Патогенетичне обґрунтування розробленої терапії хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць, із них 3 статті у фахових виданнях, затверджених ВАК України, та розділ «Дієтотерапія при панкреатиті» у посібнику «Дієтотерапія при захворюваннях печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози».

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 102 хворих на НАСГ та 20 практично здорових осіб, які склали контрольну групу. Із 102 хворих у 50 (49,0 %) діагностовано НАСГ, поєднаний із ХП та ЦД 2-го типу (основна група), у 52 (51,0 %) - лише НАСГ (група порівняння).

У всіх хворих вивчалися результати загального клініко-лабораторного обстеження за стандартними методами (загальний аналіз крові, сечі, копрограма), проводилися біохімічні дослідження крові (вміст білірубіну та його фракцій, холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої та низької щільності (ЛПВЩ і ЛПНЩ), активність аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази, тимолова проба). Дослідження сироватки крові проводили на біохімічному аналізаторі «Cobas-mira Hoffman La Roche», згідно інструкцій наборів (Швейцарія). Глюкозу крові визначали глюкозооксидантним методом (Меньшиков В.В., 1987).

Для характеристики морфо-функціонального стану гепато-біліарної системи проводили ультрасонографію та допплерографію на апараті «S-Sa 580a Nemio XG» (TOSHIBA, Японія). Ехографічно оцінювали: розміри, контури та структуру печінки. При вивченні кровоплину в печінкових судинах визначали діаметр ворітної вени, максимальну швидкість кровотоку (Vmax) у вені та об'ємний кровоток (Q в.в.).

Рівень цитокінів (інтерлейкінів -1, -6 і -10) та фактора некрозу пухлин (TNFб) у сироватці крові встановлювали методом імуноферментного аналізу (ООО «Протеиновый контур» та ЗАО «Вектор-Бест», Росія).

Для характеристики стану сполучної тканини в сироватці крові обстежених хворих вивчали рівень продуктів її обміну (концентрацію вільної, пептидозв'язаної, білковозв'язаної та загальної фракції гідроксипроліну) колориметричним мікрометодом (Кузнецова Т.П., 1982).

Вміст вільного L-аргініну в сироватці крові визначали класичним методом Сакагучі (Коренман І.Н., 1975). Про стан системи оксиду азоту (NO) судили по рівню в сироватці крові продуктів його метаболізму - сумарних нітритів та нітратів. Для визначення рівня метаболітів NO у зразках проводили реакцію відновлення нітрат-іон в нітрит-іон з попередньою депротеїнізацією та наступною реакцією з реактивом Гріса спектрофотометричним методом.

Для оцінки ефективності лікування всі пацієнти методом рандомізації були поділені на три групи.

Першу (основну групу) склали 51 хворих (з них 26 - хворі на НАСГ і 25 - на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу), що отримували, крім стандартної базисної терапії, препарат цитраргінін (прекурсор оксиду азоту) і пентоксифілін (трентал), який покращує мікроциркуляцію крові і має протизапальний ефект, та дієту, збагачену продуктами з високим вмістом амінокислоти аргінін (кисломолочний сир, йогурт, яловичина, морська риба, рис, волоські горіхи).

До другої групи (група порівняння) увійшли також 51 хворий (на НАСГ - 26, на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу - 25), котрі отримували стандартну терапію, що включала дієту (стіл № 5); гепатопротектори та препарати, які поліпшують жовчовиділення (силімарин). У терапію хворих із супутнім ХП та ЦД 2-го типу обох груп входили також цукрознижуючі препарати (гліклазід).

Третю групу (контрольну) склали 20 практично здорових осіб такого ж віку і статі.

Статистичну обробку отриманих даних виконували на комп'ютері ІВМ РС Pentium IV з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft ХР, Microsoft Excel, Statistica. Вираховувалися середня величина (М), її похибка (m). Рівень вірогідності всіх цифрових показників (Р) визначався за допомогою параметричного критерію t-Стьюдента (Мисюк Н.С., Мастыкин А.С., Кузнецов Г.П., 1975; Мінцер О.П., 2003). Для оцінки різниць відносних величин застосовували непараметричний критерій кутового перетворення Фішера. Різницю порівнюваними величинами вважали достовірною при p<0,05 (Гублер Е.В., 1990).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз даних обстеження хворих показав, що НАСГ частіше зустрічається в осіб працездатного віку (30-60 років), у той час як НАСГ, поєднаний із хронічним панкреатитом (ХП) та ЦД 2-го типу, має місце, в основному, у хворих старше 60 років. Серед хворих 64,0 % складали жінки, 36,0 % - чоловіки, що обумовлено характером харчування, наявністю вагітності в анамнезі в жінок, особливістю гормонального обміну, і ці результати співпадають із даними інших авторів (Богомолов П.О., 2003; Adams L., 2005; Targher G., 2005; Мухин Н.А., 2006; Подымова С.Д., 2006; Скрыпник И.Н., 2008).

Відсутність чітко окресленого початку захворювання свідчить про його поступовий розвиток, часто випадкове виявлення, довготривалий перебіг (у 83,3 % хворих тривалість захворювання становила 3-5 років), що здебільшого обумовлено відсутністю специфічних клінічних проявів НАСГ.

На підставі проведеного детального опитування пацієнтів, які знаходилися під спостереженням, було встановлено, що в 60,8 % хворих основним етіологічним чинником у розвитку НАСГ є малорухомий спосіб життя, у 74,5 % - нераціональне харчування та порушення його режиму (надмірне вживання жирної, смаженої їжі, зловживання «фастфудом»).

Майже всі хворі на НАСГ (100,0 % в основній групі і 92,3 % у групі порівняння) висували скарги, котрі є проявами диспептичного синдрому, а саме: почуття дискомфорту в правому чи лівому підребер'ї, епігастрії, іноді зниження апетиту, відчуття гіркоти або сухості в роті (особливо зранку), чередування закрепів із проносами, зниження толерантності до жирної їжі, метеоризм, погане відходження газів.

Астено-вегетативний синдром відмічався в 71,15 % хворих на НАСГ та в 100,0 % хворих на НАСГ, поєднаний з ХП та ЦД 2-го типу. На зниження резистентності до звичайних навантажень скаржилися 96,0 % хворих основної групи і 65,4 % групи порівняння, психоемоційну лабільність - відповідно 62,0 % і 53,8 %, порушення формули сну (безсоння вночі та сонливість вдень) - 56,0 % і 28,8 % хворих.

Аналіз біохімічних показників обстежених хворих обох груп виявив наявність синдромів цитолізу, холестазу та мезенхімального запалення. У порівнянні зі здоровими при НАСГ активність АлАТ була підвищена в 1,5 рази, при НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу у 2,3 рази (р<0,05).

Концентрація глюкози натще у хворих групи порівняння практично знаходилася в межах показників здорових осіб. Але після проби з навантаженням глюкозою він складав 10,06±0,38 ммоль/л, проти 7,12±0,26 ммоль/л у здорових осіб контрольної групи (р<0,05), що свідчить про наявність ризику розвитку інсулінорезистентності у хворих на НАСГ.

У хворих обох груп відмічалося достовірне підвищення в сироватці крові вмісту холестерину та тригліцеридів по відношенню до відповідних показників контрольної групи. При цьому найбільш високий рівень холестерину виявлено в пацієнтів основної групи (6,34±0,47 ммоль/л, проти 4,09±0,17 ммоль/л у групі порівняння та 3,17±0,09 ммоль/л у здорових, р<0,05). Тобто, концентрація загального холестерину у хворих на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу в 2 рази, а при НАСГ - в 1,3 рази вища, порівняно з показниками здорових.

Рівень тригліцеридів при НАСГ на тлі ХП і ЦД 2-го типу майже в 3 рази перевищує відповідний показник у здорових - (4,30±0,18 ммоль/л, проти 1,51±0,05 ммоль/л, р<0,05; у групі порівняння - 3,17±0,11 ммоль/л, р<0,05).

При НАСГ підвищується також вміст ЛПНЩ у сироватці крові (у хворих основної групи в 2 рази, у хворих групи порівняння - в 1,4 рази, р<0,05) і знижується концентрація ЛПВЩ (відповідно, 0,93±0,02 і 1,16±0,03 ммоль/л, проти 1,53±0,05 ммоль/л у здорових, р<0,05).

Таким чином, при наявності майже однакових клінічних симптомів у хворих на НАСГ та на НАСГ, поєднаний із ХП та ЦД 2-го типу, вираженість їх різна.

Для НАСГ найбільш характерними клінічними ознаками є прояви диспептичного та астено-вегетативного синдромів, незначна вираженість синдрому цитолізу, невисока частота гепатомегалії, помірні зміни жирового обміну та зниження толерантності до глюкози.

Поєднання ХП та ЦД 2-го типу супроводжується наявністю, крім астено-вегетативного і диспептичного, виражених мезенхімально-запального та цитолітичного синдромів, гепатомегалією, суттєвими змінами вуглеводного та жирового обміну (значне підвищення в сироватці крові вмісту загального холестерину, тригліцеридів та ЛПНЩ).

Вивчення функціонального стану системи L-аргінін-NO виявило зміни основних показників у всіх хворих (табл. 1). При цьому, найбільш суттєве зниження рівня L-аргініну має місце в сироватці крові хворих основної групи. Враховуючи, що L-аргінін є субстратом для подальшого утворення оксиду азоту, можна припустити, що виявлені зміни обумовлені різною інтенсивністю метаболізму та розпаду молекули NO, або неоднаковою інтенсивністю утилізації L-аргініну. Про це, зокрема, свідчить однакова закономірність змін показників рівня L-аргінін та сумарної концентрації нітритів і нітратів (NO) у сироватці крові. У всіх хворих на НАСГ концентрація NO в сироватці крові була зменшеною відносно відповідного показника в групі здорових осіб (р<0,05). Найбільш значне його зниження спостерігалося при НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу.

Виявлене у хворих на НАСГ порушення функціонування системи L-аргінін-NO і суттєве зниження вмісту оксиду азоту може призводити до хронізації запального процесу та стійкого спазму судин, що підтверджується результатами клініко-лабораторних та інструментальних досліджень в обстежених пацієнтів.

Аналіз портального і внутрішньопечінкового венозного кровотоку, за даними допплерографічного дослідження показав, що у хворих на НАСГ як основної, так і групи порівняння, має місце вірогідне збільшення діаметру ворітної вени (відповідно 11,2±0,33 мм і 10,8±0,21 мм, проти 9,2±0,48 мм у здорових осіб, р<0,05). Відмічається також зменшення об'ємного кровотоку по ворітній вені (відповідно 0,49±0,02 л/хв і 0,51±0,02 л/хв, проти 0,59±0,03 л/хв, р<0,05) за рахунок зниження його швидкості. Так, в основній групі показники максимальної швидкості кровотоку (V max) по ворітній вені були в 1,9 рази нижче, ніж у контрольній групі та в 1,6 рази в групі порівняння.

Таблиця 1 Показники функціонування системи L-аргінін-NO (мкмоль/л)

Примітки: 1. * - р<0,05 відносно показників контрольної групи; 2. ** - р<0,05 між групами хворих (НАСГ і НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу).

Наведені дані свідчать про значне порушення гемодинаміки печінки у хворих на НАСГ, що на фоні зниження рівня L-аргініну в крові призводить до дефіциту NO, які обумовлюють суттєві мікроциркуляторні порушення, підвищення вільнорадикального пошкодження мембран і в значній мірі визначають проградієнтний перебіг захворювання.

Згідно сучасних даних, визначення концентрації в крові прозапальних цитокінів надає інформацію про функціональну активність різних типів імунокомпетентних клітин, про важкість запального процесу, його перехід на системний рівень, а також про прогноз захворювання (Haukeland J. et al., 2005; Anania F., 2007; Грищенко А.Б. и соавт., 2008).

Дослідження цитокінового профілю крові показали (табл. 2), що зміни показників прозапальних та протизапальних цитокінів у хворих на НАСГ набувають різних напрямків. Відмічається підвищення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, TNFб) у порівнянні з відповідними показниками в здорових, особливо суттєве - у хворих на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу. У той же час показники вмісту протизапального цитокіну (ІЛ-10) у хворих обох груп були знижені (р<0,05).

Виявлений в обстежених хворих дисбаланс між прозапальними і протизапальними цитокінами сприяє реалізації та підтримці хронізації запального процесу в печінці, бо, згідно сучасних даних, патогенетична модель фіброзу печінки передбачає не тільки накопичення ліпідів (тригліцеридів) у гепатоцитах (формування стеатозу), а й індукування прозапальними цитокінами збільшення кількості запальних клітин, що сприяє формуванню і прогресії фіброзу (Haukeland J.W., 2005; Бабак О.Я., 2006).

Таблиця 2 Концентрація в крові прозапальних і протизапальних цитокінів в обстежених хворих (пг/мл)

Примітки: 1. * - р<0,05відносно показників контрольної групи; 2. ** - р<0,05 між групами хворих (НАСГ і НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу).

Враховуючи, що в основі найбільш тяжких ускладнень хронічного жирового ураження печінки лежать процеси розвитку сполучної тканини, для характеристики стану її білків (колагену) досліджували вміст у сироватці крові гідроксипроліну та його фракцій (білковозв'язаної, пептидозв'язаної, вільної та загальної).

Проведений аналіз показав, що показники вмісту фракцій гідроксипроліну в сироватці крові у хворих на НАСГ та на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу змінювалися в бік підвищення.

Концентрація вільної фракції гідроксипроліну (Вгп) у сироватці крові у хворих на НАСГ в 1,3 рази (16,82±0,74 мкмоль/л) та на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу в 1,5 рази (18,71±0,92 мкмоль/л) вища, ніж у здорових осіб (12,34±0,57 мкмоль/л, р<0,05). Оскільки вільний гідроксипролін відображає синтез та катаболізм молодого незрілого колагену, у виявленому в наших дослідженнях підвищенні рівня фракції можна вбачати активацію фіброзної функції колагенпродукуючих клітин.

Відмічається тенденція до підвищення рівня пептидозв'язаного гідроксипроліну (Пзгп) у хворих на НАСГ (р>0,05) та помірне його наростання при НАСГ у поєднанні з ХП та ЦД 2-го типу (р<0,05). Збільшення концентрації Пгп може свідчити про те, що розпад старих колагенів превалює над синтезом молодих його форм. Наслідком цього процесу є накопичення в сироватці крові пептидного матеріалу, так званих середньомолекулярних пептидів.

Відомо, що білковозв'язаний гідроксипролін (Бзгп) являє собою колагеноподібний білок-компонент системи комплементу, котрий одночасно належить до гострофазових білків та відображає реакцію організму на запалення (Шараев П.Н. и соавт., 1997). При НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу спостерігається найбільш високий вміст фракції Бзгп, що підкреслює значення цього показника як одного з можливих діагностичних критеріїв активності запального процесу при жировому ураженні печінки.

При НАСГ підвищується і рівень загального гідроксипроліну (Згп), більш значно - у хворих на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу, що підтверджує активацію процесів синтезу фіброзної тканини в печінці і як наслідок - порушення процесів мікроциркуляції, розвиток гіпоксії та метаболічних зрушень.

Результати проведених досліджень, що свідчать про наявність у хворих на НАСГ значних порушень в системі L-аргінін-NO, мікроциркуляції печінки, обміну білків сполучної тканини та дисбаланс між прозапальними та протизапальними цитокінами, теоретично обґрунтовують необхідність включення в комплексне лікування таких хворих донаторів оксиду азоту, препаратів, що нормалізують гемодинаміку печінки та зменшують ступінь запалення.

Встановлено, що у хворих основної групи на фоні запропонованого лікування позитивна динаміка клінічного перебігу захворювання (прояви астено-вегетативного, диспептичного та абдомінального больового синдромів) спостерігалася, починаючи з другого тижня лікування, і була більш вираженою і стійкою, ніж у пацієнтів групи порівняння. Ефект лікування зберігався протягом трьох місяців після його завершення в 75,6 % хворих основної групи і в 55,8 % групи порівняння.

Про ефективність лікування свідчать також сприятливі зміни біохімічних показників жирового та вуглеводного обміну, а саме: зменшення рівня загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ, а також активності АсАТ і АлАТ.

На фоні лікування концентрація глюкози в сироватці крові натще достовірно знижувалася (р<0,05), а після проби навантаження глюкозою її рівень був достовірно нижчим у хворих основної групи (7,71±0,37 ммоль/л, проти 9,35±0,58 ммоль/л у групі порівняння, р<0,05). Важливо підкреслити, що і через 6 міс ці показники утримувалися на такому ж рівні.

Паралельно зі змінам клінічних і біохімічних показників мала місце позитивна динаміка ультразвукової та допплерографічної картини печінки. Під впливом лікування частота випадків підвищення ехогенності паренхіми печінки в основній групі хворих на НАСГ зменшилася на 57,7 %, проти 42,3 % у групі порівняння (р<0,05). У хворих із супутнім ХП та ЦД 2-го типу, які мали ІІІ ступінь стеатозу, на фоні терапії в більшості випадків виявлявся стеатоз І або ІІ ступеня.

При допплерографічному дослідженні через 3 місяці після лікування зафіксовано достовірне підвищення максимальної швидкості кровотоку у ворітній вені (у хворих на НАСГ з 27,25±1,21 см/с до лікування до 31,75±1,32 см/с після лікування, р<0,05; при наявності ХП і ЦД 2-го типу - із 16,54±1,35 см/с до 30,50±1,39 см/с, р<0,05) та об'ємного кровотоку (відповідно, 0,50±0,02 л/хв і 0,58±0,03 л/хв, р<0,05 та 0,48±0,02 л/хв і 0,57±0,03, р<0,05), що практично наближається до показників здорових осіб (0,59±0,03 л/хв, р>0,05).

Після лікування більш ніж у 80,0 % хворих основної групи підвищилася концентрація L-аргініну: при НАСГ, поєднаному з ХП та ЦД 2-го типу з 234,56±10,42 мкмоль/л до 314,85±12,76 мкмоль/л, р<0,05, при НАСГ з 261,32±10,56 мкмоль/л до 317,72±12,58 мкмоль/л, р<0,05. Відмічається також збільшення вмісту NO (відповідно з 15,38±0,83 мкмоль/л до 33,26±1,56 мкмоль/л, р<0,05 та з 18,52±1,12 мкмоль/л до 34,65±2,65 мкмоль/л, р<0,05), і такими вони зберігалися протягом 3 міс у всіх хворих на НАСГ на тлі ХП та ЦД 2-го типу, а при відсутності панкреатиту і ЦД - навіть до 6 міс.

У хворих групи порівняння нормалізації вмісту L-аргініну та NO після лікування не відбулося (хоча концентрація їх дещо підвищилася), а через 3 міс показники наблизилися до вихідного рівня.

Одержані дані свідчать про те, що включення до схеми терапії цітраргініну та дієти, збагаченої продуктами з високим вмістом амінокислоти аргініну, як джерела для подальшого синтезу NO, забезпечує підвищення рівня L-аргініну та NO не тільки безпосередньо після курсу лікування, а й через 3 міс після його завершення. Проте, враховуючи, що позитивний ефект запропонованного лікування утримується лише протягом 3 міс у хворих на НАСГ, поєднаний із ХП та ЦД 2-го типу, доцільно проведення повторних курсів терапії після трьохмісячної перерви в даної групи хворих.

Важливими показниками ефективності терапії можна вважати позитивні зміни в концентрації про- та протизапальних цитокінів. Встановлено, що у хворих основної групи рівень прозапальних цитокінів суттєво знизився (ІЛ-1 з 14,52±0,81 пг/мл до 5,54±0,35 пг/мл, р<0,05, ІЛ-6 з 41,16±2,35 пг/мл до 27,17±1,24 пг/мл, р<0,05, та TNF-б з 9,76±1,08 пг/мл до 5,03±0,43 пг/мл, р<0,05), а концентрація протизапального цитокіну ІЛ-10 підвищилася в порівнянні з показником до лікування (4,62±0,41 пг/мл та 8,31±0,74 пг/мл, р<0,05).

Наочним свідченням позитивного впливу запропонованої терапії на патогенетичні ланки розвитку процесів фіброгенезу при НАСГ є результати визначення в динаміці лікування концентрації фракцій білків сполучної тканини. У хворих основної групи після проведеного лікування зафіксовано зниження вмісту в сироватці крові Вгп (при НАСГ з 16,52±0,72 мкмоль/л до 13,12±0,51 мкмоль/л, р<0,05; при поєднанні з ХП та ЦД 2-го типу з 18,63±0,84 мкмоль/л до 14,72±0,58 мкмоль/л, р<0,05), яке залишалося на такому рівні до 3 міс. На відміну від цього у хворих групи порівняння як після проведеної терапії, так і протягом 3 та 6 міс подальшого спостереження в жодному випадку не зареєстровано змін рівня Вгп в сироватці крові.

Концентрація Пзгп і Бзгп фракцій гідроксипроліну у хворих, які одержували рекомендоване лікування, нормалізувалася, а при наявності ХП та ЦД 2-го типу суттєво знизилася (р<0,05).

Рівень Згп у хворих основної групи при супутньому ХП та ЦД 2-го типу практично наблизився до показників, характерних для практично здорових осіб (83,01±3,56 мкмоль/л до лікування, 73,64±2,41 мкмоль/л після курсу терапії, р<0,05; у контрольній групі 72,64±3,02 мкмоль/л, р>0,05), що вказує на позитивний вплив розробленої терапії на обмін сполучної тканини.

Оскільки надмірний фіброгенез являє собою значну загрозу трансформації хронічних гепатитів у цироз печінки, отримані дані дозволяють рекомендувати розроблену терапію для лікування і відновлюючої терапії хворих на НАСГ та для профілактики фібротичних ускладнень при жирових ураженнях печінки, особливо, при супутніх ХП та ЦД 2-го типу. Підтвердженням цьому є аналіз катамнестичних даних за 6 міс, який показав, що при включенні в комплексну терапію продуктів із високим вмістом амінокислоти аргінін, а також донаторів оксиду азоту (на прикладі препарату цитраргінін) і пентоксифіліну (тренталу), динаміка клінічного перебігу захворювання, стан системи L-аргінін-NO і обмін білків сполучної тканини були більш позитивними, а ступінь цитолізу і мезенхімально-запального синдрому меншими і утримувалися на такому рівні протягом більш тривалого часу, ніж у хворих, які отримували лише базисну терапію.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі - удосконалення лікувально-профілактичних заходів при жировому ураженні печінки шляхом вивчення клінічного перебігу захворювання, стану системи L-аргінін-NO, кровотоку в печінці, обміну білків сполучної тканини, активності прозапальних і протизапальних цитокінів та корекції їх порушень за допомогою застосування донаторів оксиду азоту (цитраргініну) та пентоксифіліну (тренталу) і дієти, збагаченої продуктами, що містять амінокислоту аргінін.

1. Клінічними проявами неалкогольного стеатогепатиту є астено-вегетативний, диспептичний і больовий синдроми , які найбільш виражені при поєднанні неалкогольного стеатогепатиту з хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу (астено-вегетативний і диспептичний у 100 % хворих, больовий у 16 % хворих).

2. Метаболічні зрушення у хворих на неалкогольний стеатогепатит характеризуються підвищенням рівнів тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїдів низької щільності в сироватці крові, наявністю гіперглікемії після проби з навантаженням глюкозою, які призводять до формування вторинної інсулінорезистентності, що диктує необхідність терапевтичної корекції неалкогольного стеатогепатиту для попередження в майбутньому розвитку цукрового діабету.

3. У хворих на неалкогольний стеатогепатит має місце зменшення рівня L-аргініну та NO в сироватці крові, що свідчить про пригнічення активності системи L-аргінін-NO, ступінь якого збільшується з наявністю у хворих супутнього хронічного панкреатиту та цукрового діабету 2-го типу.

4. При допплерографічному дослідженні печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит встановлено вірогідне збільшення діаметру ворітної вени й зменшення об'ємного кровотоку по ворітній вені за рахунок зниження його швидкості - при НАСГ більше ніж в 1,5 рази (р<0,05), у порівнянні з показниками в здорових, при поєднанні хронічного панкреатиту та цукрового діабету 2-го типу майже в 2 рази.

5. Характер змін обміну білків сполучної тканини відрізняється при різних варіантах неалкогольного стеатогепатиту. При неалкогольному стеатогепатиті має місце збільшення концентрації білковозв'язаної фракції гідроксипроліну в сироватці крові, яке відображає активний синтез колагену І типу. При поєднанні неалкогольного стеатогепатиту з хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу відбувається більш суттєве підвищення рівня вільної, білковозв'язаної та пептидозв'язаної фракцій гідроксипроліну, що є проявом активного метаболізму незрілого колагену III типу та синтезу колагену І типу.

6. При неалкогольному стеатогепатиті у хворих підвищується активність прозапальних факторів (інтерлейкінів ІЛ-1, ІЛ-6, фактору некрозу пухлин), та знижується рівень протизапальних цитокинів (ІЛ-10), що вказує на наявність і ступінь запального процесу та стимуляцію фібротичних змін у печінці. Включення до базисної терапії хворих на неалкогольний стеатогепатит дієти, збагаченої продуктами, які містять амінокислоту аргінін, цитраргініну та пентоксифіліну (тренталу) має позитивний вплив на функцію системи L-аргінін-NO та мікроциркуляцію в печінці, приводить до зниження вмісту прозапальних і підвищення рівня протизапальних цитокінів, обумовлює покращення обміну білків сполучної тканини, підтвердженням чого є нормалізація співвідношення вільної, пептидозв'язаної та білковозв'язаної фракцій гідроксипроліну.

7. Застосування запропонованого лікування сприяє більш швидкій ліквідації проявів астено-вегетативного, диспептичного та больового абдомінального синдромів, нормалізації жирового та вуглеводного обмінів, стабілізації функціонального стану печінки, регресії її жирового ураження та сповільненню процесів фіброгенезу в печінці хворих на неалкогольний стеатогепатит, особливо при супутньому хронічному панкреатиті та цукровому діабеті 2-го типу.

Практичні рекомендації

1. Для характеристики компенсаторних можливостей функціональної системи L-аргінін-NO у хворих на неалкогольний стеатогепатит слід визначати вміст L-аргініну та сумарних нітритів і нітратів (NO) в сироватці крові. Зниження концентрації L-аргініну нижче 230,0 мкмоль/л свідчить про дефіцит синтезу оксиду азоту; зменшення рівня NO до 15,0 мкмоль/л вказує на погіршення мікроциркуляції в зв'язку зі стійким спазмом судин.

2. Для кількісної оцінки процесів синтезу колагенів у хворих на неалкогольний стеатогепатит доцільно визначати рівень фракцій гідроксипроліну в сироватці крові: вільної, пептидозв'язаної та білковозв'язаної. Підвищення концентрації вільного гідроксипроліну в сироватці крові до 18,0 мкмоль/л (мінімальна активність - 13,0 мкмоль/л) говорить про інтенсивність синтезу і катаболізму молодого, метаболічно активного колагену, як початкові прояви порушення обміну сполучної тканини. Підвищення рівня пептидозв'язаного гідроксипроліну до 12,0 мкмоль/л (мінімальна активність - 9,0 мкмоль/л) сигналізує про те, що розпад старих колагенів превалює над синтезом молодих його форм. Підвищення вмісту білковозв'язаного гідроксипроліну до 55,0 мкмоль/л (мінімальна активність - 41,0 мкмоль/л) є одним із діагностичних критеріїв активності запального процесу при жировому ураженні печінки.

3. 3 метою покращення результатів терапії хворих на неалкогольний стеатогепатит рекомендовано включати до лікувального комплексу:

- дієту, збагачену продуктами, що містять амінокислоту аргінін: кисломолочний сир (100-150 г 3 - 4 рази на тиждень), йогурт (100-120 г 3 рази на тиждень), м'ясо куряче або яловиче (100-150 г 3 рази на тиждень), морська риба (150 г 2-3 рази на тиждень), яловича печінка (100 г 2 рази на тиждень), рис (100 г 3 рази на тиждень), чорний шоколад (50-70 г на тиждень);

- донатори оксиду азоту: цитраргінін (по 1 ампулі питного розчину, попередньо розчиненого в 30-50 мл води, 3 рази на день після прийому їжі). Курс лікування - не менше 3 тижнів;

- пентоксифілін: трентал (по 200 мг 3 рази на добу не менше 14 діб, потім 100 мг 3 рази на добу до 7 діб).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Михайліченко І. С. Клініко-лабораторні зміни печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі хронічного панкреатиту / І. С. Михайліченко // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П. Л. Шупика. - К., 2009. - Вип. 18, кн. 3. - С. 663-668.

2. Харченко Н. В. Особливості дієтотерапії хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний із хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу / Н. В. Харченко, Г. А. Анохіна, І. С. Михайліченко // Фітотерапія. Часопис. - 2009. - № 4. - С. 52-54. (Здобувач здійснила вибір літературних джерел, набір та аналіз клінічного матеріалу. Співавтори проф. Н. В. Харченко, проф. Г. А. Анохіна надавали консультативну допомогу).

3. Михайліченко І. С. Коррекция нарушения микроциркуляции в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / І. С.Михайліченко // Лікарська справа. - 2009. - № 7-8. - С. 39-41.

4. Михайліченко І. С. Вплив комплексної терапії на обмін білків сполучної тканини та цитокіни у хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу / І. С. Михайліченко // Журнал практичного лікаря. - 2009. - № 4. - С. 14-17.

5. Михайліченко І. С. Дієтотерапія при панкреатиті // Дієтотерапія при захворюваннях печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози : посіб. / під ред. : Н. В.Харченко, Г. А. Анохіна. - К., 2008. - 168 с.

Анотація

Михайліченко І. С. Патогенетичне обґрунтування розробленої терапії хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з хронічним панкреатитом та цукровим діабетом 2-го типу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», Івано-Франківськ, 2010.

Дисертація присвячена питанням лікування НАСГ і НАСГ, поєднаного з ХП та ЦД 2-го типу та профілактики фібротичних ускладнень печінки (у 102 хворих) на основі вивчення патогенетичної ролі системи L-аргінін-NO, про- та протизапальних цитокінів, порушення обміну колагенових білків.

Розроблена комплексна терапія із застосуванням дієти, цитраргініну та пентоксифіліну (тренталу) забезпечує більш швидку позитивну клініко-лабораторну динаміку, нормалізацію функції системи L-аргінін-NO, зниження вмісту прозапальних і підвищення рівня протизапальних цитокінів, покращання показників вуглеводного і жирового обміну у хворих на НАСГ і сприяє попередженню в майбутньому розвитку цукрового діабету, а також стабілізацію обміну білків сполучної тканини, що обумовлює сповільнення процесів фіброгенезу в печінці.

Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, хронічний панкреатит, цукровий діабет 2-го типу, білки сполучної тканини, аргінін, оксид азоту, цитокіни.

Аннотация

Михайличенко И. С. Патогенетическое обоснование разработанной терапии при неалкогольном стеатогепатите в сочетании с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом 2-го типа. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Ивано-Франковский национальный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2010.

Диссертация посвящена вопросам лечения неалкогольного стеатогепатита и профилактики вторичных фиброзных осложнений печени на основе изучения патогенетической роли системы L-аргинин-NO, про- и противовоспалительных цитокинов и нарушения обмена коллагеновых белков при этой патологии. Представлены результаты обследования 102 пациентов, из которых неалкогольний стеатогепатит диагностирован у 52, а неалкогольний стеатогепатит в сочетании с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом 2-го типа - у 50 пациентов. Определены особенности клинического течения неалкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита в сочетании с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом 2-го типа. Выявлено, что основными клиническими проявлениями неалкогольного стеатогепатита являются астено-вегетативный (основные жалобы на снижение резистентности к обычной физической нагрузке, психоэмоциональную лабильность, нарушение формулы сна) и диспепсический синдромы (ощущение дискомфорта в правом подреберье, эпигастрии, ощущение горечи или сухости во рту, чередование поносов и запоров, снижение толерантности к жирной пище, метеоризм), а также синдромы цитолиза и холестаза, более выраженные при сочетании неалкогольного стеатогепатита с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом 2-го типа. Выраженность болевого абдоминального синдрома определяется наличием сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта.

Исследовано состояние системы L-аргинин-NO и гемодинамики печени, особенности обмена коллагеновых белков и уровень про- и противовоспалительных цитокинов. Выявлено снижение уровня L-аргинина и NO в сыворотке крови больных с неалкогольным стеатогепатитом, что свидетельствует об угнетении активности этой системы, степень которого увеличивается при наличии у больных сопутствующего хронического панкреатита и сахарного диабета 2-го типа. При допплерографическом исследовании печени у больных неалкогольным стеатогепатитом выявлено вероятное увеличение диаметра воротной вены и уменьшение объемного кровотока в вене за счет снижения его скорости - при НАСГ более чем в 1,5 раза, а при сочетании с хроническим панкреатитом та сахарным диабетом 2-го типа почти в 2 раза по сравнению с показателями у здоровых.

Отмечается повышение активности провоспалительных факторов (интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей) и снижение уровня противовоспалительных цитокинов, что отражает причину и степень воспалительного процесса и стимуляцию фиброзных изменений в печени.

При неалкогольном стеатогепатите имеет место повышение уровня белковосвязанной фракции гидроксипролина, что говорит об активном синтезе коллагена I типа. При сочетании неалкогольного стеатогепатита с хроническим панкреатитом и сахарным диабетом 2-го типа происходит более выраженное повышение уровня свободной, белковосвязанной и пептидосвязанной фракций гидроксипролина, что указывает на активный метаболизм незрелого коллагена III типа и синтез коллагена I типа.

Предложен метод комплексного лечения неалкогольного стеатогепатита и профилактики фиброзных его осложнений путем применения диеты, обогащенной продуктами, содержащими аминокислоту аргинин (творог, йогурт, говядина, морская рыба, рис, грецкие орехи, черный шоколад), донатора оксида азота (цитраргинин), а также пентоксифиллина (трентал), улучшающего гемодинамику печени, реологию крови, и, оказывающего противовоспалительное действие.

Показано, что разработанная терапия обеспечивает более быструю положительную клинико-лабораторную динамику, нормализацию функции системы L-аргинин-NO и гемодинамики печени, снижение содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухолей) и повышение уровня противовоспалительных цитокинов (интерлейкина ИЛ-10), улучшение показателей углеводного и жирового обмена у больных неалкогольным стеатогепатитом и способствует предупреждению в будущем развития сахарного диабета, а также улучшению обмена белков соединительной ткани, что замедляет процесс фиброгенеза печени.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, хронический панкреатит, сахарный диабет 2-го типа, белки соединительной ткани, аргинин, оксид азота, цитокины.

Annotation

Mykhailichenko I. S. Pathogenetic rationale developed therapy for patients with non-alcoholic steatohepatitis in combination with chronic pancreatitis and diabetes type 2. - Manuscript.

The thesis for a scientific degree of Candidate of Medicine іn speciality 14.01.02 - Internal Diseases. - Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, 2010.

The thesis devoted to the treatment and prevention of secondary fibrotic complications in non-alcoholic steatohepatitis based on study pathogenetic role of L-arginine-NO, pro-and anti-inflammatory cytokines and processes fibrogenesis in this pathology.

The proposed therapy provides more rapid positive clinical and laboratory dynamic normalization function of L-arginine-NO and hemodinamic in the liver, the stabilization of the exchange protein of connective tissue, a decline in content of inflammatory cytokines (interleukins IL-1, IL-6, tumor necrosis factor) and increased level of inflammatory cytokines (interleukin IL-10) and normalization of glucose blood (after the test the load of glucose) in patients with non-alcoholic steatohepatitis and prevent future development of diabetes.

Key words: nonalkohol steatohepatitis, chronic pancreatitis, diabetes type 2, the proteins of connective tissue, arginine, nitric oxide, cytokines.

Перелік умовних скорочень

Бзгп - білковозв'язаний гідроксипролін

Вгп - вільний гідроксипролін

Згп - загальний гідроксипролін

ІЛ - інтерлейкін

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

Пзгп - пептидозв'язаний гідроксипролін

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

НАСГ - неалкогольний стеатогепатит

НАЖХП - неалкогольна жирова хвороба печінки

ХП - хронічний панкреатит

ЦД - цукровий діабет

NO - оксид азоту

TNFб - фактор некрозу пухлин

Размещено на Allbest.ru