Стандартизація підходів до оцінки якості есктемпоральних лікарських засобів

За результатами оцінки технічних характеристик спетрофотометричного та фотометричного обладнання, яке найчастіше застосовується в лабораторіях з аналізу та виробничих аптеках, встановлено, що більшість фотометричних приладів має гірші показники, ніж у спектрофотометричного обладнання, але за деякими характеристиками відповідає вимогам ДФУ, наприклад, щодо правильності шкали довжин хвиль для видимого діапазону (± 3 нм > ± 2 нм); правильності шкали оптичної густини А (± 1,6 (313 нм), ± 1,7 (350 нм) > ± 1 нм та ? ± 2 нм) для видимого діапазону, характеризується однаковими показниками граничного рівня розсіяного світла; сумарна спектральна невизначеність Ssp, (%) у різних фотометричних приладах варіює від 0,50 % до 2,00 %. Тому при проведенні процедури валідації і рутинних аналізів за аналітичними методиками із застосуванням фотометричного обладнання для отримання коректних результатів обов'язково в кожному конкретному випадку проводити оцінку сумарної фотометричної похибки конкретного приладу, щоб визначитися, чи дозволяють його технічні характеристики контролювати якість ЛЗ відповідно до регламентованих допусків вмісту.

Результати теоретичної оцінки невизначеності приготування стандартних розчинів доводять, що некоректно обрані наважка і мірний посуд можуть збільшувати похибку, яка вноситься в результати аналізу, в 10, а то й у 20 разів (табл. 8).

Таблиця 8 Максимальна невизначеність приготування стандартного розчину

При проведенні розведення випробовуваного розчину некоректний вибір порядку розведення і, як наслідок, мірного посуду призводить до збільшення похибки втричі (табл. 9).

Таблиця 9 Максимальна невизначеність процесу розведення випробовуваного розчину

Встановлено, що перед проведенням експерименту необхідно проводити теоретичну оцінку невизначеності пробопідготовки, щоб визначитися, чи є ця операція критичною для мети аналізу. Необхідно визначити оптимальний порядок приготування стандартного розчину та підготовки розведення аналітичного розчину, оскільки кожна з процедур (зважування, один-два-три кроки розведення) при приготуванні роблять внесок у невизначеність при проведенні пробопідготовки. Попередній теоретичний розрахунок невизначеності пробопідготовки на основі аналітичних операцій з використанням вагів та мірного посуду дозволяє запобігти невиправданому використанню дуже малої кількості лікарської форми або надмірному витрачанню розчинників. За результатами оцінки відносної невизначеності пробопідготовки з використанням мірного посуду класу А і В встановлено, що при використанні в аналізі мірного посуду класу В невизначеність результатів збільшується вдвічі. Вартість мірного посуду класу А і В виробництва Чехії розрізняється від 31 копійки до 14,00 гривень. Тобто для коректного проведення аналізу в умовах виробничих аптек необхідно використовувати мірний посуд класу А. Для оцінки на практиці метрологічних характеристики методу спектрофотометрії при аналізі компонентів ЕЛЗ в умовах лабораторії та виробничих аптек було проведено кількісне визначення компонентів 33 ЕЛФ, які відрізняються концентрацією діючої речовини від 0,01 % до 6,00 %. Для кожної ЕЛФ було модифіковано або розроблено методики кількісного визначення, проведено оптимальну пробопідготовку та прогноз невизначеності результатів аналізу.

Таблиця 10 Результати прогнозу повної невизначеності для методики кількісного спектрофотометричного визначення хлорамфеніколу в 0,02% розчині

Встановлено, що для розчинів з малою концентрацією 0,01 % і 0,02 % основний внесок у невизначеність пробопідготовки робить невизначеність приготування стандартного розчину, а саме невизначеність малої маси наважки. Для розчинів з концентрацією більше 0,20 % основний вплив на невизначеність пробопідготовки чинить невизначеність аналітичного розчину, а саме кількість етапів розведення: два або три. Найбільший вплив на загальну невизначеність пробопідготовки виявляє невизначеність об'єму мірної піпетки. Встановлено, що за умови використання при аналізі аналітичних вагів, які дозволяють проводити зважування відповідно до припустимих меж, встановлених ДФУ, мірного посуду класу А та проведення оптимізації пробопідготовки при кількісному визначенні методом спектрофотометрії сумарна невизначеність пробопідготовки не перевищує 1,50 % для різних ЕЛФ. Дослідження валідаційних характеристик та їх оцінку проводили в межах наведеної вище стандартизованої процедури. На рис. 6 наведено графічну оцінку експериментально отриманих результатів аналізу методик для кожної випробовуваної ЛФ. Встановлено, що при використанні спектрофотометричного методу аналізу для ЕЛФ з концентрацією діючої речовини до 0,10 % допуски вмісту невиправдано завищені, а для ЕЛФ з концентрацією діючої речовини від 1,00 % і вище невиправдано занижені, і більш доцільними та коректними є допуски вмісту, які встановлені в ДФУ для ГЛЗ, тобто ± 10,00 %. На практиці для оцінки валідаційних характеристик методик фотометричного визначення нами було обрано ЕЛФ на основі лікарських речовин, які мають власне забарвлення, з метою проведення як прямого фотометрування у видимій ділянці спектра, так і на основі фотоколориметричної реакції. Пряме фотометричне визначення рибофлавіну, нітрофуралу, етакридину лактату проводили в умовах двох лабораторій на фотометрі КФК-3 за методиками, які раніше були валідовані на спектрофотометричному обладнанні. Методики фотоколориметричного визначення нітрофуралу й етакридину лактату попередньо були опрацьовані з метою досягнення найбільш точних результатів аналізу. На рис. 7 наведено оцінку статистично оброблених експериментальних даних. Аналіз валідаційних характеристик методик на різному обладнанні показав, що обладнання типу КФК-3 дозволяє отримувати результати, які за своїми показниками не дуже відрізняються від результатів, одержаних за тією самою методикою на спектрофотометрі СФ-46. Результати аналізу на основі фотоколориметричного визначення більш суперечливі. В результаті попереднього дослідження методик фотоколориметричного визначення нітрофуралу в ЕЛФ вдалося визначити оптимальні умови проведення кольорової реакції, за яких оптичне поглинання характеризується найбільшою стабільністю у часі та незначним коливанням рН середовища. Тому отримані результати хоча й перевищують прогноз повної невизначеності для даної методики, але відповідають вимогам, які висуваються ДФУ і Правилами. Навпаки, при проведенні дослідження з удосконалення методики фотоколориметричного визначення етакридину лактату у ЕЛФ нам не вдалося визначити умови, за яких оптичне поглинання аналітичного розчину характеризувалося стабільністю. Тому отримані результати кількісного фотоколориметричного визначення для випробовуваних ЕЛФ з етакридину лактатом, незалежно від характеристик обладнання, не відповідають вимогам ДФУ і Правил. За результатами проведеного дослідження встановлено, що використання фотометричного обладнання в умовах аптек дозволяє проводити контроль якості виготовлення ЕЛЗ відповідно до сучасних вимог. Стосовно фотоколориметричного кількісного визначення суттєвий вплив на відповідність результатів аналізу вносять характеристики фотоколориметричної реакції, які специфічні для кожної речовини та залежать від характеру реакції.

Рис. 6 Оцінка результатів кількісного спектрофотометричного визначення компонентів у складі ЕЛФ

Рис. 7 Оцінка результатів кількісного фотометричного і фотоколориметричного визначення компонентів ЕЛФ.

Метод рефрактометрії у контролі якості ЕЛЗ. При порівнянні процесу рефрактометричного визначення з іншими аналітичними методами зауважимо, це визначення не потребує проведення пробопідготовки, що зменшує невизначеність результату аналізу. Для аналізу, як правило, потрібно 0,2 мл випробовуваного розчину. Тому при рефрактометричному кількісному визначенні валідаційних характеристик схема експерименту повинна враховувати приготування модельних розчинів з розкидом концентрації досліджуваної речовини від номінальної в межах мінімального діапазону застосування та оцінку зміни приросту показника поглинання (?F) в межах цього діапазону . На правильність і прецизійність результатів рефрактометричного визначення впливають три типи факторів:

ь невизначеність, яку вносить рефрактометричне обладнання, наприклад, похибка відтворювання довжини хвилі світла, принцип вимірювання приладу та ін.;

ь невизначеність, яка обумовлена впливом навколишнього середовища, наприклад, вплив температурного фактора, атмосферного тиску та ін.;

ь невизначеність, яка залежить від агрегатного стану зразка (рідина, газ або тверде тіло), якщо визначають розчини - від природи розчинника.

За результатами аналізу рефрактометричного обладнання, яке застосовується найчастіше, встановлено, що, враховуючи матеріально-технічну базу сучасних виробничих аптек, мету і завдання хімічного аналізу ЕЛЗ, найбільш доступним рефрактометричним обладнанням є механічні лабораторні рефрактометри RL-3, УРЛ-1, ІРФ-454 Б2М (російського та польського виробництва) та електронні моделі типу ТЕСТ 901А, АРЛ-3, АРЛ-10, АРЛ-20, похибка яких варіює в межах від ± 2,0Ч10-4 до ± 5,0Ч10-5. Згідно ДФУ при застосуванні методу для визначення концентрації речовини в розчині точність виміру показника заломлення має бути не гірше ±2,0Ч10-4.

Для підтвердження того, що методика буде відтворюватись в іншій лабораторії, недостатньо результатів валідації в одній лабораторії, оскільки рівень її обладнання може бути набагато вище вимог, що ставляться ДФУ. Нами було проведено прогноз повної невизначеності результатів рефрактометричного аналізу для 21 водного розчину з варіюванням концентрації від 3,00 % до 40,00 % за умови використання рефрактометрів з різною похибкою вимірювання 2Ч10-4, 1Ч10-4, 1Ч10-5 (рис. 8).

Встановлено, що тількі при похибці вимірювання 1,0Ч10-5 прогноз повної невизначеності рефрактометричного визначення для всіх розчинів з концентрацією 5,00% і вище задовольняє вимоги Правил (допуски ±2,00%); для розчинів з концентрацією нижче 5,00% прогноз невизначеності аналізу задовольняє вимоги ДФУ (допуски ±5,00%).

На практиці валідацію методик рефрактометричного визначення проводили на основі запропонованої стандартизованої процедури в умовах двох лабораторій на різних приладах : RL3 (nD = ± 2,0Ч10-4) та УРЛ-1 (nD = ± 1,0Ч10-4).

На рис. 9 наведено графічну оцінку статистично оброблених експериментальних даних рефрактометричного кількісного визначення для випробовуваних розчинів за результатами двох лабораторій.

Рис. 9 Оцінка практичної невизначеності результатів рефрактометричного аналізу розчинів аптечного виготовлення за результатами двох лабораторій

За результатами оцінки прогнозу повної невизначеності та отриманих валідаційних характеристик рефрактометричного аналізу встановлено, що застосування методу рефрактометрії в умовах виробничих аптек для контролю якості виготовлення концентрованих водних розчинів відповідно до сучасних вимог можливе за умови або розширення допусків вмісту діючої речовини для 5,00 % розчинів до ±15,00 %, для 10,00 % розчинів і вище до ±10,00 %, або підвищення вимог до приладового обладнання та припустимої похибки вимірювання показника заломлення, яка дорівнює не гірше nD = ± 1,0Ч10-4.

Рис. 8 Оцінка прогнозу повної невизначеності рефрактометричного аналізу при використанні рефрактометрів з різною похибкою вимірювання 2Ч10-4, 1Ч10-4, 1Ч10-5

=Метод титриметричного кількісного визначення у контролі якості ЕЛЗ. За результатами аналізу технічних характеристик та вартості сучасного титриметричного обладнання визначено прийнятні моделі автоматичних, напівавтоматичних та скляних бюреток, які дозволяють отримувати коректні результати титриметричного аналізу відповідно до сучасних вимог. У результаті аналізу факторів, які вливають на невизначеність результатів титриметричного аналізу в умовах виробничих аптек, запропоновано модифіковану стандартизовану процедуру валідації аналітичних методик та обґрунтовано критерії прийнятності, які формуються на основі підходу ЄФ та стандартизованої процедури для субстанцій і ГЛЗ. Критерії прийнятності наведені в табл. 11.

Таблиця 11 Критичні значення систематичної та повної невизначеності методики аналізу і параметрів лінійної залежності для різних випробувань, 5 концентрацій (три паралельні наважки/три титрування)

Для методик визначення молярної концентрації стандартних розчинів, наведених в ДФУ та ДФ XI та найчастіше використовуються при аналізі ЕЛЗ, було проведено порівняльну оцінку повної невизначеності результатів аналізу. Визначено, що методики встановлення молярної концентрації за точною наважкою вихідної стандартної речовини відрізняються більшою точністю і відтворюваністю та менш трудомісткі, ніж методики встановлення молярної концентрації за іншим титрованим розчином.

З метою введення в ДФУ проведено адаптацію і валідацію методик з візуальною оцінкою кінцевої точки титрування для визначення молярної концентрації титрованих розчинів, які використовуються при контролі якості ЕЛЗ (рис. 10). Встановлено, що при проведенні визначення концентрації стандартних розчинів в умовах виробничих аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів рекомендується проводити мінімум п'ять визначень, а також використовувати наважки стандартних речовин у діапазоні, наприклад, ±5,00 % від концентрації, яка рекомендується за методикою, для запобігання мимовільному «підтасуванню» результатів.

Рис. 10 Оцінка практичної невизначеності результатів аналізу стандартних розчинів

Щоб оцінити на практиці метрологічні характеристики різних титриметричних методів при кількісному визначенні ЕЛЗ в умовах лабораторії з аналізу та виробничих аптек, виявити основні фактори, які вливають на невизначеність результату аналізу, було проведено кількісне визначення компонентів 35 ЕЛФ, які відрізняються концентрацією діючої речовини від 0,01 % до 6,00 %.

Для всіх випробовуваних ЛФ на основі теоретичного прогнозу невизначеності було проведено оптимізацію пробопідготовки та оцінку невизначеності складових і повної пробопідготовки для всіх випробуваних ЛФ. Встановлено, що основний внесок у невизначеність пробопідготовки робить невизначеність об'єму титранту, доставленого скляною бюреткою, та невизначеність об'єму аліквоти для рідких ЛФ. Отримані результати дозволяють зробити висновок, що за умови використання мірного посуду класу А, бюретки на 10,00 мл та проведення оптимальної пробопідготовки при кількісному титриметричному визначенні невизначеність пробопідготовки не перевищує 1,20 % для різних ЕЛЗ.

Для кожної лікарської форми за наведеною вище стандартизованою процедурою проводили визначення та оцінку валідаційних характеристик : діапазон застосування, специфічність, робасність, лінійність, правильність та прецизійність, відтворюваність оцінювали в умовах двох лабораторій. Отримані результати для випробовуваних ЛФ наведені на рис. 11.

За результатами оцінки експериментальних даних, відповідно до допусків вмісту регламентованих Правилами, встановлено, що для визначення компонентів більшості ЕЛФ за допомогою титриметричного аналізу в умовах виробничих аптек більш доцільними і коректними є допуски вмісту, які встановлені в ДФУ для лікарських засобів промислового виготовлення, тобто ± 10,00 %.

Рис. 11 Оцінка невизначеності результатів аналізу методик кількісного визначення різними титриметричними методами

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення наукової проблеми, що полягає в розробці надійної системи хімічного контролю якості ЕЛЗ на основі валідованих методик якісного та кількісного аналізу й обґрунтування критеріїв для оцінки якості ЕЛЗ з урахуванням їх специфіки.

1. Уперше проведено системне дослідження факторів, які впливають на якість результатів хімічного аналізу ЕЛЗ в умовах виробничих аптек.

2. Уперше в Україні проведено науково-теоретичне обґрунтування підходів до оцінки хімічних методів ідентифікації компонентів ЕЛЗ на основі методик з бінарним відгуком та «кривих ефективності» для ймовірності виявлення 95%. Розроблено процедуру валідації методик ідентифікації на основі хімічних методів. На підставі цієї процедури валідації розроблено і валідовано методики ідентифікації компонентів для 38 ЕЛЗ, концентрація яких варіювала від 0,01 % до 6,00 %.

3. Уперше науково обгрунтовано підходи для формування критичних значень для допусків коливання величини співвідношення при довжині хвилі двох максимумів або мінімумів для методик ідентифікації компонентів ЕЛЗ на основі методу спектрофотометрії. На основі цього підходу розроблено та валідовано методики ідентифікації компонентів 5 ЕЛФ.

4. Уперше в Україні розроблено стандартизовану процедуру валідації методик кількісного визначення компонентів ЕЛФ з урахуванням особливостей ЕЛЗ. Запропоновано теоретично обґрунтовані критерії прийнятності валідаційних характеристик для методик кількісного визначення компонентів ЕЛЗ для різних аналітичних методів. Встановлено особливості проведення валідаційних досліджень для прийнятних в умовах виробничих аптек аналітичних методів: спектрофотометричного, фотоколориметричного, рефрактометричного та титриметричних.

5. За результатами аналізу й узагальнення теоретичних і отриманих експериментальних даних встановлено, що коректно проводити контроль якості ЕЛЗ на регламентованому ДФУ рівні в умовах виробничих аптек дозволяють електронні ваги, технічні характеристики яких не гірше ніж: дискретність - 0,1 мг; повторюваність - 0,1 мг; лінійність - 0,2 мг; та при використанні мірного посуду класу А.

6. За результатами аналізу технічних характеристик та вартості аналітичного обладнання для спектрофотометричного, фотоколориметричного, рефрактометричного та титриметричних методів визначено моделі обладнання, які дозволяють коректно проводити аналіз ЕЛЗ в умовах виробничих аптек на регламентованому ДФУ рівні.

7. Уперше здійснено розробку методик кількісного спектрофотометричного та фотоколориметричного визначення, оптимізацію пробопідготовки, досліджено валідаційні характеристики за стандартизованою процедурою для 33 ЕЛЗ, які відрізняються концентрацією діючої речовини від 0,01 % до 6,00 %. За результатами оцінки експериментальних даних, відповідно до допусків вмісту регламентованих Правилами, встановлено, що при використанні спектрофотометричного методу для аналізу компонентів ЕЛФ більш доцільними і коректними є допуски вмісту ± 10,00 %, які встановлені в ДФУ для ГЛЗ.

8. Уперше проведено валідацію методик кількісного рефрактометричного визначення аптечних розчинів, за результатами оцінки валідаційних характеристик встановлено, що коректне застосування методу рефрактометрії в умовах аптеки для контролю якості виготовлення концентрованих водних розчинів відповідно до сучасних вимог можливе за умови або розширення допусків вмісту діючої речовини для 5,00 % розчинів до ± 15,00 %, для 10,00 % розчинів і вище до ± 10,00 %, або підвищення вимог до обладнання та припустимої похибки вимірювання показника заломлення, яка дорівнює не гірше nD = ± 1,0Ч10-4.

9. Уперше розроблено стандартизовану процедуру валідації методик титриметричного визначення компонентів ЕЛЗ з урахуванням особливостей методу. Науково обґрунтовано критерії прийнятності валідаційних характеристик методик аналізу ЕЛЗ. Встановлено, що при проведенні визначення концентрації титрованих розчинів в умовах виробничих аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів рекомендується проводити мінімум п'ять визначень, а також використовувати наважки стандартних речовин у діапазоні ±5,00 % від тієї, яка рекомендується за методикою.

10. На підставі розробленої процедури валідації здійснено модифікацію методик кількісного титриметричного визначення, оптимізовано пробопідготовку та валідовано для 35 ЕЛЗ, які відрізняються концентрацією діючої речовини від 0,01 % до 6,00 %. За результатами оцінки експериментальних даних, відповідно до допусків вмісту регламентованих Правилами, встановлено, що коректне використання титриметричного методу для аналізу компонентів ЕЛЗ можливе лише при допусках вмісту ± 10,00 %, які встановлені в ДФУ для ГЛЗ.

11. Результати дисертаційних досліджень використано при розробці монографії ДФУ 5.N.1.1. Екстемпоральні лікарські засоби.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Наукові статті

1. Наукове обґрунтування використання спектрофотометричного методу кількісного визначення розчину рибофлавіну аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц, О. А. Здорик, Л. В. Бондарева // Медична хімія. - 2006. - Т.8, № 4. - С. 12-18. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації; участь у підготовці статті).

2. Критичний аналіз фотометричного визначення нітрофуралу в водних розчинах / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц, К. І. Проскуріна, С. М. Губарь // Український вісник психоневрології. - 2006. - Вип. 2 (47). - С. 77-83. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку процедури валідації, узагальнення експериментальних даних).

3. Евтифеева О. А. Стандартизованная процедура валидации методик количественного определения экстемпоральных лекарственных средств в условиях аптек и лабораторий по контролю качества / О. А. Евтифеева, В. А. Георгиянц // Фармаком. - 2007. - №1. - С. 69-81.

4. Применение метода спектрофотометрии для количественного определения прокаина гидрохлорида в лекарственных формах аптечного изготовления / В. А. Георгиянц , О. А. Евтифеева, Л. П. Савченко, Е.И.Бисага // Запорожский медицинский журнал. - 2007. - №2(41) - С. 129-133. (Особистий внесок : здійснила підготовку та опрацювання схеми валідації, узагальнення експериментальних даних, підготувала статтю).

5. Георгіянц В. А. Валідація аналітичних методик у фармації: теорія, нормативні аспекти, проблеми практики / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва // Фармацевтичний часопис. - 2007. - № 2. - С. 13-18.

6. Георгіянц В. А. Застосування методу фотоколориметрії для кількісного визначення водного розчину фурациліну в аптечних лікарських формах / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2008. - Т.6, вип.1(21). - С. 62-70. (Особистий внесок: здійснила розробку та апробацію процедури валідації, аналіз експериментальних даних, участь у підготовці статті).

7. Евтифеева О. А. Титриметрический метод анализа в условиях аптек и лабораторий по контролю качества лекарственных средств: проблемы и подходы / О. А. Евтифеева, В. А. Георгиянц // Фармаком. - 2008. - №2. - С. 65-77.

8. Георгіянц В. А. Валідація фотоколориметричної методики кількісного визначення рибофлавіну в розчинах аптечного виготовлення / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорик // Фармац. журн. - 2008. - № 2. - С. 87-93. (Особистий внесок - здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації).

9. Валідація титриметричної методики кількісного визначення натрію саліцилату в лікарській формі аптечного виготовлення / В. А. Георгіянц, Є. І. Бисага, О. А. Євтіфєєва , Н. В. Гарна, Н. Б. Бурд // Медична хімія. - 2008. - Т.10, № 2. -С. 100-105. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації, узагальнення експериментальних даних, підготувала статтю).

10. Георгіянц В. А. Валідація методики спектрофотометричного визначення хлорамфеніколу методом стандарту / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова // Фармац. журн. - 2008. - № 3. - С. 87-94. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, апробацію процедури валідації, підготовку статті).

11. Георгіянц В. А. Валідація меркуриметричної методики кількісного визначення прокаїну гідрохлориду в лікарській формі аптечного виготовлення / В. А. Георгіянц, Є. І. Бисага, О. А. Євтіфєєва // Медична хімія. - 2008. - Т. 10, № 3. - С. 36-41. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, апробацію процедури валідації, узагальнення експериментальних даних, участь у підготовці статті).

12. Кількісний аналіз двокомпонентної лікарської форми аптечного виготовлення на основі хлорамфеніколу / О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова, В. А. Георгіянц, Н. Б. Бурд // Запорожский медицинский журнал - 2008. - № 4(49) - С. 108-113. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації, підготовку статті).

13. Розробка та валідація спектрофотометричної методики кількісного визначення етакридину лактату в 0,02% водному розчині аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова, О. А. Здорик, В. А. Георгіянц, Є. І. Бисага // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2008. - Т. 1, № 2. - С. 14-19. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, апробацію процедури валідації, підготовку статті).

14. Георгіянц В. А. Валідація аргентометричної методики кількісного визначення прокаїна гідрохлориду в аптечних лікарських формах / В. А. Георгіянц, Є. І. Бисага, О. А. Євтіфєєва // Вісник фармації. - 2009. - № 2(58). - С. 16-19. (Особистий внесок : здійснила розробку та апробацію процедури валідації, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовку статті).

15. Євтіфєєва О. А. Валідація йодометричної методики кількісного визначення нітрофуралу в розчинах аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц // Фармац. журн. - 2009. - № 2. - С. 105-110. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації).

16. Євтіфєєва О. А. Розробка та валідація спектрофотометричної методики кількісного визначення для розчинів пілокарпіну гідрохлориду аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц // Укр. журн. клін. та лаб. мед. - 2009. - № 2. - С. 87-92. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, апробацію процедури валідації, підготовку статті).

17. Євтіфєєва О. А. Спектрофотометричне визначення кількісного вмісту левоміцетину 0,02% в ізотонічному розчині аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова, В. А. Георгіянц // Укр. журн. клін. та лаб. мед. - 2009. - Т.4, № 2. - С. 127-132. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

18. Євтіфєєва О.А. Вивчення однорідності маси простих порошків, виготовлених в умовах аптеки, на відповідність вимогам Державної Фармакопеї України / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц, Л. П. Савченко // Фармаком. - 2009. - № 2. - С. 64-78. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку схеми експериментальних досліджень, аналіз експериментальних даних, підготувала статтю).

19. Євтіфєєва О. А. Спектрофотометричне визначення піридоксину гідрохлориду в 0,2% розчині аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорик, В. А. Георгіянц // Медична хімія. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 86-91. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

20. Євтіфєєва О. А. Валідація титриметричної методики кількісного визначення розчинів пілокарпіну гідрохлориду аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц // Медична хімія. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 24-28. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

21. Євтіфєєва О. А. Кількісне визначення водних розчинів стрептоциду розчинного екстемпорального виготовлення методом спектрофотометрії / О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова, В. А. Георгіянц // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2009. - Вип. 18, кн. 3. - С. 573-583. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

22. Савченко Л. П. Дослідження якості простих дозованих порошків, виготовлених в умовах аптеки, відповідно до вимог ДФУ / Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва / Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - Вип. 18, кн.3. - С. 384-391. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, аналіз та узагальнення експериментальних даних, участь у написанні статті).

23. Євтіфєєва О. А. Коректний підбір та валідація титриметричної методики кількісного визначення папаверину гідрохлориду в 2% розчині аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, № 6. - С. 102-105. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

24. Євтіфєєва О. А. Теоретично-експериментальне обґрунтування вибору способу дозування порошків при їх виготовленні в умовах аптеки / О. А. Євтіфєєва, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц // Медична хімія. - 2010. -Т. 12, № 2(43) - С. 92-97. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку схеми проведення есперименту, участь в узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

25. Євтіфєєва О. А. Застосування методу фотоколориметрії в аналізі лікарських засобів аптечного виготовлення: проблеми та перспективи / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц // Фармацевтичний часопис. - 2010. - № 2(14) - С. 76-81.

26. Стандартизація методу кількісного визначення етакридину лактату в аптечній лікарській формі / А. Ю. Бочкарьова, О. А. Євтіфєєва, А. В. Глущенко, В. А. Георгіянц // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2009. - Вип. 4(6). - С. 4-7. (Особистий внесок : здійснила розробку схеми проведення есперименту, участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних).

27. Контроль якості порошків аптечного виготовлення, які містять аскорбінову кислоту / О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорик, В. А. Георгіянц, К. Л. Косяченко // Вісник фармації - 2010. - № 2(62). - С. 34-37. (Особистий внесок : здійснила розробку схеми проведення есперименту, участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних).

28. Євтіфєєва О. А. Стандартизація підходів до оцінки хімічних методів ідентифікації речовин, які входять до складу екстемпоральних лікарських препаратів / О. А. Євтіфєєва //Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2010. - № 1(7). - С. 19-24.

29. Проскуріна К. І. Стандартизація методик ідентифікації нітрофуралу в лікарських формах аптечного виготовлення / К. І. Проскуріна, О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц // Укр. журн. клін. та лаб. мед. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 38-43. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку процедури валідації, участь в аналізі та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

30. Євтіфєєва О. А. Вибір оптимального методу кількісного визначення димедролу у порошках аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц // Укр. журн. клін. та лаб. мед. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 83-87. (Особистий внесок : здійснила розробку схеми проведення есперименту, участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

31. Бисага Є. І. Вибір реакцій для якісного контролю прокаїну гідрохлориду в лікарських формах аптечного виготовлення / Є. І. Бисага, О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц //Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки і практики. - 2010. - Вип. ХХІІІ, № 1 - С. 14-17. (Особистий внесок : здійснила апробацію процедури валідації, участь в аналізі та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

32. Оцінка якості виготовлення дозованих складних порошків в аптечних умовах / О. А. Євтіфєєва, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц, К.Л. Косяченко // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки і практики. - 2010. - Вип. ХХІІІ, № 1 - С. 36-39. (Особистий внесок : участь у проведенні досліджень та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

33. Ідентифікація рибофлавіну у розчинах аптечного виготовлення згідно з вимогами Державної Фармакопеї України / О. А. Здорик, О. А. Євтіфєєва, В. В. Прокопець, В. А. Георгіянц // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - № 3(8). - С. 64-68. (Особистий внесок : здійснила розробку схеми проведення есперименту, апробацію процедури валідації, участь в аналізі та узагальненні експериментальних даних, написанні статті).

34. Євтіфєєва О. А. Теоретично-експериментальне обгрунтування вибору способу дозування порошків при їх виготовленні в умовах аптеки / О. А. Євтіфєєва, Л.П. Савченко, В.А. Георгіянц // Медична хімія. - 2010. - Т.12, № 2(43). - С. 92-97. (Особистий внесок : здійснила розробку схеми проведення есперименту, узагальнення експериментальних даних, написання статті).

35. Валідація хімічних методів ідентифікації етакридину лактату в лікарській формі аптечного виготовлення / А. Ю. Бочкарьова, О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорик, В. А. Георгіянц // Медична хімія. - 2010. - Т.12, № 3(44). - С. 87-91. (Особистий внесок : здійснила розробку та апробацію процедури валідації, участь в узагальненні експериментальних даних, підготовці статті).

36. Євтіфєєва О.А. Використання рефрактометричного методу для оцінки якості рідких лікарських форм аптечного виготовлення / О. А. Євтіфєєва, О. В. Ганєва // Фармац. журн. - 2010. - № 6. - С. 72-77. (Особистий внесок : здійснила постановку завдання дослідження, розробку та апробацію процедури валідації, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготувала статтю).

Патенти

37. Патент на корисну модель № 51177 України, МПК G01J 3/12 A61K 31/245. Спосіб спектрофотометричного визначення концентрації прокаїну гідрохлориду у лікарських формах аптечного приготування / Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А., Бисага Є.І., Савченко Л.П., Бондарєва Л.В.; НФаУ. - № u 2009 12831; заявл. 10.12.2009 ; опубл. 12.07.2010, Бюл. № 13. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

38. Патент на корисну модель № 53020 України, МПК G01N 31/16 A61K 31/395. Спосіб титриметричного визначення концентрації папаверину гідрохлориду у лікарських формах аптечного виготовлення / Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А., Проскуріна К. І.; НФаУ. - № u 2010 01806; заявл. 19.02.2010; опубл. 27.09.2010, Бюл. № 3. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

39. Патент на корисну модель № 55059 України, МПК G01J 3/12 A61K 31/525. Спосіб спектрофотометричного визначення рибофлавіну у лікарських формах аптечного виготовлення / Здорик О. А., Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А.; НФаУ. - № u 2010 03983; заявл. 06.04.2010; опубл. 10.12.2010, Бюл. № 23. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

40. Патент на корисну модель № 55080 України, МПК G01J 3/12 A61K 31/4415. Спосіб спектрофотометричного визначення піридоксину гідрохлориду у лікарських формах аптечного виготовлення / Здорик О. А., Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А.; НФаУ. - № u 2010 04455; заявл. 16.04.2010; опубл. 10.12.2010, Бюл. № 23. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

41. Патент на корисну модель № 56299 України, МПК G01J 3/12 A61K 31/473. Спосіб спектрофотометричного визначення етакридину лактату в аптечних лікарських формах / Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А., Бочкарьова А.Ю., Здорик О. А.; НФаУ. - № u 2010 07399; заявл. 14.06.2010; опубл. 10.01.2011, Бюл. № 1. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

42. Патент на корисну модель № 58814 України, МПК G 01 J 3/12 A61K 31/33. Спосіб спектрофотометричного визначення стрептоциду розчинного у водних розчинах аптечного виготовлення / Євтіфєєва О. А., Георгіянц В. А., Бочкарьова А.Ю. НФаУ. - № u 2010 11773; заявл. 04.10.2010; опубл. 26.04.2011, Бюл. № 8. (Особистий внесок : участь у проведенні патентного пошуку, аналізі та узагальненні експериментальних даних, оформленні патенту).

Інформаційні листи

43. Контроль якості (визначення полярності) стандартних (титрованих) розчинів в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 203 / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва, Є. І. Бисага, К. І. Проскуріна, А. Ю. Бочкарьова - К., 2008. - Вип 27. - 12 с. (Рішення ПК «Фармація» Протокол № 54 від 15.10.2008 р.)

44. Контроль якості екстемпоральних лікарських форм, які містять прокаїну гідрохлорид, в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 204 / О. А. Євтіфєєва, Є. І. Бисага, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц - К., 2008. - Вип. 28. - 16 с.( Рішення ПК «Фармація» Протокол № 54 від 15.10.2008 р.)

45. Контроль якості розчину рибофлавіну аптечного виготовлення в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 155 / О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорік, В. А. Георгіянц, В. В. Прокопець - К., 2009. - Вип. 21. - 8 с. (Рішення ПК «Фармація» Протокол № 58 від 17.06.2009 р.)

46. Контроль якості порошків аптечного виготовлення, що містять кислоту аскорбінову : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 192 / О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорік, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц - К., 2009. - Вип. 27. - 10 с. (Рішення ПК «Фармація» Протокол № 58 від 17.06.2009 р.)

47. Контроль якості аптечних лікарських форм на основі нітрофуралу в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 150 / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц, С. М. Губарь. - К., 2009. - Вип. 19. - 8 с. (Рішення ПК «Фармація» Протокол № 58 від 17.06.2009 р.).

48. Контроль якості аптечних лікарських форм на основі пілокарпіну гідрохлориду в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 154 / О. А. Євтіфєєва, К. І. Проскуріна, В. А. Георгіянц, С. М. Губарь. - К., 2009. - Вип. 25. - 12 с. (Рішення ПК «Фармація» Протокол № 58 від 17.06.2009 р.).

49. Євтіфєєва О. А. Методики з контролю якості лікарських форм на основі хлорамфеніколу для роботи в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 191 / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц, А. Ю. Бочкарьова. - К., 2009. - Вип. 34. - 8 с. (Рішення ПК «Фармація» № 58 від 17.06.2009 р.).

50. Контроль якості екстемпоральних лікарських форм етакридину лактату в умовах аптек та лабораторій з аналізу якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 8 /О. А. Євтіфєєва, О. А. Здорик, А. Ю. Бочкарьова, Л. В. Бондарєва, В. А. Георгіянц. - К., 2010. - Вип. 3 - 8с. (Рішення ПК «Фармація» № 61 від 16.12.2009 р.).

51. Контроль якості лікарських форм стрептоциду розчинного в умовах аптек та лабораторій з аналізу якості лікарських засобів : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 6 / О. А. Євтіфєєва, А. Ю. Бочкарьова, Л. В. Бондарєва, В. А. Георгіянц. - К., 2010. - Вип. 2. - 5 с. (Рішення ПК «Фармація» № 61 від 16.12.2009 р.).

52. Контроль якості двокомпонентних порошків аптечного виготовлення, що містять дифенгідраміну гідрохлорид : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 149 / О. А. Євтіфєєва, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц.- К., 2010. - Вип. 18. - 8 с. (Рішення ПК «Фармація» № 62 від 17.02.2010 р.)

53. Євтіфєєва О. А. Контроль якості вітамінного порошку аптечного виготовлення : інформ. лист про нововведення в системі охорони здоров'я № 150 / О. А. Євтіфєєва, Л. П. Савченко, В. А. Георгіянц.- К., 2010. - Вип. 20. - 8 с. (Рішення ПК «Фармація» № 62 від 17.02.2010 р.)

Тези доповідей

54. Георгіянц В. А. Сучасний стан стандартизації: контролю якості лікарських засобів в Україні / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва // Методи хімічного аналізу: матеріали ІІ міжнародного сімпозіуму, м. Ужгород, 14-17 черв. 2005 р. - К. Ужгород : ВАТ “Укр. НДІСВД”, 2005. - С.83.

55. Georgiyants V. Development and substantiation of the optimal method of assay of the nitrofural water solution 0,02% / V. Georgiyants, K. Proskurina, O. Evtyfeyeva // 7th International Congress of Young Medical Csientists : Abstract Book. - Poznan : University of Medical Sciences, 2007. - Р. 192.

56. Георгіянц В. А. Сучасні проблеми валідації аналітичних методик екстемпоральної рецептури / В. А. Георгіянц, О. А. Євтіфєєва // Аптека-2007 : Всеукр. фармац. конф., м. Яремча, 6-9 листоп. 2007 р. - С. 29-30.

57. Zdoryk O. Standardizing a sodium thiosulphate solution. / O. Zdoryk, V. Georgiyants, O. Yevtifeyeva // 10th Young scientists conference on chemistry : Book of аbstracts. - Rostock : Universitу of Rostock, 2008. - P. 180.

58. Євтіфєєва О. А. Аспекти застосування об'ємного аналізу в умовах аптек та лабораторій з контролю якості лікарських засобів. / О. А. Євтіфєєва, В. А. Георгіянц // Тез. доп. VIII Української конф. з аналітичної хімії з міжнар. участю, м. Одеса, 8-12 верес. 2008 р. - Одеса : Вид-во «Атлант», 2008. - С. 180.

59. Development of analytical normative document of control of quality of medications ex tempore in Ukraine / K. Proskurina, O. Evtyfeyeva, L. Savchenko, E. Bisaga, A. Bochkarovа, O. Zdoryk // 42nd IUPAC CONGRESS Chemistry Solutions SECC, Glasgow, 2-7 August 2009. - Glasgow, 2009. - P.107-019.

60. Титриметричні методи кількісного визначення водорозчинних вітамінів / О. А. Здорик, О. А. Євтіфєєва, В. В. Прокопець, В. А. Георгіянц // Хист. - 2010. - № 12. - С. 72.

61. Оценка титриметрических методов анализа в условиях аптек / О. А. Евтифеева, А. Ю. Бочкарева, К. И. Проскурина // Материалы IV междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков, г. Курск, 25-26 февраля 2010 г. / под ред. В.А. Лазаренко - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2010. - Т.1. - С. 372.

Крім наведених, результати дисертаційних досліджень опубліковані ще у 45 тезах доповідей.

Анотація

Євтіфєєва О. А. Стандартизація підходів до оцінки якості екстемпоральних лікарських засобів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2011.

З метою розробки надійної системи хімічного контролю якості ЕЛЗ вперше в Україні проведено науково-теоретичне обґрунтування підходів до оцінки якості хімічних методів ідентифікації на основі методик з бінарним відгуком та «кривих ефективності» для ймовірності 95%. Розроблено стандартизовану процедуру валідації методик кількісного визначення компонентів ЕЛФ з урахуванням особливостей ЕЛЗ. Визначено особливості проведення валідаційних досліджень для прийнятних в умовах виробничих аптек методів: спектрофотометричного, фото-колориметричного, рефрактометричного і титриметричних. Запропоновано теоретично обґрунтовані критерії прийнятності валідаційних характеристик методик для цих методів. За результатами аналізу технічних характеристик та вартості аналітичного обладнання для цих аналітичних методів визначено моделі обладнання, які дозволяють коректно проводити аналіз ЕЛЗ в умовах виробничих аптек на регламентованому ДФУ рівні. Одержані в ході досліджень експериментальні дані використані при створенні МКЯ 45 ЕЛЗ, виготовлених в умовах аптеки (порошки, розчини, мазі). За результатами проведеного дослідження встановлено, що більш коректним є принцип формування допусків за ДФУ, та доцільними для компонентів ЕЛЗ є допуски вмісту ± 10,00 % від номінальної концентрації (із застереженням, якщо немає інших вказівок).

Ключові слова: стандартизація, контроль якості, валідація, ідентифікація, кількісний аналіз, екстемпоральні лікарські засоби.

Аннотация

Евтифеева О.А. Стандартизация подходов к оценке качества экстемпоральных лекарственных средств. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2011.

Диссертационная работа посвящена стандартизации подходов к оценке качества экстемпоральных лекарственных средств (ЭЛС).

На основании критического анализа общепринятой концепции обеспечения качества лекарственных средств (ЛС), сравнительного анализа основных характеристик лекарственных препаратов промышленного и аптечного приготовления, установлено, что существующая фармакопейная концепция обеспечения качества готовых лекарственных средств (ГЛС) не подходит для обеспечения качества ЭЛС, и требует адаптации с учетом их особенностей и одновременно гармонизации с общими принципами и стандартами Государственной фармакопеи Украины (ГФУ).

Теоретически обоснована задача химического контроля ЭЛС, на основании анализа функций внутриаптечных видов контроля, особенностей фармацевтического анализа в условиях производственных аптек, необходимость разработки в рамках современной концепции обеспечения качества ЛС стандартизованых процедур валидации методик качественного и количественного анализа компонентов ЭЛС и обоснования критериев для оценки качества ЭЛС.

Впервые проведено систематическое исследование факторов, которые влияют на качество результатов химического анализа ЭЛС в условиях производственных аптек.

Впервые разработана стандартизованая процедура валидации химических методов идентификации компонентов ЭЛС, на основании методик обнаружения з бинарным отзывом и «кривых эффективности» для вероятности 95%. Впервые за данною процедурою розработано и валидированы методики идентификации компонентов 38 ЭЛФ, концентрация которых варьировала от 0,01 % до 6,00 %.

Впервые научно обоснованы подходы для формирования критических значений для допусков варьирования величины соотношения при длине волны двух максимумом или минимумов для методик идентификации компонентов ЭЛС на основе метода спектрофотометрии.

Впервые разработана стандартизованая процедура валидации методик количественного определения компонентов ЭЛФ з учетом особенностей ЭЛС. На основании теоретично обоснованных подходов разработаны и валидированы методики количественного определения для 45 ЭЛФ, концентрация дествующих веществ в которых варьировала от 0,01 % до 40,00 %, на основании спектрофотометрического, фотоколориметрического, рефрактометрического и титриметрических методов. Установлен порядок проведения валидационных исследований с учетом особенностей аналитических методов.

Обоснованы критерии приемлимости валидационных характеристик для оценки аналитических методик контроля качества ЭЛС с учетом их особенностей и допусков содержания, которые регламентированы приказом МЗ Украины № 626 от 26.12.2004 «Об утверждении правил производства (приготовления) лекарственных средств в условиях аптеки».

В результате оценки экспериментально полученных валидационных характеристик методик анализа разных лекарственных веществ в составе разных ЭЛС на основе разных приемлимых для производственных аптек аналитических методов, установлено, что более целесообразными и коректными для компонентов ЭЛС являются принцип формирования допусков содержания, принятый в современной системе стандартизации ЛС, и допуски содержания ±10,00 % от номинальной концентрации (с оговоркой, если нет иных указаний).

В результате анализа и обощения полученных экспериментальных данных установлено, что в условиях производственных аптек корректно проводить контроль качества ЭЛС на регламентованому ГФУ уровне позволяют электронные весы, технические характеристики которых не хуже, чем дискретность - 0,1 мг; повторяемость - 0,1 мг; линейность - 0,2 мг; а также при использовании мерной посуды класса А.

В результате анализа технических характеристик и стоимости аналитического обурудования для спектрофотометрического, фотоколориметрического, рефрактометрического и титриметрических методов определены модели оборудования, которые позволяют проводить анализ ЭЛС в условиях производственных аптек на регламентированому ГФУ уровне.

Результаты исследования использованы при разработке монографии ГФУ 5.N.1.1. Экстемпоральные лекарственные средства.

На основании исследований оформлено 6 патентов на корисну модель и разработаны рекомендации по контролю качества исследованых ЭЛС и оформлены 11 информационных писем про нововведения в системе здравоохранения, которые внедрены в работу аптек и лабораторий по контролю качества ЛС 12-ти областей Украины.

Ключевые слова: стандартизация, валидация, идентификация, количественный анализ, экстемпоральный лекарственные средства