Клінічний перебіг і активність запального процесу у хворих на ревматоідний артрит під впливом терапії статинами

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК: 616.72-002.77-036-085.27

Клінічний перебіг та активність запального процесу у хворих на ревматоїдний артрит під впливом терапії статинами

14.01.12 - ревматологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ЯРОШ ВІКТОРія ВІКТОРІВна

Харків 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики, м. Харків.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ілляш Марія Григорівна, ННЦ «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска» АМН України, завідувач відділу фармакотерапії і функціональної діагностики, м. Київ;

академік АМН України, доктор медичних наук, професор Дзяк Георгій Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2, м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться «3» червня 2010 року о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “3” травня 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент Т.Й. Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. При ревматоїдному артриті (РА), поряд з хронічним ерозивно-деструктивним поліартритом (Насонов Є.Л, Попкова Т.В., Новикова Д.С., 2009). часто (приблизно у 15-20 % хворих) виникають також системні прояви (ураження ретикулоендотеліальної системи, серця, серозних оболонок, легенів, очей, нирок, нервової системи та ін.). Із позасуглобових проявів при РА звичайно переважає залучення серця - до 50 % випадків (Дзяк Г.В., 2005). Саме серцево-судинні ускладнення (інфаркт міокарда, інсульт, серцева недостатність) є основною причиною смерті хворих на РА, а також зменшення тривалості їх життя в середньому на 10 років у порівнянні з такою в популяції.

Зростання ризику смерті простежується вже в дебюті РА і асоціюється із серопозитивністю за ревматоідним фактором (РФ) (Hall F.C, Dalbeth N., 2005). Поряд з цим, у численних дослідженнях підкреслюється важлива роль традиційних факторів ризику (ФР) у розвитку атеросклеротичного ураження судин при РА (Teir J., Koduri G., Meadows A., 2008). Найчастіше у хворих на РА зустрічаються артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія та паління. У той же час, збільшення частоти судинних ускладнень неможливо пояснити тільки нагромадженням традиційних ФР. Ключова роль у розвитку серцево-судинних ускладнень (ССУ) при РА належить хронічному запаленню, тому проведення ефективної протизапальної терапії має вирішальне значення для їх попередження.

Донедавна лікування РА зводилося до мінімізації активності процесу, уповільнення деструктивних змін у суглобах. Із введенням у практику біологічних препаратів ситуація значним чином змінилася. При використанні сучасних методів лікування, якими володіє ревматологія, ремісія даного захворювання є цілком реальною, її вдається досягти у 70 % пацієнтів. Проте, залишаються ще 30% пацієнтів, у яких внаслідок різних причин не вдається не тільки досягти стабілізації перебігу захворювання, але й знизити активність процесу. Це пов'язано із недостатньою ефективністю терапії, непереносимістю препаратів, наявністю протипоказань до їх призначення, так і з соціально-економічними причинами, зокрема високою вартістю препаратів. На цей час залишається незясованим вплив препаратів, які застосовують для лікування РА, на сердцево-судинну систему. Тому пошук нових лікарських засобів, які здатні чинити позитивний вплив на перебіг захворювання і його прогноз, залишається актуальним дотепер.

Збільшення ризику ССУ внаслідок атеросклеротичного ураження судин, яке спостерігається при РА, значною мірою визначається традиційними кардіоваскулярними факторами ризику і патогенетичними механізмами розвитку захворювання. Сучасна протизапальна терапія, хоча й дозволяє в багатьох випадках контролювати розвиток імунопатологічних процесів, все-таки недостатньо зменшує системний запальний процес, що збільшує ризик прискореного атеросклеротичного ураження судин. Отже, профілактика і лікування серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з РА повинні проводитись так само «агресивно», як і при інших захворюваннях, пов'язаних з підвищеним ризиком смерті від серцево-судинних ускладнень (Giles J., Post W., Blumenthal R., 2006, Целуйко В.Й., Міщук Н.Є.,2009).

В цьому аспекті велика увага приділяється статинам, для яких протизапальна дія є одним із доведених плейотропних ефектів. Призначення статинів при верифікованому атеросклерозі та його клінічних проявах є першою і обов'язковою умовою лікування. В той же час, питання необхідності та обґрунтованості призначення статинів при системних запальних захворюваннях без клінічних ознак серцево-судинної патології, і в першу чергу при найпоширенішому серед них РА, залишається дискутабельним.

Результати раніше проведених досліджень, присвячених можливому впливу статинів на ступінь активності запального процесу при РА, є суперечливими і у більшості випадків отримані в експериментальних умовах. Ефективність терапії статинами потребує подальшого вивчення у хворих з різними варіантами перебігу РА, особливо у пацієнтів з незадовільною відповіддю на терапію за стандартними схемами.

Подальше вивчення даної проблеми має не тільки важливе теоретичне, але й велике практичне значення, яке пов'язане з розробкою нових підходів до профілактики й лікування атеросклеротичного ураження судин при РА.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є самостійним фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Атеросклероз, як системне захворювання, чинники, що впливають на клінічний перебіг і прогноз» (державний реєстраційний №0108U003076) з 2008 р по 2013 р.

Мета дослідження: на підставі вивчення клінічних особливостей перебігу, імунологічних показників у хворих на РА з високим ступенем активності запального процесу оптимізувати лікувальні заходи шляхом призначення статинів.

Завдання дослідження:

1. Провести порівняльний аналіз впливу двох статинів, симвастатину й аторвастатину, як потенційних протизапальних та імуномодулюючих препаратів, на перебіг захворювання у хворих на РА з незадовільною відповіддю на терапію;

2. Вивчити динаміку клінічних показників активності запального процесу у хворих РА високого ступеня активності на фоні прийому статинів;

3. Оцінити зміни імунологічних показників прозапальної та протизапальної ланок імунітету у хворих на РА з незадовільною відповіддю на терапію на тлі прийому статинів;

4. Визначити обґрунтованість застосування статинів як протизапальних та імуномодулюючих препаратів у хворих на РА з незадовільною відповіддю на терапію на прикладі використання симвастатину й аторвастатину в різних дозах;

5. Вивчити зв'язок між цитруліновим виментином і показниками активності запального процесу у хворих на РА високого ступеня активності на тлі прийому статинів.

Об'єкт дослідження - ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження - клінічні показники активності запального процесу, ШОЕ, ліпідний спектр, прозапальний цитокін фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-б), протизапальний цитокін інтерлейкін-4 (ІЛ-4), високочутливий С-реактивний білок (СРБ), цитруліновий виментин (ЦВ).

Методи дослідження - загальноклінічні, оцінка суглобового статусу та функціональних можливостей хворих, біохімічні (оцінка ліпідного профілю), оцйнка імунологічних показників, математичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведена доцільність додаткового призначення статинів хворим на РА високого ступеня активності запального процесу незалежно від стану ліпідного профілю. ревматоідний артрит запальний статин

Вперше вивчений вплив різних доз симвастатину й аторвастатину на клінічні та імунологічні показники у хворих на РА високого ступеня активності. Доведено виражений протизапальний ефект аторвастатину в дозі 20 мг і імуномодулюючий ефект симвастатину в дозі 20 мг і 40 мг.

Підтверджена дія статинів як протизапальних препаратів, що проявилося позитивним впливом на ФНП-б і ІЛ-4 та підвищенням рівня ІЛ-4 при лікуванні симвастатином у дозі як 20 мг, так і 40 мг.

Визначений зв'язок ЦВ із динамікою імунологічних показників під впливом терапії статинами, що дозволяє зробити висновок про його патогенетичну роль при РА.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати дозволяють використувати статини в поєднанні з стандартною терапієй РА. Застосування статинів є обґрунтованим незалежно від наявності або відсутності змін у ліпідному профілі пацієнтів з РА. Лікування статинами необхідно починати одразу після встановлення діагнозу.

Розроблено діференціальне призначення статинів і їх доз з урахуванням імунологічних показників і рівня ЦВ.

З метою оптимізації призначеної терапії необхідно визначати модифікований цитруліновий виментин. ЦВ- позитивним хворим рекомендовано призначати переважно симвастатин у дозі 40 мг на добу, при наявності у хворих на РА з клінічно значимими відхиленнями із боку серцево-судинної системи - аторвастатин в дозі не менш 20 мг на добу.

Обґрунтовано рекомендації щодо контролю за ефективністю проведеної терапії. Для оцінки динаміки запального процесу з метою контролю ефективності проведеної терапії рекомендовано проводити визначення ЦВ повторно.

Впровадження в практику результатів дослідження. Основні положення та результати дисертаційної роботи викладено у вигляді доповідей та повідомлень на науково-практичних конференціях. Отримані результати роботи впроваджені в практику ревматологічного і терапевтичного відділень Харківської міської клінічної лікарні № 8, Харківської обласної клінічної лікарні, Харківської міської поліклініки № 10, Харківської міської клінічної лікарні швидкої й невідкладної медичної допомоги, ДУ «Інститут терапії їмені Л.Т. Малої АМН України».

Теоретичні положення і практичні рекомендації, які представлені в дисертаційній роботі, використовуються на практичних і семінарських заняттях за темою «Атеросклероз» на циклах тематичного удосконалення, передатестаційних циклах і циклах спеціалізації по кардіології й функціональній діагностиці Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто був розроблений дизайн наукової праці, визначені мета і завдання дослідження, проведений відбір, діагностичне, клінічне і функціональне обстеження пацієнтів з РА, стійким до проведеної терапії. Автором самостійно проведене визначення показників ліпідного спектра та активності запального процесу, а також ведення хворих на різних етапах терапії і їх наступне спостереження. Автором особисто сформована, статистично оброблена і проаналізована база даних.

Апробація результатів дослідження. Апробацію дисертації було проведено на спільному засіданні кафедр Харківської медичної академії післядипломної освіти від 22 червня 2009 року (протокол № 15) та засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» від 11 грудня 2009 року (протокол № 124).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 наукових праці у фахових виданнях.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 128 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку літературних джерел (з них кирилицею - 24, латиницею - 116). Роботу ілюстровано 25 таблицями, 15 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проведене на 100 пацієнтах, що перебували на лікуванні в ревматологічному відділенні міської клінічної лікарні № 8 з березня 2006 року по березень 2009 року. Всі пацієнти страждали на РА високого ступеня активності з незадовільною відловіддю на терапію стандартними засобами - метотрексатом в сполученні з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) або глюкокортикостероідами (ГКС).

Перед включенням пацієнта в обстеження проводився ретельний збір скарг, анамнез, враховувалися наявність, характер і виразність больового синдрому в суглобах, кількість суглобів, залучених у запальний процес, наявність і тривалість ранкової скутості, порушення функції суглобів, присутність позасуглобових проявів основного захворювання. Зясовувалась тривалість захворювання, швидкість залучення в процес суглобів різних ділянок, проведена терапія і її ефективність у дебюті захворювання і на момент включення в дослідження. Ураховувалася також наявність супутньої патології, особливо змін з боку серцево-судинної системи. Проводилась оцінка відповідності пацієнта загальноприйнятим критеріям щодо включення до подібних досліджень.

На момент включення в дослідження всі пацієнти мали високий рівень активності РА. Підставою для встановлення діагнозу були скарги хворих, анамнез захворювання, дані клініко-інструментальних та лабораторних методів дослідження. Діагноз і ступінь активності захворювання встановлювались відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматологів( 1987)

В процесі обстеження хворих РА пацієнтів, за ефективністю базисної терапії група хворих була неоднорідна. У 69 пацієнтів (73,7 %) незадовільний ефект лікування був відзначений уже в дебюті захворювання, а в 31 хворого (26,3 %) незадовідьна відповідь розвинулась під час лікування. У цих пацієнтів ефективність терапії була втрачена не менш, ніж за 6 місяців до залучення пацієнта в дослідження.

Пацієнти з високим кардіоваскулярним ризиком або вираженими серцево-судинними захворюваннями в дослідження не залучалися. В якості супутнього захворювання в 27 пацієнтів мала місце гіпертонічна хвороба II ступеня, що склало 30,5 % від загальної кількості хворих. Рівень АТ у цих пацієнтів не перевищував 150/90 мм рт. ст.

В дослідженні взяли участь 26 (26%) чоловіків і 74 (74% ) жінки. Вік пацієнтів, що перебували в дослідженні, в середньому склав 53,7±9,3 років. Середній вік чоловіків - 55±3,68 років, жінок - 53,2±1,37 роки. Тривалість захворювання пацієнтів, які були залучені в дослідженні, склала в середньому 8,5±1,05 років.

Обстеження пацієнтів включало оцінку клінічних показників, показників ліпідного обміну, імунологічних маркерів.

Клінічна оцінка стану хворих полягала у вивченні показників, рекомендованих Американським коледжем ревматологів (1987) і Європейським товариством по боротьбі з ревматизмом (2001)

- підрахунок кількості набряклих і болючих суглобів;

- оцінку болю за допомогою 100-міліметрової візуальної аналогової шкали (ВАШ);

- аналіз тривалості ранкової скутості;

- визначення модифікованого індексу DAS 28;

- визначення ШОЕ за методом Панченкова.

Аналіз ліпідного обміну включав визначення загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеідів високої щільності (ХСЛПВЩ), коефіцієнту атерогенності (КА), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеідів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ), холестерину ліпопротеідів низької щільності (ХСЛПНЩ).

Вивчення імунологічного статусу хворих передбачало визначення:

- високочутливого С-реактивного білка в сироватці крові (СРБ) з використанням набору реагентів «Вектор-Вест» «СРБ-іфа-бест»;

- кількісного вмісту ЦВ;

- вмісту ФНП-б;

- рівня ІЛ-4 у сироватці крові досліджуваних хворих засобом твердофазної імуноферментної аглютинації.

Повторне обстеження пацієнтів проводилося через 8 тижнів.

В отриманих результатах обстеження достовірних розходжень клінічних і імунологічних показників між пацієнтами, що страждають на ГХ і без такої не виявилося. У пацієнтів з РА, що страждають на ГХ, спостерігались досить високі рівні ЗХС, КА, ХСЛПНЩ, що відносяться до традиційних факторів ризику серцево-судинних ускладнень.

Залучені в дослідження пацієнти, що одержували терапію метотрексатом, НПЗП у середніх добових дозах або преднізолон у дозі 10 мг на добу, були розділені на 5 груп, з яких чотирьом на додаток до проведеної терапії були призначені статини на протязі 8 тижнів:

20 чоловік приймали аторвастатин у дозі 10 мг на добу,

20 - аторвастатин у дозі 20 мг на добу,

20 - симвастатин у дозі 20 мг на добу,

20 - симвастатин у дозі 40 мг на добу,

20 - склали контрольну групу.

Клінічна характеристика груп хворих, розділених за призначеними препаратами, наведена на рис. 1. Групи виявилися порівнянними за статтю, віком учасників дослідження, тривалістю захворювання.

Статистична обробка отриманих результатів проведена на ПК IBM PC/AT за допомогою електронних таблиць Microsoft Exel (для Windows 2003), статистичної програми Statistica 6,0 (для Windows).

Результати представлені як середнє значення ± стандартна помилка середнього значення (М±m). Для оцінки середнього значення, стандартних помилок, достовірності відмінностей був використаний t-критерій Ст'юдента (при p<0,05 відмінності вважалися достовірними). Лінійний взаємозв'язок між показниками оцінювався за допомогою методу рангової кореляції Спірмена.

Отримані результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведеної протягом 8 тижнів терапії симвастатином у дозі 20 і 40 мг і аторвастатином у дозі 10 і 20 мг у пацієнтів виявлені зміни клінічних показників активності захворювання.

В усіх обстежених пацієнтів під час прийому статинів вірогідно змінилися клінічні показники й показники ліпідного обміну. Динаміка цих показників свідчить про зниження активності запального процесу (рис. 1). У контрольній групі достовірних змін обговорених показників не відбулося.

На тлі прийому статинів спостерігалось достовірне зниження ВАШ, кількості болючих і припухлих суглобів, тривалості ранкової скутості, ШОЕ. У той же час аналогічні показники у контрольній групі не зазнали достовірних змін.

Очікуваними при призначенні статинів були зміни в ліпідному профілі у пацієнтів. Встановлено вірогідне зниження рівня ЗХС, КА і ХСЛПНЩ, у той же час зміни ТГ, ХСЛПВЩ, ХСЛПДНЩ виявилися недостовірними. У контрольній групі через 8 тижнів достовірних змін з боку клінічних показників активності запального процесу й показників ліпідного обміну не відбулося.

Виявлений кореляційний зв'язок з високим ступенем вірогідності між показником DAS 28 і усіма клінічними показниками активності запального процесу, включаючи ШОЕ. У той же час ШОЕ, перебуваючи в прямій кореляційній залежності від ВАШ, тривалості ранкової скутості й кількості болючих суглобів, не залежало від кількості припухлих суглобів. Встановлено вірогідний зв'язок рівня ЗХС із тривалістю захворювання і тривалістю ранкової скутості.

Під час прийому симвастатину зменшилися клінічні показники активності запального процесу й показники ліпідного обміну. Всі зміни клінічних показників були достовірними, але із різним ступенем вірогідності (при прийомі симвастатину 20 мг ( p<0,05), крім кількості болючих і припухлих суглобів, де p<0,01; при прийомі симвастатина 40 мг (p<0,01) для всіх показників, крім ВАШ). Вірогідно зменшився рівень ЗХС і ХСЛПНЩ в обох групах (p<0,01). При прийомі 40 мг симвастатину вірогідно зменшився КА (p<0,01) (рис. 2).

При проведенні кореляційного аналізу клінічних показників активності запального процесу при прийомі симвастатину на додаток до стандартної терапії РА виявилося, що ВАШ і ШОЕ обернено пропорційні віку пацієнтів. Виявлено прямий кореляційний зв'язок між кількістю болючих і припухлих суглобів, тривалістю ранкової скутості і ВАШ. Динаміка цих клінічних показників не залежала від динаміки ЗХС, ХСЛПВЩ, КА, ХСЛПНЩ. Також виявлений зворотний кореляційний зв'язок кількості припухлих суглобів з ТГ та ХСЛПДНЩ.

Прийом 10 мг аторвастатину на добу викликав достовірне зниження ЗХС, КА й ХСЛПНЩ, в той час як динаміка всіх клінічних показників активності запального процесу виявилася недостовірною. Прийом 20 мг аторвастатину на добу викликав достовірні зміни всіх клінічних показників активності захворювання, крім ВАШ. Зменшення цього показника виявилося недостовірним. Рівень ЗХС, КА, і ХСЛПНЩ вірогідно знизився при прийомі 20 мг аторвастатину (рис. 3).

За даними кореляційного аналізу, при прийомі аторвастатину виявлений достовірний прямий зв'язок між всіма клінічними показниками активності запального процесу, в тому числі і DAS 28. Кореляційного зв'язку між клінічними показниками активності запального процесу та показниками ліпідного обміну не виявлено. Крім того, не знайдено зв'язку між досліджуваними показниками та віком хворих і, що важливіше в цьому випадку, з тривалістю захворювання.

В результаті аналізу впливу статинів на клінічні показники активності запального процесу при прийомі статинів можна зробити висновок, що симвастатин і аторвастатин, призначені на додаток до проведеної терапії, вірогідно знижували рівні цих показників, і таким чином забезпечували протизапальну дію у хворих на РА, стійкий до проведеної терапії. Виразність цього ефекту була вищою при прийомі більшої дози як симвастатину, так і аторвастатину. Дані висновки підтверджують результати попередніх досліджень із аторвастатином, у яких висновки ґрунтувалися на вивченні динаміки СРБ. Досліджень із аналізом динаміки клінічних показників активності не проводилося. Крім того, у нашому дослідженні, на відміну від інших, встановлена залежність ступеня протизапального ефекту аторвастатину й симвастатину від прийнятої дози. Можливо, більш високі дози зможуть вплинути на виразність запального процесу ще більшою мірою.

На тлі проведеної терапії статинами в імунному статусі обстежених пацієнтів також відбулися зміни. При цьому виявилися відмінності, що залежать від виду препарату й дози, у якій цей препарат застосовувався.

В результаті проведеного кореляційного аналізу виявилося, що на момент залучення пацієнтів у дослідження рівень як ФНП-б, так і ІЛ-4 пов'язаний із тривалістю захворювання. Це підтверджує думку, що чим більше часу триває хвороба, тим більшого рівня зміни відбуваються в імунному статусі хворих. Крім цього виявлений достовірний зв'язок рівня цих цитокінів з рівнем СРБ, який у свою чергу перебуває в кореляційній залежності від клінічного показника активності запального процесу DAS 28. Рівень ЦВ до початку лікування, прямо пов'язаний з рівнем ІЛ-4 і слабко, але вірогідно із ЗХС, перебував, крім того, у прямій кореляційній залежності від тривалості захворювання. Всі виявлені зв'язки носять прямий характер. Виявлено взаємозв'язок рівня ЦВ із ЗХС, а також ІЛ-4 з КА.

При прийомі статинів спостерігались зміни досліджуваних імунологічних маркерів. Прийом симвастатину на додаток до стандартної терапії супроводжувався зниженням рівня СРБ і ЦВ і підвищенням рівня ІЛ-4 і ФНП-б. Зниження рівня ЦВ і ІЛ-4 виявилося достовірним при прийомі як 20 мг (p<0,05), так і 40 мг симвастатину (p <0,01) стосовно ЦВ. Зниження рівня СРБ виявилося достовірним при прийомі 20 мг симвастатину (37%). У пацієнтів, що приймали 40 мг, зниження цього показника виявилося недостовірним.

На відміну від симвастатину, прийом аторвастатину супроводжувався достовірним зниженням рівня СРБ. При прийомі аторвастатина 10 мг (p<0,05) під час прийому аторвастатину 20 мг (p<0,01), а зниження рівня ФНП-б і ЦВ виявилося недостовірним в обох групах пацієнтів. Середнє значення ІЛ-4 знизилося при прийомі 10 мг аторвастатину на 49%.

Розходження в динаміці зниження СРБ при прийомі різних доз симвастатину були достовірними. Динаміка СРБ на фоні прийому як аторвастатину, так і симвастатину залежить від дози прийнятого препарату.

Таким чином виявлено, що під час прийому симвастатину відбувається підвищення рівня ФНП-б, вірогідне (p<0,05) при прийомі 40 мг цього препарату.

Протилежні зміни з показником ФНП-б відбулися в пацієнтів, що приймали аторвастатин. Зниження рівня ФНП-б у пацієнтів, що приймали аторвастатин, не було достовірним.

При порівнянні груп пацієнтів, що приймали симвастатин, виявлена достовірна залежність динаміки ІЛ-4 від дози препарату - при прийомі симвастатину 20 мг рівень ІЛ-4 збільшився на 33 %, а в групі, що приймала 40 мг симвастатина - на 75 %.

Прийом статинів на додаток до проведеної терапії викликав зміну рівня ЦВ. Дані, наведені на рис. 2 і 3, демонструють зниження ЦВ в усіх групах пацієнтів, які приймали статини. Така динаміка виявилась достовірною при прийомі симвастатину, в той час як в групі пацієнтів, що приймали аторвастатин, і у хворих контрольної групи зниження цього показника було недостовірним. Даний факт дає підставу припускати, що статини мають протизапальну дію, але симвастатин здатний більшою мірою впливати на ступінь деструктивних змін у суглобах, тому що ЦВ відображає ступінь деструктивних процесів у суглобі.

При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що через 8 тижнів в групах із прийомом симвастатина було втрачено достовірний зв'язок ФНП-б з тривалістю захворювання й ІЛ-4, який існував до лікування, що може бути проявом зміни співвідношень у дисбалансі між про- і протизапальними цитокінами. В той же час, зберігалася достовірна кореляційна залежність між ФНП-б і СРБ, ЦВ і СРБ, а також визначено зв'язок між ІЛ-4 і ЦВ із високим ступенем вірогідності. В групі хворих, що приймали симвастатин, не виявлено зв'язку імунологічних показників із клінічними показниками активності запального процесу.

Після прийому аторвастатину протягом 8 тижнів зберігається сильна пряма кореляційна залежність рівня ФНП-б з тривалістю захворювання і ІЛ-4. Встановлено прямий зв'язок з високим ступенем вірогідності між ІЛ-4 і кількістю хворобливих і припухлих суглобів, скутістю, DAS 28, ШОЕ і СРБ.

Порівняння отриманих даних у пацієнтів, що приймали протягом 8 тижнів статини, з даними пацієнтів контрольної групи дозволяє зробити висновок про достовірний вплив статинів на такі показники, як СРБ, ФНП-б, ЦВ, ІЛ-4. Механізм сприятливого впливу симвастатину й аторвастатину на перебіг РА має відмінності. Симвастатин переважно підвищує рівень протизапального цитокіну ІЛ-4, у той час як аторвастатин знижує рівень прозапального цитокіну - ФНП-б.

Крім того, ефекти симвастатину й аторвастатину залежать і від дози прийнятого препарату. Під час прийому 40 мг симвастатину на добу достовірне підвищення на 75% рівня протизапального ІЛ-4 супроводжується достовірним підвищенням на 93% рівня ФНП-б та зниженням на 22% рівня СРБ. Прийом 20 мг симвастатину викликає менш виразну, але достовірну зміну цих показників. При прийомі 10 мг аторвастатину достовірних змін імунологічних показників, за винятком ІЛ-4, не відбувається, у той час як прийом 20 мг аторвастатину на добу супроводжується достовірним зниженням СРБ на 42% і клінічних показників активності запального процесу. Як показали результати дослідження, динаміка ІЛ-4 при прийомі симвастатину не залежить від початкового рівня показника, але вірогідно залежить від дози препарату.

Визначення антитіл до ЦВ проводилося в пацієнтів повторно через 8 тижнів, протягом яких хворі приймали статини поряд із протиревматичними засобами. У всіх виділених групах відзначається зменшення рівня антитіл до ЦВ.

В групі із прийомом 20 мг симвастатину відбулося достовірне зниження рівня ЦВ (p<0,05). Динаміка цього показника супроводжувалася зниженням на 23% DAS 28 і на 37% рівня СРБ (p<0,05). Спостерігалось підвищення рівня ІЛ-4 (p<0,05), в той час як з рівнем ФНП-б достовірних змін не відбулося.

У пацієнтів, що приймали 40 мг симвастатину, зменшення на 38% рівня ЦВ виявилося так само достовірним (р<0,01). Це супроводжувалося достовірним зниженням на 27% (р <0,001) DAS 28 і достовірним ростом на 93% рівня ФНП-б і на 75% рівня ІЛ-4. В групах, що приймали симвастатин, відбулося достовірне зниження всіх клінічних показників активності запального процесу (рис. 4).

В групі пацієнтів, що приймали 10 мг аторвастатину, достовірним виявилось лише зниження на 22% рівня СРБ. На тлі прийому 20 мг аторвастатину позитивна динаміка СРБ (p<0,001), рівень якого зменшився на 42% супроводжувалася достовірним зниженням клінічних показників активності запального процесу (p<0,001) - рівень DAS 28 зменшився на 42%

При порівнянні груп пацієнтів, що приймали симвастатин, виявилося, що в процентному співвідношенні ЦВ знизився на 38 % як при прийомі препарату в дозі 20 мг, так і 40 мг. Рівень ЦВ у пацієнтів, що приймали 20 мг аторвастатину, зменшився на 22 %, а у хворих, що приймали 10 мг аторвастатину - на 16 %. Така динаміка ЦВ не була достовірною.

У контрольній групі змін ЦВ не спостерігалось, його рівень у середньому склав 142,08±43,22 од/мл.

При проведенні кореляційного аналізу зв'язку ЦВ після 8 тижнів прийому аторвастатину з клінічними показниками активності запального процесу й імунологічними показниками виявилося, що ЦВ був не тільки пов'язаний із високим ступенем вірогідності із СРБ, але й із показниками ліпідного обміну - КА і ТГ (рис. 5).

За допомогою кореляційного аналізу виявлений зв'язок рівня ЦВ після 8 тижнів прийому симвастатина із ІЛ-4 і ШОЕ з високим ступенем вірогідності.

Таким чином, на тлі прийому симвастатину зберігався й підсилювався зв'язок ЦВ із ІЛ-4 (з 0,37 до 0,55).

У ряді проведених in vitro досліджень виявлено, що ІЛ-4 найбільш вагомо й у менших концентраціях бере активну участь у кістковому метаболізмі, запобігаючи резорбції кісткової тканини. Вплив ІЛ-4 здійснюється через Яккінази, роль яких у патогенезі РА не викликає сумніву.

У результаті проведеного дослідження виявлено, що при прийомі статинів відбулися зміни ЦВ. Раніше не проводилося досліджень, у яких би вивчався вплив статинів на цей показник, але отриманий результат підтверджує дані ряду досліджень in vitro про здатність ЦВ, на відміну від анти-циклічних цитрулинових пептидів ( анти -ЦЦП ), реагувати на проведену протизапальну терапію. Оскільки ЦВ відображає рівень активності запального процесу, отримані результати підтверджують дані проведених раніше досліджень про протизапальний ефект статинів у хворих РА, стійких до проведеної терапії. Паралельно зі зниженням рівня ЦВ зменшувалися клінічні показники активності запального процесу, що теж є підтвердженням протизапальної дії статинів при РА.

З іншого боку, при проведенні кореляційного аналізу не визначено зв'язку рівня ЦВ до лікування із клінічними показниками активності запального процесу. Такий результат збігається з даними іншого дослідження, в якому виявлений кореляційний зв'язок анти-ЦЦП із РФ, але не виявлений з DAS 28 (Sargunan Sосkalingam, Chow Sook Khuan, 2009). Відсутність кореляційного зв'язку є підтвердженням висновку про те, що патогенетичні механізми розвитку запального процесу в суглобах і деструктивних змінах у хрящі різні. В силу цього традиційні ознаки запалення (болючість та припухлість суглобів, ранкова скутість) не відбивають ступеня деструктивних змін у хрящі. Ступінь деструктивних змін відбивають тільки імунологічні показники і, безперечно, цитруліновані пептиди.

Результати проведеного дослідження ЦВ дозволяють припустити, що прийом статинів зменшує деструктивні зміни в хрящі у хворих РА. Результати численних досліджень in vitro, проведені на культурах клітин, що підтверджують здатність різних статинів зменшувати запальний процес, ґрунтуються на вивченні рівнів прозапальних цитокінів. У нашому дослідженні, проведеному на пацієнтах з високим ступенем активності РА, ці результати підтверджені шляхом вивчення ступеня цитрулінування виментіну, що відображає ступінь апоптозу клітин при РА.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і нове вирішення наукового питання, що полягає у вивченні використання статинів на додаток до стандартної терапії у хворих на РА, як протизапальних і імуномодулюючих засобів, які здатні покращити перебіг захворювання та оптимізувати терапію незалежно від стану ліпідного профіля таких пацієнтів.

1. Встановлений сприятливий вплив симвастатину і аторвастатину на перебіг РА у хворих з високим ступенем активності запального процесу, який залежить від дози призначеного препарату, про що свідчать достовірні зміни досліджуваних показників. Рівень DAS 28 при прийомі 20 мг симвастатину зменшується на 23%, 40 мг симвастатину - на 27%, 10 мг аторвастатину - на 8%, 20 мг аторвастатину - на 36%. Рівень СРБ при прийомі 20 мг симвастатину зменшується на 37%, 40 мг симвастатину - на 22%, 10 мг аторвастатину - на 22%, 20 мг аторвастатину - на 42%.

2. Прийом симвастатину і аторвастатину позитивно впливає на клінічні показники активності запального процесу хворих на РА високого ступеня активності. Більші дози призначених препаратів краще змінюють ці показники. При прийомі симвастатину в дозі 40 мг кількість болючих суглобів зменшується на 65%, припухлих - на 78%, ШОЕ - на 45%. Прийом аторвастатину 20 мг сприяє зменшенню кількості болючих суглобів на 72%, припухлих - на 84%, ШОЕ - на 39%.

3. Встановлено, що доповнення стандартної терапії статинами забезпечує протизапальний і імуномодулюючий ефект, про що свідчать позитивні зміни імунологічного профілю у поєднанні з поліпшенням клінічного стану, а також зміни кореляційних зв'язків між показниками на тлі прийому статинів. Під час прийому симвастатину існуючий кореляційний зв'язок ФНП-б з ІЛ-4 (r = 0,65) зникає, між тим зберігається та підсилюється (r = 0,35 до r = 0,56) взаємозв'язок ФНП-б та СРБ. Прийом аторвастатину змін в результати кореляційного аналізу не вніс.

4. Доведено, що позитивний вплив симвастатину і аторвастатину на перебіг РА забезпечується різними механізмами, що дозволило діференці\йоване призначення статинів та їх доз. Симвастатин у дозі 20 мг і 40 мг більш впливає на протизапальний ланцюг цитокінів, збільшуючи рівень ІЛ-4 на 33% та 75% відловідно. Аторвастатин в дозі 10 мг і 20 мг переважно впливає на прозапальні маркери, зменшуючи рівень СРБ на 22% і 42% відповідно.

5. Виявлено зміну на тлі прийому статинів рівня ЦВ - маркера деструктивних змін у суглобах, і його зв'язок з динамікою клінічних і імунологічних показників. Прийом симвастатину вірогідно знижує рівень ЦВ з 159,64±61,02 од/мл до 99,5±35,72 од/мл при прийомі 20 мг симвастатину та з 109,5±71,33 од/мл до 71,33±18,67 од/мл при прийомі 40 мг симвастатину. Динаміка ЦВ не залежить від дози препарату. При прийомі 20 мг та 40 мг симвастатину рівень ЦВ зменшився на 38%. Зв'язок ЦВ з ІЛ-4 під час прийому симвастатину зберігається та підвищується ( r = 0,37 до r = 0,49). При прийомі аторвастатину з'являється зв'язок ЦВ з СРБ (r = 0,50)

Практичні рекомендації

1. Застосування статинів на додаток до стандартних засобів терапії РА є обґрунтованим незалежно від наявності або відсутності змін у ліпідному профілі пацієнтів з РА. Лікування статинами як і базисними препаратами необхідно розпочинати з моменту встановлення діагнозу.

2. З метою оптимізації призначеної терапії необхідне визначення модифікованого цитрулинового виментину. ЦВ-позитивним хворим на РА рекомендовано призначати переважно симвастатин у дозі 40 мг на добу. При наявності у пацієнта клінічно значущих відхилень із боку серцево-судинної системи - переважно аторвастатин у дозі не менш 20 мг на добу.

3. Для контролю ефективності проведеної терапії рекомендовано проводити дослідження цитрулінового виментину і ліпідного обміну повторно.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Целуйко В.И., Ярош В.В. Эффективность применения симвастатина у больных ревматоидным артритом, рефрактерным к базисной терапии / Ярош В.В. // Український ревматологiчний журнал. 2006. №3 (25). С. 62-65. (Дисертантом зібрано матеріали,проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку публікацію).

2.Ярош В.В., Радченко О.В. Сравнительный анализ клинического эфекта применения различных доз симвастатина и аторвастатина у больных ревматоидным артритом высокой степени активности / Ярош В.В. // Лiки України. 2009. №4 (130). С. 102-105. (Дисертантом виконано інформаційний пошук та огляд літератури, зібрано матеріал, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку публікацію).

3.Ярош В.В. Радченко О.В. Сравнительный анализ применения различных доз симвастатина и аторвастатина на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом высокой степени активности / Ярош В.В. // Таврический медико-биологический вестник. 2010. №4. С. 58-64. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку публікацію).

4.Ярош В.В. Динамика цитруллинового виментина у больных ревматоидным артритом на фоне терапии статинами / Ярош В.В. // Лiки України. 2010. №2 (130). С. 102-105.

АНОТАЦІЯ

Ярош В.В. Клінічний перебіг і активність запального процесу у хворих на ревматоідний артрит під впливом терапії статинами - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.12 - ревматологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України. - Київ, 2010.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності терапії РА шляхом призначення статинів на додаток до проведення стандартними засобами терапії на основі вивчення змін клінічних показників активності запального процесу, ліпідного спектра, С-реактивного білка, фактора некрозу пухлини-б, інтерлейкіну-4 і цитрулінового виментину.

Встановлено, що застосування статинів на додаток до проведеної терапії у хворих на ревматоідний артрит поліпшує клінічний перебіг захворювання і є обґрунтованим незалежно від стану ліпідного профілю.

Сприятливий вплив статинів забезпечується їх протизапальними й імуномодулюючими властивостями, що підтверджується не тільки змінами клінічних показників активності процесу, але й зміною цитокінового профілю.

Механізм впливу статинів має відмінності: симвастатин впливає переважно на протизапальну ланку цитокинів - ІЛ-4, а аторвастатин на прозапальний СРБ

Застосування статинів змінює рівень діагностичного й прогностичного маркера цитрулінового виментину убік його зменшення. Достовірне зниження ЦВ у сполученні з підвищенням рівня ІЛ-4 при прийомі симвастатину й установлений зв'язок динаміки цих показників з динамікою клінічних показників дозволяє зробити висновок про патогенетичну роль ЦВ при РА й про імуномодулюючу дію симвастатину, яка проявляється в зменшенні деструктивних змін у суглобах, незалежному від застосованої дози.

Ключові слова: ревматоідный артрит, статини, клінічні показники активності, фактор некрозу пухлини-б, інтерлейкін-4, цитруліновий виментин.

АННОТАЦИЯ

Ярош В.В. Клиническое течение и активность воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом под влиянием терапии статинами - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МОЗ Украины. - Киев, 2010

Диссертация посвящена повышению эффективности терапии РА путем назначения статинов в дополнение к проводимой стандартным методами терапии на основе изучения изменений клинических показателей активности воспалительного процесса, липидного спектра, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-б, интерлейкина-4 и цитруллинового виментина.

Обследовано 100 пациентов страдающих ревматоидным артритом с неудовлетворительным эффектом от проводимой терапии. Из числа включенных в исследование 26 пациентов были мужского пола и 74 - женского пола, в возрасте от 23 до 72 лет. Средний возраст больных составил 53,7±9,3 (М±m), со средней продолжительностью РА 8,5±1,05 лет (М±m).

При сборе анамнеза выявилось, что по эффективности базисной терапии группа больных была неоднородна. У 69 пациентов (73,7 %) неудовлетворительный эффект лечения был отмечен уже в дебюте заболевания, а у 31 человека (26,3%) устойчивость развилась в процессе лечения. У всех пациентов с вторичной устойчивостью к терапии эффективность последней была утрачена не менее, чем за 6 месяцев до включения пациента в исследование.

Пациенты с высоким кардиоваскулярным риском или выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями в исследование не включались. В качестве сопутствующего заболевания у 27 пациентов имела место гипертоническая болезнь II степени, что составило 30,5 % всех исследованных больных, уровень АТ у этих пациентов не превышал 150/90 мм рт. ст.

Обследование включало оценку клинических показателей, показателей активности воспалительного процесса, рекомендованных Американским колледжем ревматологов и Европейским обществом по борьбе с ревматизмом - подсчет количества отечных и болезненных суставов, оценку боли с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), анализ продолжительности утренней скованности, определение модифицированного индекса DAS 28; показателей липидного обмена - определение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВЩ), коэффициента атерогенности (КА), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХСЛПДНЩ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНЩ); имунологических маркеров - высокочувствительного С-реактивного белка, ФНО-б, ИЛ-4, ЦВ иммуноферментным методом. Повторное обследование пациентов проводилось через 8 недель приема статинов. Для статистической обработки результатов использовались параметрические методы статистики с вычислением среднего арифметического (М±m) и его стандартного отклонения (SD). Достоверность различий между группами оценивали с использованием непараметрических методов статистики: критерий Спирмена. Данные считались статистически достоверными при p<0,05.

Установлено, что применение статинов в дополнение к проводимой терапии у больных ревматоидным артритом улучшает клиническое течение заболевания и является обоснованным независимо от состояния липидного профиля.

Благоприятное влияние статинов обеспечивается их противоспалительными и иммуномдулирующими свойствами, что подтверждается не только изменениями клинических показателей активности процесса, но и изменением цитокинового профиля.

Механизм воздействия статинов имеет различия: симвастатин оказывает влияние преимушественно на противовоспалительное звено цитокинов (ИЛ-4), а аторвастатин - на провоспалительный СРБ.

Применение статинов изменяет уровень диагностического и прогностического маркера цитруллинового виментина в сторону его уменьшения. Достоверное снижение ЦВ в сочетание с повышением уровня ИЛ-4 при приеме симвастатина и установленная связь динамики этих показателей с динамикой клинических показателей позволяет говорить о патогенетической роли ЦВ при РА и об иммуномодулирующем действии симвастатина, прояаляющегося в уменьшении деструктивных изменений в суставах, независимом от применяемой дозы.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, статины, клинические показатели активности, фактор некроза опухоли-б, интерлейкин-4, цитруллиновый виментин.

SUMMARY

Yarosh V. Clinical course and inflammatory markers in patients with Rheumatoid arthritis under the influence of statin therapy. - Manuscript/

Thesis for candidate of medical sciences scientific degree on spaсiality 14.01.12 -Rheumatology. - O. O.Bohomolet's National Medical University. - Kyiv, 2010

The aim of the study was to improve the effectiveness of therapy of RA through the use of statins in addition to standard therapy by studying the dynamics of clinical indicators of inflammatory process - the number of painful and swollen joints, duration of morning stiffness, visual analog scale, ESR, spectrum of serum lipides, proinflammatory citokine tumor necrosis factor alpha (TNF-б), anti-inflammatory cytokine interleykin-4 (IL-4), acute phase protein as sensitive C-reactive protein (CRP), a marker of disese prognosis and degree of destructive changes - citrullin vimentin (CV) under the influence of statins treatment.

It is found that the use of statins in addition to standard therapy in patients with rheumatoid arthritis improves the clinical course of disease and is reasonable regardless of the patient's lipids profile.

The favorable effect of statins is provided by their antiinflammatory and immunomodulatory properties, which is confirmed not only by changes in clinical indicators of process activity, but also in the changes of cytokine profile.

The mechanism of statins' action is different: simvastatine affects mainly the antiinfammatory cytokine IL-4, and atorvastatine predominately on CRP.

Statins reduce the level of diagnostic and prognostic marker citrullin vimentin. Significant reduction of CV in combination with higher levels of IL-4 when receiving simvastatin, and established relation of their changes to dynamics of clinical data suggests the pathogenetic role of CV in the RA and the anti-inflammatory effect of simvastatin, manifesting in dose-independent reduction of destructive changes in joints.

Key words: rheumatoid arthritis, statins, clinical indicators of activity, tumor necrosis factor-б, interleukin-4, citrullin vimentin.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

ЗХС - загальний холестерин

РА - ревматоїдний артрит

ТГ - тригліцериди

ФНП-б - фактор некрозу пухлини-альфа

ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності

ШАХ - шкала активності хворого

HAQ - опитувальник стану здоров'я

ХСЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності

КА - коефіцієнт атерогенності

ВАШ - візуальна аналогова шкала

ІЛ-4 - інтерлейкін-4

ЦВ -цитруліновий виментин

НПЗП -нестероїдні протизапальні препарати

ГКС - глюкокортикостероїди

РФ - ревматоїдний фактор

ФР - фактор ризику

ССУ - серцево-судинні ускладнення

Анти-ЦЦП - анти циклічні цитрулінові пептиди

Размещено на Allbest.ru