЛРХТ статистично значимо (p<0,001), збільшує імовірність часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу, ВШ=4,9 (95% ВІ 2,4-9,9) у порівнянні з ВВХТ і ЕЛХТ. Крім того, імовірність часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу статистично значимо (p=0,03), вища при одиничних або солітарних пухлинних осередках у печінці, ВШ=2,1 (95% ВІ 1,1-4,4), у порівнянні з множинним пухлинним ураженням печінки.

При оцінці об'єктивного статусу хворих за шкалою Карновського на момент закінчення лікування встановлено, що 90% в основній групі відзначено у 21 (31,8±5,7%) спостереженні, у контрольній - у 10 (22,7±6,3%) і 19 (14,7±4,5%) спостереженнях, відповідно; 80% спостерігалося в 14 (21,2±5,0%) пацієнтів основної, 6 (13,6±5,2%) і 13 (21,3±5,2%) пацієнтів, відповідно, контрольної групи; 70% виявлено в 19 (28,8±5,6%) випадках в основній групі, у 9 (20,4±6,1%) і 17 (27,9±5,7%) випадках, відповідно, в контрольній; 60% - у 9 (13,6±4,2%) хворих основної групи, 13 (29,5±6,9%) і 7 (11,5±4,1%), відповідно, в контрольній; 50% відзначено у 3 (4,5±2,6%) пацієнтів основної і 6 (13,6±5,2%) та 5 (8,2±3,5%), відповідно, в контрольній групі (розходження між групами статистично значимі, р<0,05).

Аналіз математичної моделі прогнозування загального стану хворих за індексом Карновського встановив, що при стандартизації за найбільш значимими показниками, які впливають на зміну загального стану хворого (метод введення хіміопрепаратів, гістологічна будова первинного раку печінки, гістологічна будова метастазів, індекс Карновського до лікування), використання ЛРХТ статистично значимо (p=0,03), збільшує імовірність позитивного прогнозу, ВШ=2,1 (95% ВІ 1,1-4,1), у порівнянні з ВВХТ і ЕЛХТ. Крім того, імовірність позитивного прогнозу статистично значимо (p=0,03), знижується при зменшенні значення індексу Карновського до лікування на 1%, ВШ=0,92 (95% ВІ 0,88-0,96).

При оцінці виживання хворих на первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту нами був використаний стандартний метод аналізу - побудова кривих виживання та їх порівняння (рис. 2). Аналіз кривих виживання пацієнтів в основній і контрольній групах встановив, що медіана виживання у пацієнтів із внутрішньоартеріальним введенням хіміопрепаратів склала 16,2 місяців, а в підгрупі внутрішньовенного - 7,7 місяців та ендолімфатичного - 8,8 місяців (p<0,001).

Рис. 2. Криві виживання для хворих основної і контрольної груп, залежно від способу проведення хіміотерапії

При цьому однорічне виживання у хворих основної групи склало 57,6% (95% ВІ 45,7%-69,5%), дворічне - 28,8% (95% ВІ 17,9%-39,7%), трирічне - 14,8% (95% ВІ 6,1%-23,5%), чотирирічне - 6,7% (95% ВІ 0%-13,4%).

У контрольних підгрупах виживання представлено таким чином: при використанні внутрішньовенного шляху введення цитостатиків однорічне виживання склало 34,4% (95% ВІ 22,5%-46,3%), дворічне - 9,8% (95% ВІ 2,4%-17,3%), три роки і більше не прожив жоден пацієнт. Для хворих з ендолімфатичним введенням однорічне виживання склало 38,6% (95% ВІ 24,2%-55,4%), дворічне - 11,4% (95% ВІ 2,0%-20,7%), трирічне - 4,9% (95% ВІ 0%-10,3%), чотири роки і більше не прожив жоден пацієнт.

Для порівняння з даними літератури віддалених результатів лікування хворих на первинний і метастатичний рак печінки, із застосуванням внутрішньоартеріальної хіміотерапії був проведений мета-аналіз результатів оцінки виживання за опублікованими результатами 16 літературних джерел.

З мета-аналізу виходить, що медіанне значення виживання склало 12,7 (95% ВІ 12, 0-14,5) місяців, за результатами нашого дослідження медіана виживання після ЛРХТ склала 16,2 (95% ВІ 10,7-21,2) місяців. Таким чином, медіанне значення виживання в нашому дослідженні було вище за середні показники відповідних зарубіжних дослідників, що застосовують внутрішньоартеріальну внутрішньопечінкову хіміотерапію, хоча відмінність не є статистично значимою (p>0,05).

Ефективність внутрішньоартеріальної паліативної хіміотерапії, також підтверджує аналіз строків віддаленого метастазування в обох групах. Найчастіше осередки віддаленого метастазування після проведеного лікування виявлялися в легенях. В основній групі метастази в легені виявлені у 5 (7,6±3,3%) хворих, у середньому, через 9±3 місяців (середній часовий інтервал). У підгрупі внутрішньовенного введення - у 5 (11,4±4,8%) і в 2 (3,3±2,3%) хворих - при ендолімфатичному введенні хіміопрепаратів, при цьому середній часовий інтервал склав 6±2 місяців. Середній проміжок часу до появи віддалених метастазів (медіанне значення) в основній групі склав 12 місяців, у контрольних підгрупах - 3 місяці.

Аналізуючи якість життя хворих на первинний і метастатичний рак печінки, залежно від способу проведеної хіміотерапії, видно, що через 3 місяці після проведеного лікування в основній групі свій стан оцінили як «задовільний» і «добрий» 93,9±4,1% пацієнтів, у контрольній групі - 64,8±6,5%, розходження статистично значиме (р=0,004 за критерієм ч²).

Через 6 місяців після паліативної хіміотерапії в основній групі зберігається превалювання пацієнтів (87,9±5,7%) із «задовільною» і «доброю» оцінкою стану здоров'я, у порівнянні з контрольною групою 48,0±7,1%, розходження статистично значиме (р<0,001 за критерієм ч²).

При оцінці якості життя за окремими показниками фізичного стану (больовий синдром, слабість, відсутність апетиту і нудота) установлено, що в основній групі больовий синдром у строки 3 і 6 місяців статистично значимо (р<0,05), був менш вираженим, ніж у пацієнтів контрольних підгруп. Подібна тенденція простежується в пацієнтів основної групи у вираженні загальної слабості, прояви якої статистично значимо менш виражені (р=0,02), у порівнянні з підгрупою внутрішньовенного введення, через 6 місяців після проведеного лікування.

Таким чином, проведене нами дослідження показало, що локорегіонарне внутрішньопечінкове введення цитостатиків підвищує ефективність паліативної хіміотерапії у хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту, дозволяє досягти часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу, тим самим, поліпшуючи безпосередні і віддалені результати лікування в цього тяжкого контингенту хворих. Більше того, пропонована терапія значно знижує частоту і вираження системних проявів токсичності, визначаючи, таким чином, важливу складову паліативного лікування - це якість життя пацієнтів.

ВИСНОВКИ

У роботі подано наукове рішення актуальної проблеми сучасної онкології, яке полягає у підвищенні ефективності паліативного лікування хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки при пухлинах травного тракту з використанням локорегіонарної хіміотерапії.

1. Використання локорегіонарного внутрішньопечінкового методу введення хіміопрепаратів, статистично значимо (р<0,001) знижує частоту і ступінь вираження проявів токсичності в окремих органах і системах, а також дозволяє знизити ризик її розвитку ВР=0,5 (95% ВІ 0,3-0,7).

2. Розроблений метод паліативного лікування з використанням внутрішньоартеріальної хіміотерапії дозволяє досягти часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу у 71,2±5,6% випадків. При внутрішньовенному й ендолімфатичному способах введення хіміопрепаратів аналогічного ефекту вдалося досягти у 27,3±6,7% і 36,1±6,1% випадків, відповідно (p<0,001).

3. Метод внутрішньоартеріального введення цитостатиків, вірогідно (p<0,001) знижує ризик прогресування пухлинного процесу у хворих на первинний і метастатичний рак печінки, у порівнянні із внутрішньовенним та ендолімфатичним методами, ВР=0,42 (95% ВІ 0,31-0,64).

4. При аналізі багатофакторних математичних моделей прогнозування: ефективності лікування, змін показників крові і загального стану пацієнтів за індексом Карновського, встановлено, що застосування ЛРХТ вірогідно (p<0,001) збільшує імовірність часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу, ВШ=4,9 (95% ВІ 2,4-9,9), позитивного прогнозу ступеня змін показників периферичної крові, ВШ=6,4 (95% ВІ 2,1-19,5) і позитивного прогнозу зміни загального стану пацієнтів (p=0,03), ВШ=2,1 (95% ВІ 1,1-4,1) у порівнянні з методами ВВХТ і ЕЛХТ.

5. Локорегіонарна хіміотерапія значно покращує віддалені результати лікування, при цьому медіана виживання у пацієнтів із внутрішньоартеріальним введенням хіміопрепаратів складає 16,2 місяців, внутрішньовенним - 7,7 та ендолімфатичним відповідно 8,8 місяців (p<0,001). Причому, лише у хворих основної групи вдалося досягти 4-річного виживання, яке складає 6,7% (95% ВІ 0%-13,4%).

6. Застосування ЛРХТ дозволяє статистично значимо підвищити якість життя у пацієнтів основної групи в строки 3 (р=0,004 за критерієм ч²) і 6 місяців (р<0,001 за критерієм ч²), у порівнянні з контрольними підгрупами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для покращання безпосередніх і віддалених результатів лікування хворих з нерезектабельним первинним і метастатичним раком печінки при пухлинах травного тракту, під час виконання паліативних і симптоматичних оперативних втручань, необхідно виконувати катетеризацію власної печінкової артерії для проведення ЛРХТ.

2. Розроблений метод хірургічної катетеризації власної печінкової артерії дозволяє забезпечити тривале функціонування внутрішньоартеріального катетера при проведенні ЛРХТ у режимі безперервної тривалої інфузії, запобігти зміщення внутрішньоартеріального катетера і нецільову перфузію цитостатиків, а також уникнути ряду ускладнень, пов'язаних з катетеризацією печінкової артерії і вийманням з неї катетера.

3. ЛРХТ варто проводити пацієнтам з нерезектабельним первинним і метастатичним раком печінки при множинному полісигментарному (у т.ч. білобарному) пухлинному процесі, обсягом ураження органа до 75%.

4. Запропоновані модифіковані схеми внутрішньоартеріальної хіміотерапії дозволяють забезпечити тривалий локальний контроль над пухлинним процесом у печінці при її первинному і метастатичному ураженні.

5. Комплексна внутрішньоартеріальна терапія супроводу, яка включає лікарські речовини, котрі нормалізують реологічні властивості крові, мікроциркуляцію, мають спазмолітичні властивості, що запобігають розвитку склерозуючого холангіту: анестетики, антикоагулянти, кортикостероїди, антигістамінні препарати, можуть бути використані в практиці онкологічних відділень і центрів, для профілактики місцевих і системних ускладнень, пов'язаних з проведенням внутрішньоартеріальної хіміотерапії.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Роль регионарной внутриартериальной химиотерапии в лечении метастазов в печень / Г. В. Бондарь, Ю. В. Думанский, А. В. Борота, И. В. Колосов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2007. - Т. 8., №4. - С. 624-627.

Автор провів огляд літератури результатів лікування нерезектабельного первинного і метастатичного раку печінки.

2. Катетеризация собственной печеночной артерии при метастатическом поражении печени / Г. В. Бондарь, И. Е. Седаков, Р. В. Ищенко, И. В. Колосов // Український журнал хірургії. - 2009. - №5. - С. 24-26.

Автор описав аспекти катетеризації власної печінкової артерії для проведення локорегіонарної хіміотерапії.

3. Колосов И. В. Токсичность химиотерапии первинного и метастатического рака печени / И. В. Колосов // Клінічна хірургія. - 2010. - №4. - С. 12-15.

Автор проаналізував токсичність при проведенні паліативної хіміотерапії у хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки.

4. Анализ тяжелых токсических осложнений химиотерапии первичного и метастатического рака печени / Г. В. Бондарь, Ю. В. Думанский, И. В. Колосов, Р. В. Ищенко // Новоутворення. - 2010. - №5. - С. 107-110.

Автор проаналізував важкі прояви токсичності при проведенні паліативної хіміотерапії у хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки.

5. Сочетание криодеструкции и внутриартериальной полихимиотерапии в лечении метастатического поражения печени при колоректальном раке / Ю. В. Думанский, Ю. И. Яковец, Р. В. Ищенко, И. В. Колосов // Новоутворення. - 2009. - №3-4. - С. 130-132.

Автор проаналізував результати лікування хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки.

6. Колосов И. В. Локорегионарная химиотерапия нерезектабельных злокачественных опухолей печени / И. В. Колосов, Р. В. Ищенко // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2009. - Т. 1., № 13. - С. 296-303.

Автор проаналізував результати лікування хворих на нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки.

7. Патент на корисну модель №33231 Україна МПК (2006) А 61 К 35/00. Спосіб хіміотерапії при метастатичному ураженні печінки / Ю. В. Думанський, І. В. Колосов (UA); Донецький обласний протипухлинний центр. - № u 200802240; Заявл. 21.02.2008; Опубл. 10.06.2008, Бюл. № 11. - 4 с.

8. Патент на корисну модель №50450 Україна МПК (2009) А 61 В 17/00. Спосіб катетеризації власної печінкової артерії для проведення реґіонарної хіміотерапії при злоякісних новоутвореннях печінки / Г. В. Бондар, Р. В. Іщенко, І. В. Колосов (UA); Донецький обласний протипухлинний центр. - № u 200912866; Заявл. 11.12.2009; Опубл. 10.06.2010, Бюл. № 11. - 4 с.

9. Регионарная химиотерапия в лечении печеночных метастазов колоректального рака / Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, А.В. Борота, И.В. Колосов // Хирургия гепатопанкреатодуоденальной зоны: сборник научно-практических и учебных тезисов: тезисы докл. - Донецк, 2003. - С. 13-14.

10. Бондарь Г.В. Регионарная химиотерапия в лечении печеночных метастазов колоректального рака / Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, А.В. Борота, С.Э. Золотухин, И.В. Колосов // Злоякісні новоутворення: зб. наук. робіт: тези допов. - Київ, 2003. - Вип.6. - С. 12.

11. Регионарная химиотерапия первичного и метастатического рака печени / Р.В. Ищенко, И.В. Колосов // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації: програма та матеріали 71 міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених, 23-24 квітня 2009 р.: тези допов. - Донецьк, 2009. - С. 116-117.

12. Бондарь Г.В. Регионарная химиотерапия злокачественних опухолей печени / Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, И.В. Колосов // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ: материалы съезда. Душанбе, 1-4 октября 2010 г. - Душанбе. - 2010. - С. 175.

АНОТАЦІЯ

Колосов І.В. Локорегіонарна хіміотерапія в паліативному лікуванні первинного і метастатичного раку печінки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2011.

На підставі клінічного матеріалу (173 хворих на нерезектабельний первинний рак і метастатичне ураження печінки при пухлинах травного тракту) в дисертації подано наукове рішення актуальної проблеми сучасної онкології, яке полягає у підвищенні ефективності паліативного лікування цього тяжкого контингенту хворих з використанням локорегіонарної внутрішньопечінкової хіміотерапії та вірогідним покращанням показників виживання і якості життя пацієнтів. Встановлено, що внутрішньоартеріальне введення хіміопрепаратів статистично значимо (р<0,001) знижує частоту і ступінь вираження проявів системної токсичності, а також дозволяє знизити ризик її розвитку ВР=0,5 (95% ВІ 0,3-0,7). Безпосередні результати лікування у вигляді часткової регресії і стабілізації пухлинного процесу при ЛРХТ відзначені у 47 (71,2±5,6%), при ВВХТ - у 12 (27,3±6,7%) і ЕЛХТ - у 22 (36,1±6,1%) хворих, відповідно (p<0,001). Медіана виживання у пацієнтів із внутрішньоартеріальним введенням хіміопрепаратів складає 16,2 місяців, внутрішньовенним - 7,7 місяців та ендолімфатичним відповідно 8,8 місяців (p<0,001). Причому, лише у хворих основної групи вдалося досягти 4-річного виживання, яке складає 6,7% (95% ВІ 0%-13,4%).

Ключові слова: нерезектабельний первинний і метастатичний рак печінки, локорегіонарна хіміотерапія.

АННОТАЦИЯ

Колосов И.В. Локорегионарная химиотерапия в паллиативном лечении первичного и метастатического рака печени. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2011.

На основании клинического материала (173 больных нерезектабельным первичным раком и метастатическим поражением печени при опухолях пищеварительного тракта) в диссертации представлено научное решение актуальной проблемы современной онкологии, позволяющее повысить эффективность паллиативного лечения этого тяжелого контингента больных путем применения локорегионарной химиотерапии с достоверным улучшением показателей выживаемости и качества жизни пациентов.

Разработан метод хирургической катетеризации собственной печеночной артерии, обеспечивающий длительное функционирование внутриартериального катетера для проведения локорегионарной химиотерапии в режиме непрерывной длительной инфузии (патент Украины №50450). В работе проанализированы результаты лечения 68 больных нерезектабельным первичным и метастатическим раком печени при опухолях пищеварительного тракта, которые получили локорегионарную внутрипеченочную химиотерапию (основная группа) и 105 больных (контрольная группа), которые разделены на две подгруппы, первая - 44 пациента с внутривенным введением химиопрепаратов и вторая - 61 пациент с преимущественно эндолимфатическим.

У большинства больных преобладало поражение опухолевым процессом обеих долей печени: у 42 (61,8±5,9%) в основной и у 23 (52,3±7,5%) и 31 (50,8±6,4%) больного, соответственно, в контрольных подгруппах, (р=0,41).

По распространенности метастатического поражения печени в основной группе превалировали пациенты с III - 28 (48,3±6,6%) и IV - 10 (17,2±5,0%) стадией заболевания, в сравнении с подгруппой внутривенного введения III - 6 (18,8±6,9%) и IV - 5 (15,6±6,4%) и эндолимфатического III - 16 (30,8±6,4%) и IV - 5 (9,6±4,1%), (р=0,03). Метастазы, как правило, были синхронными: в основной группе - у 50 (86,2±4,5%) пациентов, в подгруппе внутривенного введения - у 22 (68,7±8,2%) и эндолимфатического - у 35 (67,3±6,5%), (р=0,04).

При изучении стадийности первичного рака печени большинство больных в основной группе соответствовало IVа стадии - 6 (60,0±15,5%) больных, также и в контрольных подгруппах с IVа стадией - 6 (50,0±14,4%) пациентов в подгруппе внутривенного введения и эндолимфатического - 4 (44,4±16,6%), соответственно, (р=0,94).

Пациентам обеих групп паллиативная химиотерапия проводилась как в режиме монохимиотерапии 5-фторурацилом с биомодуляцией лейковорином, так и в режиме полихимиотерапии, 5-фторурацил вводился в комбинации с митомицином С, доксорубицином, иринотеканом, оксалиплатином по схемам: AF, FAM, FOLFOX, FOLFIRI. Регионарную внутрипеченочную химиотерапию проводили ежедневно в режиме непрерывной длительной инфузии, согласно принципу «один день - один препарат».

На основании изучения результатов токсичности при различных способах введения цитостатиков доказано, что при локорегионарной внутрипеченочной химиотерапии достоверно (р<0,001) более низкая частота и степень выраженности токсичности: в системе кроветворения и свертываемости крови, в органах желудочно-кишечного тракта, в функции печени, сердечно-сосудистой системе, дерматологических симптомах и в органах дыхания, а также функции почек (р=0,006), нервной системе (р=0,002) и выраженность гриппоподобного синдрома (р=0,02), кроме того снижается риск её развития ОР=0,5 (95% ДИ 0,3-0,7).

С целью снижения токсического воздействия химиопрепаратов на гепатоциты здоровой паренхимы печени, цитопротекции и улучшения их детоксикационной функции, после каждого цикла введения химиопрепаратов выполнялось внутриартериальное внутрипеченочное введение актовегина (400 мг), на протяжении всего курса химиотерапии (патент Украины №33231).

Оценивая непосредственные результаты лечения по шкале RECIST, установлено, что частичная регрессия и стабилизация опухолевого процесса при ЛРХТ отмечены у 47 (71,2±5,6%), при ВВХТ - у 12 (27,3±6,7%) и ЭЛХТ - у 22 (36,1±6,1%) больных, соответственно (p<0,001). Кроме того, прогрессирование опухолевого процесса в печени наблюдалось у 28,8% (95% ДИ 18,4% - 40,4%) больных основной группы, в контрольных подгруппах у - 72,7% (95% ДИ 58,4% - 85,0%) и 63,9% (95% ДИ 51,3% - 75,6%) больных соответственно (различие статистически значимо, p<0,001).

Медиана выживаемости у пациентов с внутриартериальным введением химиопрепаратов составляет 16,2 месяцев, внутривенным - 7,7 месяцев и эндолимфатическим соответственно 8,8 месяцев (p<0,001). Причем лишь у больных основной группы удалось достичь 4-х летней выживаемости, которая составляет 6,7% (95% ДИ 0%-13,4%).

Анализируя качество жизни больных первичным и метастатическим раком печени в зависимости от способа проведения химиотерапии следует, что через 3 месяца после проведенного лечения в основной группе свое состояние оценили как «удовлетворительное» и «хорошее» 93,9±4,1% пациентов, в контрольной группе 64,8±6,5%, различие статистически значимо (р=0,004 по критерию ч²).