Патогенетичні особливості ураження міокарду у хворих на хронічний гломерулонефрит, лікування і профілактика

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО»

УДК 616.127-092+616.611-002-08+616-084

Автореферат

Дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ МІОКАРДУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ, ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА

14.01.02 - внутрішні хвороби

ЦВЕТКОВ ВОЛОДИМИР ОЛЕКСАНДРОВИЧ

Сімферополь - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Крутіков Сергій Миколайович, Державна установа «Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського» МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Дудар Ірина Олексіївна, державна установа «Інститут нефрології АМН України» (м. Київ), завідуюча відділенням еферентних технологій.

доктор медичних наук, професор Хомазюк Тетяна Анастасівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедри пропедевтики внутрішньої медицини.

Захист дисертації відбудеться «22» червня 2010 р. о 13⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Державній установі «Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи «Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7).

Автореферат розісланий «21» травня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доцент Є.П. Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцево-судинні порушення у осіб з хронічним гломерулонефритом (ХрГН) виявляються з високою частотою, мають істотний вплив на прогноз основного захворювання і є провідною причиною смертності цих хворих (Колесник М.О. та ін., Пиріг Л.А. та ін. 2004).

За даними багатьох досліджень, присвячених вивченню кардіальної патології у хворих з первинними нефропатіями, доведено, що артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), шлуночкові аритмії і серцева недостатність (СН) є чинниками несприятливого прогнозу, ризику розвитку раптової смерті і підвищення рівня загальної летальності (Ritz E., Sarnak M.J. et al. 2003; Мухін Н.А. та ін. 2004; Cheung A.К. et al. 2004). Так встановлено, що рівень смертності від кардіальних причин у хворих з нирковою патологією, ускладненою хронічною нирковою недостатністю (ХНН) в 5-20 разів вище, ніж в загальній популяції (Томіліна Н.А. та ін. 2003; Дядик А.І., Пиріг Л.А. та ін. 2004)

Відомо, що при ураженні нирок розвивається порушення виділення натрію, підвищення активності ренін-ангіотензинової системи, дисбаланс в системі простагландинів, що призводить до розвитку симптоматичної АГ (Таран О.І. 2004; Weiner D.E. et al. 2004; Petretta M. et al. 2007). Велике значення при ХрГН має також погіршення функції ендотелію з підвищенням продукції вазопресорних і запальних субстанцій і зниженням вазоділятуючих, формування дисліпідемій, нефрогенної анемії (Coleman J.W. 2001; Stam F. et al. 2006). З іншого боку, сучасні дослідження патогенезу атеросклерозу та ІХС встановили важливу роль системному запаленню (Черешнев В.А. та ін. 2004; Гусев Є.Ю. та ін. 2007). Доведено, що саме запальні процеси в судинній стінці ведуть до дисфункції і пошкодження ендотелію, накопичення в інтимі артерій ліпідів, дестабілізації атеросклеротичних бляшок, з подальшою активацією процесів гіперкоагуляції, що призводить до тромбозів різної локалізації, в першу чергу в коронарних судинах і судинах головного мозку (Мухін Н.А. і ін. 2006). Таким чином, враховуючи розвиток процесів системного запалення при імунних гломерулопатіях, АГ, дисбаланс в системі гемостазу, високу частоту дисліпідемій, особливо при нефротичному синдромі, створюються передумови для раннього формування і важкого перебігу ІХС у цих хворих (Кухарчук С. С. 2009). Крім того, порушення системної і коронарної гемодинаміки, а також анемія призводять до розвитку тканинної гіпоксії з порушенням метаболізму міокарду і розвитком кардіосклеротичних процесів, ремодулювання і гіпертрофії міокарду. Вказані чинники зрештою виявляються діастолічною та систолічною дисфункцією міокарду (Томіліна Н.А. та ін. 2003; Silverberg D.S. et al. 2006; Petretta M. et al. 2007).

Проте, на даний момент існує велика кількість невирішених проблем в підходах до патології серця у хворих з ХрГН. Так, недостатньо вивчені механізми ураження міокарду при захворюваннях нирок, особливо не пов'язані з АГ, а такі, що відображають вплив системних запальних реакцій і ряду чинників, пов'язаних з порушенням функції ендотелію. Також недостатня доказова база по використанню кардіотропних препаратів у лікуванні хворих ХрГН.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової НДР кафедри пропедевтики внутрішньої медицини ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського «Поєднана патологія органів травної системи і нирок і інших внутрішніх органів» (державний реєстраційний номер - 0102U001050). Автор є співвиконавцем роботи.

Мета дослідження. Оптимізація методів діагностики, лікування і профілактики кардіо-васкулярних ускладнень у хворих на хронічний гломерулонефрит шляхом дослідження та корекції електрофізіологічного стану серця, порушень системної гемодинаміки, мікроциркуляції, дисбалансу в системі гемостазу, клітинного і гуморального імунітету, ліпідного обміну.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості порушення електрофізіологічного стану серця та гіпертензивного синдрому, що призводять до ураження міокарду у хворих на хронічний гломерулонефрит.

2. Встановити вплив синдрому запалення і порушень мікроциркуляції на характер артеріальної гіпертензії та електрофізіологічний стан серця при хронічному гломерулонефриті.

3. Оцінити ефективність кардіо- і нефропротекторної дії антагоністів кальцієвих каналів і в-адреноблокаторів у лікуванні експериментальної моделі аутоімунного ураження серця і нирок.

4. Дослідити вплив антагоністів кальцієвих каналів і в-адреноблокаторів на функціональний стан нейтрофілів і лімфоцитів, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, а також на процеси мікроциркуляції в експериментальних умовах.

5. Порівняти клінічну ефективність комплексної терапії з використанням інгібітору ангіотензінперетворюючого ферменту, статинів, антиагрегантів та включенням антагоністу кальцієвих каналів - амлодипіна або в-адреноблокатора - метопролола за впливом на процеси гемодинаміки, електрофізіологічний стан серця, запалення, функцію нирок у хворих на хронічний гломерулонефрит.

Об'єкт дослідження: патологія серцево-судинної системи у хворих на хронічний гломерулонефрит, експериментальний гломерулонефрит у лабораторних щурів.

Предмет дослідження: клінічні, інструментальні, лабораторні особливості пошкодження серцево-судинної системи при хронічному гломерулонефриті, патоморфологічні зміни тканини міокарду і нирок, мікросудин брижі у лабораторних тварин і їх динаміка при призначенні різних антигіпертензивних препаратів.

Методи дослідження: загально-клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, експериментальні, морфологічні, статистичні. Наукова новизна отриманих результатів. На підставі вивчення особливостей кардіо-васкулярних ускладнень у хворих на ХрГН виявлені їх достовірні чинники ризику.

Доведено що несприятлива добова динаміка АТ з переважанням нічної гіпертензії, висока активність запальних процесів, дисфункція ендотелію, прокоагулянтні зрушення в системі гемостазу, зміни в мікроциркуляторному руслі є чинниками розвитку порушень електрофізіологічного стану серця у хворих на ХрГН.

Встановлено, що АКК впливають на функціональний стан імунокомпетентних клітин, знижуючи активність запалення, покращують реологічні властивості крові, зменшуючи агрегацію тромбоцитів і еритроцитів.

Доведена ефективність АКК в комбінації з преднізолоном в терапії експериментального ГН на підставі зменшення запальної інфільтрації, явищ васкуліту і дистрофічних змін в тканині нирок і міокарду лабораторних щурів.

Вперше в умовах in vitro встановлений суттєвий вплив АКК на функціональну активність імунокомпетентних клітин, процеси мікроциркуляції і реологічні властивості крові порівняно з в-адреноблокаторами.

Встановлено, що комбінація АКК та іАПФ має ефективну кардіопротекторну та нефропротекторну дію у хворих на ХрГН.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано використовувати оцінку електрофізіологічного стану серця, активності запальних реакцій, порушень клітинного і гуморального імунітету, зміни функції ендотелію і системи гемостазу з метою визначення ризику розвитку ураження міокарду при ХрГН і контролю ефективності лікування.

Доведено, що використання комбінації амлодипіну і еналаприлу дозволяє зменшити активність системних запальних реакцій у хворих на ХрГН (Патент Україні на корисну модель10638, від 15.11.2005.- Бюл. № 11). Запропоновано використання АК з метою профілактики розвитку ХНН і зменшення протеїнурії у пацієнтів на ХрГН (Патент Україні на корисну модель 14999 від 15.06.2006. Бюл. № 6).

Розроблені практичні рекомендації тривалого прийому АКК - амлодипіна з кардіопротекторною метою при ХрГН (Патент Україні на корисну модель 20137 від 15.01.2007. Бюл. № 1).

Впровадження результатів досліджень. Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес КРУ «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашка», 7-ої міської клінічної лікарні м. Сімферополя, центральної районної лікарні Бахчисараю, Севастопольської міської лікарні, Ялтинської міської лікарні; у педагогічний процес кафедри пропедевтики внутрішньої медицини ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського».

Особистий внесок здобувача. Приведені в роботі матеріали і фактичні дані є самостійним вкладом дисертанта в розроблену тему. Дисертант створив методологічну основу роботи, адекватну поставленій меті і завданням. Особисто проведений пошук і обробка наукової літератури по обраній темі, підібрані лабораторні і інструментальні методи обстеження хворих. Автором особисто виконані добове моніторування АТ і ЕКГ, лабораторні методики визначення агрегації тромбоцитів і еритроцитів, визначення сироваткового рівня фактору Вілебранда і I-тропонина. Самостійно проведені експериментальні дослідження на лабораторних щурах і клітинах крові в умовах in vitro. Сформована база даних, проведена статистична обробка отриманих результатів, їх аналіз і узагальнення. Підготовлені до друку статті, декларативні патенти України, оформлена дисертаційна робота.

Апробація результатів дослідження. Основні наукові положення і практичні рекомендації дисертаційного дослідження доповідалися і обговорювалися на II відкритій науково-практичній конференції 2 медичного факультету Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського, присвяченій 100 річниці з дня народження професора К.Д. Пяткіна «Актуальні проблеми сучасної медицини» (Сімферополь 2005); VI міжнародній науково-практичній конференції «Наука і освіта» (Дніпропетровськ 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Прогресуючі нефропатії і ремодулювання серцево-судинної системи - сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці» (Харків 2003), III міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної і військово-морської медицини» (Севастополь 2005), засіданнях суспільства терапевтів Криму.

Публікації. По темі дисертаційної роботи опубліковано 15 наукових робіт, у тому числі 7 статей в журналах (2 в моноавторстві), затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень; 5 тез доповідей в збірках матеріалів наукових конференцій, отримані 3 декларативних патенти на корисну модель України.

Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці машинописного тексту (без списку літератури), ілюстрована 24 малюнками і 21 таблицями. Складається з введення, 6-ти розділів: огляд літератури, матеріал і методи дослідження, власні дослідження, що складаються з 3-х розділів, обговорення отриманих результатів, висновки і практичні рекомендації. Список літератури складає 190 джерел, з них 94 - кирилицею і 96 - латиницею.

ОСНОВНІЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення завдань, поставлених в даній роботі, в умовах нефрологічного відділення КРУ «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашка» були обстежені 118 хворих на хронічну хворобу нирок I-III стадій: ХрГН з сечовим синдромом та симптоматичною АГ.

Середній вік хворих склав 40,7±2,4 років. Розподіл хворих за статтю: 71 чоловік та 47 жінок. Середня тривалість клінічно верифікованого захворювання була 3,1±0,8 років, діагностована артеріальна гіпертензія спостерігалася протягом 2,4±0,5 років. Критеріями включення у дослідження були: клініко-лабораторні ознаки ХрГН, наявність симптоматичної АГ. Критеріями виключення були: ХХН IV-V стадій, набряково-асцитичний і нефротичний синдром, анемія з Hb<70 г/л, наявність супутньої екстраренальної та екстракардіальної патології, вік хворих більше 70 років або менше 18 років.

Контрольну групу склали 26 практично здорових осіб з середнім віком 35,2±2,0 років і розподілом за статтю - 16 чоловіків та 10 жінок.

Всім хворим проводили стандартний комплекс загальноклінічних і біохімічних лабораторних досліджень.

Для виявлення електро-фізіологічних порушень серця і вивчення характеру АГ хворим проводили добове моніторування АТ і ЕКГ на моніторі CardioTens-01 виробництва MEDITEX (Угорщина) з програмним забезпеченням Medibase 1.38., ЕХОКГ проводили в М-режимі за стандартною методикою на апараті “Ultrasonic Scanner” (Китай).

Процеси мікроциркуляції у хворих на ХрГН вивчали при фото- і відеозйомці мікросудин піднігтьового ложа IV пальця лівої руки і верхньо-зовнішнього квадранта кон'юнктиви.

За допомогою твердофазного імуноферментного аналізу в сироватці крові визначали рівні I-тропонина, СРБ, чинник Вілебранда, IL-1 і IL-4. Дослідження адгезивних властивостей лейкоцитів проводили за рівнем CD54 рецепторів за допомогою реакції непрямої імунофлюоресценції. Тіобарбітуровим методом визначали кінцевий продукт ПОЛ - МДА.

Досліджували також агрегацію тромбоцитів фотоелектроколориметричним методом. Вивчення тромбоцитарної адгезії і спонтанної агрегації еритроцитів проводили за стандартними методиками. Визначали рівні ЗХ, ЛПНЩ, ЛПВЩ і тригліцеридів за допомогою фотоелектроколориметрії плазми.

Ураження міокарду і нирок на 30 білих щурах серії Вістар моделювали шляхом підшкірного введення нативного білку по 2 мл 2 рази в тиждень впродовж 4 місяців. Відповідно до терапії, що проводилась, щури були розділені на 3 групи: I група - контроль (імунізація нативним білком без лікування) (n=10), II - комбінована терапія глюкокортикостероїдним гормоном - преднізолоном у дозі з розрахунку 0,5 мг/кг на добу і в -адреноблокатором метопрололу гемісукцинатом, в дозі 1 мг/кг (n=10), III - комбінована терапія преднізолоном в дозі 0,5 мг/кг на добу і дигідроперідиновим АК - ніфедипіном в дозі 0,04 мг/кг на добу (n=10). Групу контролю склали 10 інтактних щурів. Через 6 місяців від початку експерименту (2 місяці після початку лікування) щура декапітували під ефірним наркозом, з тканини нирок і серця були приготовлені мікропрепарати, з окраскою гематоксилін-еозін. Крім того, впродовж експерименту вивчали активність МП нейтрофільних гранулоцитів і моноцитів, НСТ-тест, визначали рівень ЦІК.

Функціональну активність імунокомпетентних кліток периферичної крові людини в умовах in vitro оцінювали за СХЛМ нейтрофілів і моноцитів і РБТЛ з фітогемаглютиніном.

В експерименті на очеревині живих жаб вивчали зміну показників мікроциркуляції (середній діаметр мікросудин, частота сладж-синдрома) при аплікації розчинів ніфедипіну і метопрололу.

У даній роботі всі показники приведені в одиницях системи СІ і представлені у вигляді M±m. При обробці отриманих даних визначали середнє арифметичне показника, середнє квадратичне відхилення і стандартну помилку. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою параметричних і непараметричних критеріїв достовірності (t-критерій Стьюдента, Фішера та ін.). При статистичній обробці даних використовували комп'ютерні програми Microsoft Excel 2007 і STATISTICA 2.1.

Результати досліджень та їх обговорення. При клінічній оцінці стану хворих на ХрГН 35,6% пацієнтів відзначали біль або дискомфорт у ділянці серця, 48,4% - задишку при фізичному навантаженні, пастозність або набряклість гомілок у 30,2% випадків, серцебиття або перебої у роботі серця - 44,1% хворих. Більше половини пацієнтів скаржилася на головний біль і запаморочення, пов'язані з підвищенням АТ.

При Холтерівському моніторуванні у 50,8% обстежених осіб, хворих на ХрГН, було встановлено порушення електрофізіологічного стану серця - виявлені епізоди зі зсувом інтервалу ST більше за 1мм від ізоелектричної лінії. При цьому, в переважній більшості випадків ці епізоди не були пов'язані з болем в ділянці серця, лише 12,7% обстежених пацієнтів фіксували в цей час больові відчуття. Таким чином, у великий частині обстежених хворих встановлені зміни біоелектричної активності серця, що пов'язані з метаболічними розладами міокарду. Для подальшого вивчення ураження міокарду при ХрГН всі обстежені хворі, виходячи з наявності електрофізіологічних порушень, були розділені на дві групи: I - що мали порушення інтервалу ST (n=60); II - без таких(n=58).

Встановлена відмінність у функціональному стані міокарду. Так, серед обстежених осіб I групи лише 43,5% хворих не мало ознак СН, тоді як у II групі цей показник склав 49%. У групі хворих з виявленим порушеннями метаболізму в міокарді відмічено достовірно більше число хворих з СН II і III функціонального класів за NYHA: 19,6% і 8,7%, в порівнянні з II групою - 12,6% і 2,1% відповідно (р<0,05).

При добовому моніторуванні АТ було виявлено, що максимальний підйом АТ протягом доби був вище у I групі, проте середньодобова величина АТ була порівнянна в обох групах. Але, при аналізі добової динаміки АТ встановлено, що електрофізіологічні порушення серця асоційовані з несприятливою добовою динамікою non-dipper- і night-picker типів. Так, в групі пацієнтів з ознаками метаболічних порушень в міокарді non-dipper тип добової кривої АТ зустрічався в 56,5% випадків і night-picker тип - в 12,3% хворих, що достовірно частіше (р<0,05), аніж у II групі: 40,1% і 4,3% пацієнтів відповідно. Також виявлено, що в групі пацієнтів з ішемією міокарду була велика схильність до тахікардії. При вивченні частоти порушень серцевого ритму і провідності встановлено, що вони виявлялися в значного числа пацієнтів на ХрГН: у 50,1% в I групі і в 18,7% випадків у II групі.

Звертала на себе увагу висока поширеність гіпертрофії ЛШ: 55,9% хворих на ХрГН мали концентричну гіпертрофію ЛШ, при цьому в групі з ознаками порушень біоелектричної активності міокарду цей показник склав 62,1%, що достовірно вище (р<0,03), аніж у ІІ групі хворих - 50%. Крім того, в I групі вираженість гіпертрофії ЛШ перевищувала таку у хворих II групи. Так індекс ММЛШ в I групі був 123,5±9,2 г/м², а в II - 114,2±9,2 г/м² (р<0,05).

При аналізі отриманих результатів плазмового рівня СРБ встановили, що у пацієнтів на ХрГН він значно перевищував норму. У I групі обстежених хворих він склав 3,2±0,4 мг/л, що вище, аніж у групі хворих без ішемії - 2,4±0,3 мг/л (р<0,05). При цьому рівень СРБ в обох групах пацієнтів на ХрГН значно перевищував його значення у здорових осіб - 1,1±0,2 мг/л (р<0,01). Результати визначення плазмових рівнів ІЛ-1 і ІЛ-4 свідчили про наявність дисбалансу в системі запальних/протизапальних цитокінів у плазмі хворих на ХрГН. Так, встановлено, що в плазмі хворих на ХрГН з метаболічними порушеннями в міокарді концентрація прозапального ІЛ-1 склала 7,9±1,5 пг/мл, що достовірно (р<0,001) перевищує його рівень у здорових осіб - 2,5±0,9 пг/мл і серед пацієнтів ІІ групи - 3,8±0,9 пг/мл (р<0,01). Рівень протизапального ІЛ-4 у пацієнтів II групи був 6,5±1,4 пг/мл, достовірно не відрізнявся від контрольного (6,1±1,3 пг/мл), а в осіб I групи він був значимо нижче - 4,1±0,8 пг/мл показника II групи і здорових осіб (р<0,05). При вивченні вмісту молекул адгезії CD54 були отримані наступні дані. В осіб I групи цей показник був 21,8±3,5%, що достовірно вище, аніж у групі контролю - 9,4±1,2% (р<0,01). У групі пацієнтів з ХрГН без змін біоелектричної активності міокарду CD54 лейкоцити складали 19,6±3,1%, тобто їх рівень статистично не відрізнявся від I групи пацієнтів, але також істотно перевищував контрольні величини (р<0,05). При вивченні рівня МДА - кінцевого продукту ПОЛ виявлено, що він достовірно вище у пацієнтів на ХрГН і ознаками метаболічних порушень в міокарді - 0,051±0,021 ум. од/мг в порівнянні з II групою - 0,032±0,022 ум. од/мг (р<0,05) і здоровими особами: 0,018±0,003 ум. од/мг (р<0,01). У II групі цей показник також достовірно був вищий за контрольне значення, що вказує на високу активність ПОЛ у всіх обстежених пацієнтів.

З метою визначення ступеню важкості і характеру ураження міокарду при ХрГН визначали рівень сироваткового тропоніна I. У хворих на ХрГН концентрація тропоніна I в крові склала 1,05±0,21 нг/мл, що було достовірно (р<0,05) вище, аніж у групі контролю - 0,66±0,12 нг/мл. У групі осіб з ознаками метаболічних порушень в міокарді цей показник склав 1,22±0,23 нг/мл, що також вище, аніж у II групі - 0,89±0,17 нг/мл (р<0,05).

Були виявлені виражені відмінності вмісту фактора Вілебранда - 103,6±2,7% при ХрГН в I групі, що було достовірно вище (р<0,05), аніж у пацієнтів II-ої групи - 94,7±3,2% і в контрольній групі - 87,6±2,3% (р<0,01). Були виявлені істотні відхилення при ХрГН і змінами біоелектричної активності міокарду в порівнянні з групою пацієнтів без нього і нормою в показниках тромбоцитарної агрегації. Порівняно з групою контролю при ХрГН спостерігали більш ранній (р<0,05) початок спонтанної агрегації - на 35±4 с. у I групі, на 42±5 с. у II групі і в групі контролю - на 60±8 с., кут нахилу кривої також був більший у хворих з метаболічними порушеннями міокарду. Пік агрегації спостерігали в досліджуваній групі декілька пізніше і він був більш вираженим - в середньому на 8-9 хв. в обох групах, на відміну від контролю - 7-8 хв. Схожа динаміка була відмічена і при дослідженні адгезивності тромбоцитів. У хворих на ХрГН I групи показник адгезії склав у середньому 45,6±4,9%, що достовірно вище, аніж у II групі - 39,2±4,1% (р<0,05) і контрольній групі - 32,1±3,7% (р<0,01). У контрольній групі спонтанна агрегація еритроцитів склала 8,7±1,3%, у пацієнтів на ХрГН і ознаками метаболічних порушень міокарду - 14,2±2,3%, що достовірно (р<0,01) вище, аніж у нормі й у хворих II групи - 9,5±1,1% (р<0,05). У пацієнтів ІІ групи цей показник не відрізнявся від групи здорових осіб.

У обох досліджуваних групах виявлено достовірне збільшення концентрації фракції ЗХ крові до 5,78±0,42 (р<0,05) у 1 групі і 5,51±0,39 (р<0,05) у ІІ групі ммоль/л, у порівнянні з контролем - 4,26±0,31. Крім того, у обстежених пацієнтів констатовано достовірне зниження антиатерогенних ЛПВЩ: 1,28±0,12 ммоль/л (р<0,05) і 1,35±0,11 ммоль/л (р<0,05) відповідно; порівняно з контрольними 1,78±0,14 ммоль/л. Достовірних відмінностей між рівнями інших атерогенних фракцій: тригліцеридів і ЛПНЩ не було виявлено. Відповідно, при ХрГН виявляється дисбаланс у ліпідному спектрі у бік збільшення атерогенних фракцій, більшою мірою виражений у пацієнтів з ознаками змін біоелектричної активності міокарду.

При вивченні мікроциркуляції в мікросудинах бульбарної кон'юнктиви виявлено найбільш значиме зниження артеріоло-венулярного співвідношення в I групі. У II групі цей показник також перевищував норму, проте, в меншій мірі, аніж у групі хворих зі змінами біоелектричної активності міокарду. При цьому, в I групі частота спазму артеріол і звитість венул достовірно перевищувала подібні величини в контрольній і II групі. Середній діаметр артеріол і венул в І групі істотно не відрізнявся від контролю і II групи. В осіб на ХрГН I групи частота патологічного зернистого кровотоку була істотно вища - 64,3±7,3%, аніж в II групі - 52,5±7,8% (р<0,05). У групі здорових осіб переважав гомогенний кровотік. У пацієнтів I групи спостерігали достовірне зменшення кількості функціонуючих капілярів піднігтьового ложа в порівнянні з групою контролю і II групою. Також у пацієнтів спостерігали периваскулярний набряк, часто зустрічали сладж-феномени.

Серед пацієнтів з ХрГН не вдалося виявити відмінності у віковому і статевому складі в групах з метаболічними порушеннями міокарду і без них. При аналізі основних анамнестичних даних встановлено, що тривалість захворювання істотно не впливала на ризик виникнення біоелектричних порушень. Проте в групі пацієнтів з виявленими змінами біоелектричної активності міокарду відзначали несприятливий перебіг ХрГН, що характеризувався більш раннім виникненням АГ і вимагав частішого стаціонарного лікування. Таким чином, у хворих на ХрГН виявлені патогенетичні чинники ураження коронарних судин: ознаки системного запалення з підвищенням адгезивності лейкоцитів і напруженими процесами ПОЛ, що були вище у пацієнтів зі встановленими змінами біоелектричної активності міокарду. Також можна відзначити, що за наявності ознак метаболічних порушень у міокарді у хворих на ХрГН була вища активність системних запальних реакцій, про що свідчили вищі показники ІЛ-1 та СРБ. Крім того, у хворих на ХрГН виявлені розлади мікроциркуляції, які становлять додатковий ризик пошкодження міокарду.

Ефективність різних антигіпертензивних засобів була вивчена при експериментальному ГН у лабораторних щурів. Так у I групі - виявили дифузну рихлу гістіо-лімфоцитарну інфільтрацію, локальну гіпертрофію кардіоміоцитів і субендокардіальні ділянки мукоїдного набрякання, розволокнення міофібрил, ознаки васкуліту. При вивченні препаратів нирок відзначали глобальні дифузні пошкодження ниркової тканини з багатоклітинністю і інфільтрацією клубочків, потовщенням гломерулярної мембрани, набряком капсули Боумена, периваскулярну гістіоцитарну інфільтрацію. У II групі - порівняно з I групою значно меншою була запальна інфільтрація міокарду, проте зберігалася локальна гіпертрофія кардіоміоцитів, була менш виражена периваскулярна лімфо-гістіоцитарна інфільтрація. При порівнянні препаратів нирок можна говорити про зменшення поширеності і вираженості гломерулярного пошкодження. У III групі - при мікроскопії в тканині серця запальна інфільтрація зберігалася на рівні II групи, але зменшилася вираженість лімфо-гістіоцитарної інфільтрації в периваскулярній зоні дрібних судин і не спостерігалися ділянки мукоїдного набряку і гіпертрофія кардіоміоцитів. При вивченні мікропрепаратів нирок зміни клубочків сегментарні і незначно виражені. При цитометрії кардіоміоцитів в III групі порівняно з контролем змін не виявлено, на відміну від I і II груп, де відзначали набряк зони цитозоль-ядро.

В обох групах на фоні лікування спостерігали деяке зниження показників функціональної активності лейкоцитів. Проте, при використанні ніфедипіну в комбінації з преднізолоном розміри клітин, вміст МП в гранулоцитах і показники НСТ-тесту зменшувалися більшою мірою і були порівнянні з даними в контрольній групі. Тобто, результати даного експерименту вказують на ефективність ніфедипіну щодо впливу на прогресування ураження тканини нирок і міокарду на тлі регресу гістологічних показників, що, ймовірно, пов'язано і з виявленою властивістю АК пригнічувати імунопатологічні реакції.

В умовах in vitro виявлено, що інкубація зразків донорської крові практично здорових осіб з розчином ніфедипіну дозволяє зменшити показники агрегації і адгезії тромбоцитів. Так, у порівнянні з контролем спостерігали запізнення піку агрегації тромбоцитів: на 7-8 хв., в контрольній серії на 5-6 хв. Початок агрегації був більш раннім (31±4 с) в контролі, у порівнянні з пробами з ніфедипіном - 42±5 с (р<0,05). Показник адгезії у присутності ніфедипіну склав в середньому 32,1±3,7%, що було достовірно нижче, ніж в контрольній серії - 45,6±4,9% (р<0,01). Агрегація істотно знижувалася при додаванні ніфедипіну до 5,2±0,8% у порівнянні з початковою величиною - 8,7±0,6% (р<0,05). Додавання метопролола також сприяло зменшенню цих показників, але зміни були недостовірними. При вивченні динаміки агрегації еритроцитів було виявлено більш значиме зменшення цього показника при використанні нифедипина в порівнянні з метопрололом.

При якісній оцінці кровотоку в мікросудинах брижі лабораторних жаб встановлено, що розчин метопрололу не мав впливу на частоту зернистості кровотоку, на відміну від ніфедипіну, що призводив до відновлення гомогенного кровотоку.

Для підтвердження отриманих результатів експериментальних досліджень було проведено дослідження порівняльної ефективності комбінованої кардіопротекторної терапії при ХрГН з використанням АКК - амлодипіну і в-адреноблокатора - метопрололу гемісукцинату. З цією метою всі пацієнти з виявленими змінами біоелектричної активності на тлі порушень метаболізму в міокарді були розділені на дві групи. Хворі обох груп отримували однакову базисну терапію, що містила іАПФ - еналаприл в дозі 10-20 мг/доб, сімвастатин в дозі 20 мг/доб, ацетилсаліцилову кислоту в дозі 100 мг/доб. Крім того, пацієнти I групи (n=30) отримували метопролол в дозі 25-50 мг/доб, пацієнти II групи (n=30) отримували амлодипін в дозі 5-10мг/доб. Титрування доз антігіпертензивних препаратів здійснювали через 2 тижні терапії при недостатньому зниженні АТ. В процесі лікування контролювали суб'єктивний стан хворих, проводили добове моніторування ЕКГ і АТ, оцінювали показники системного запалення, мікроциркуляції, системи гемостазу, досліджувалася функція нирок.

Через 1 місяць лікування у пацієнтів обох груп в рівній мірі спостерігали поліпшення самопочуття. Так, вже через 2 тижні в обох групах хворих відзначали достовірне зниження всіх параметрів, що свідчили про зміни біоелектричної активності міокарду за показниками добового моніторування ЕКГ (p<0,05). Так, середнє положення ST в I групі через 2 тижня стало -0,6±0,1; а через 4 тижня -0,3±0,05 мВ, в II групі -0,4±0,03 і -0,3±0,06 мВ відповідно. Також в обох групах відзначали зниження загального добового часу з депресією ST і середнього числа епізодів ішемії (p<0,05). Причому у хворих, які отримували метопролол на 2 тижні лікування результат був дещо гірше (р>0,05), ніж у пацієнтів, що отримували амлодипін, але до 4 тижня вказані параметри були практично однакові. При аналізі даних добового моніторування АТ було встановлено, що обидві схеми терапії призводять до значного зниження АТ у більшості хворих вже після 2 тижнів прийому препаратів. При цьому через 4 тижні лікування число хворих, у яких не забезпечувався надійний контроль АТ в обох групах були зпівставні: 13,6% і 12,7% відповідно (p>0,05). Проте зниження АТ досягалося достовірно швидше в групі хворих, приймаючих амлодипін, у яких вже до другого тижня середньодобове АТ склало: сист. АТ 140,1± 7,7 і діаст. АТ 81,7±5,4 мм рт.ст. порівняно з I групою: 149,6± 10,5 і 82,6±5,9 мм рт.ст. відповідно (p<0,05 для сист. АТ). А через 4 тижні терапії в обох групах цифри АТ практично не розрізнялися (p>0,05). Схожу динаміку спостерігали і відносно добового індексу: на 2 тижні у II групі він був 32,3±4,3%, що достовірно нижче порівняно з початковим 82,6±6,5% (p<0,01) і показником I групи - 43,5±5,1% відповідно (p<0,05). При цьому і через 4 тижні часовий індекс в ІІ групі залишався декілька нижче, ніж у І групі (p>0,05). Таким чином, обидві використані схеми терапії в рівній мірі забезпечують значиме зниження АТ при ХрГН, проте ефект амлодипіна досягався дещо швидше - вже до 2 тижня та на фоні його прийому спостерігали сприятливіший добовий профіль АТ. Так, в II групі число пацієнтів з несприятливим добовим профілем АТ non-dipper і night-picker було менше - 12,2% і 2,1%, аніж у I-ій - 20,5% і 4,3% (p<0,05). При вивченні показника ЧСС в обох групах не було виявлено переваг тієї або іншої схеми терапії. Тобто, спостерігали достовірне зниження ЧСС (p<0,05) у порівнянні з початковим при лікуванні як метопрололом, так і амлодипіном, з більш вираженим ефектом в-адреноблокатора.

Для оцінки впливу лікування на ступінь ураження міокарду при ХрГН була вивчена динаміка маркера пошкодження кардіоміоцитів - I-тропоніну. У обох групах відзначали достовірне зниження цього показника з 1,22±0,23 до 0,81±0,21 і 0,86±0,18 нг/мл (р<0,05).

Було встановлено, що активність системних запальних реакцій за сироватковим рівнем СРБ значно зменшувалася як при комплексній терапії з додаванням метопрололу, так і амлодипіну. Рівень СРБ в II групі через 1 місяць лікування знизився до 1,8±0,4 мг/л, що достовірно нижче, аніж цей показник до лікування 3,2±0,4 мг/л (р<0,01) і в групі метопролола - 2,5±0,3 мг/л (р<0,05). Крім того, було відмічено зниження активності процесів ПОЛ, яке, проте, було достовірним лише в групі пацієнтів, які приймали амлодипін - до 7,2±1,2 мкмоль/л. Також в обох групах зменшувалася в рівній мірі активність маркера лейкоцитарної адгезії до 13,7±2,4% (р<0,05) і 10,2±2,7% (р<0,01) в I і II-ій групі відповідно, при вихідній величині 21,8±3,5%. Було встановлено, що комплексна терапія з метопрололом не має істотного впливу на концентрацію чинника Вілебранда. На тлі використання амлодипіну його рівень достовірно знизився до 92,4±2,1% в порівнянні з I групою - 102,2±2,5% (р<0,05) і вихідними 105,6±2,7% (р<0,05). Вивчення показників агрегації тромбоцитів не дозволило виявити істотних відмінностей в ефективності обох схем терапії. Кут нахилу кривої агрегації тромбоцитів, час максимальної агрегації і початку дезагрегації були порівнянні в I і II групах.

На фоні терапії ХрГН, що проводилась еналапрілом в комбінації з амлодипіном або метопрололом спостерігалося поліпшення стану мікроциркуляції бульбарної кон'юнктиви. Проте необхідно відзначити, що кількісні показники мікроциркуляції в І і ІІ групах через 1 місяць лікування були різні. Так, у хворих I групи відзначали більш виражене підвищення А/В співвідношення до 0,30±0,07 в порівнянні з початковою величиною - 0,21±0,03 (р<0,01) і групою пацієнтів, що отримували метопролол 0,24±0,03 (р<0,05). Нормалізувався тип кровотоку, в I групі гомогенний кровотік був у 36% хворих, в II - 48%, при початковому - в 21% хворих (р<0,01 для II групи). Аналіз кількісних показників мікроциркуляції в мікросудинах нігтьового ложа також дозволив виявити їх поліпшення в обох групах, виражене більшою мірою при призначенні амлодипіна. Так, у пацієнтів IІ групи зросла кількість функціонуючих капілярів до 5,9±0,6 в 1 мм², при показнику до лікування 5,2±0,8 в 1 мм² (р<0,05), в I групі відмінностей виявлено не було. При вивченні частоти сладж-синдрома в мікросудинах виявлено, що призначення амлодипіну на відміну від метопрололу достовірно зменшувало цей показник з 59,4±6,8% до 38,7±6,2% (р<0,05).

Окрім вивчення впливу досліджуваних схем лікування на стан ССС, була вивчена динаміка функціональних показників нирок через 6 і 12 міс. лікування. Було встановлено, що при використанні комбінації іАПФ і амлодипіну через 1 рік терапії ШКФ склала 77,3±2,1, не відрізняючись від показника до лікування - 78,5±2,3 і групи метопролола - 76,4±1,9 (р>0,05). Проте, на фоні прийому амлодипіну і еналаприлу відмічено достовірне зменшення протеїнурії через 1 рік терапії до 0,54±0,22 г/доб, при вихідному рівні 1,13±0,24 г/доб (р<0,01), тоді як в групі хворих, що отримували метопролол і еналаприл, цей показник залишився практично незмінним 0,98±0,25 (р>0,05). Таким чином, у пацієнтів, що отримували амлодипін, була відмічена краща динаміка стану нирок, аніж у хворих, які приймали комбіновану терапію з включенням метопрололу.

Таким чином, використання амлодипіну у складі комбінованої терапії ХрГН забезпечує достатній контроль АТ з досягненням у більшості пацієнтів цільового рівня АТ і покращує електрофізіологічні характеристики міокарду, не поступаючись в цьому відношенні метопрололу. Крім того на фоні прийому амлодипіну зменшується виразність запальних реакцій, протеїнурії, він сприяє корекції порушень в системі гемостазу і мікроциркуляції. Тобто, отримані результати дозволяють рекомендувати використання амлодипіна у складі комплексної терапії ХрГН для поліпшення стану ССС і уповільнення прогресування основного захворювання.

гломерулонефрит артеріальний гіпертензія лікування

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі проведений комплексний аналіз стану серцево-судинної системи у хворих на хронічний гломерулонефрит, вивчені особливості ураження міокарду. З урахуванням встановлених порушень електро-фізіологічного стану серця, системної гемодинаміки, процесів системного запалення, змін в системі гемостазу і мікроциркуляції, динаміки прогресування захворювання, розроблений метод оптимізації лікування хворих на хронічний гломерулонефрит.

1. У 50,8% пацієнтів з хронічним гломерулонефритом за даними електрофізіологічних досліджень виявлено порушення біоелектричної активності міокарду на тлі метаболічних порушень, чинниками розвитку яких є активність системного запалення, артеріальна гіпертензія з переважанням non-dipper і night-picker типів, ендотеліальна дисфункція, підвищення рівня атерогенних ліпідів крові, підвищена агрегація і адгезія еритроцитів і тромбоцитів.

2. Антагоніст кальцію в комбінації з глюкоортикостероїдом виявляє кращий ефект в лікуванні експериментального гломерулонефриту у лабораторних щурів в порівнянні з в-адреноблокатором та глюкоортикостероїдом, на тлі зменшення лімфогістіоцитарної інфільтрації в тканинах міокарду і нирок, набряку та розволокнення міофібрил, явищ васкуліту, збільшення ядерно-цитозольної зони кардіоміоцитів, розміру імунокомпетентних клітин.

3. В умовах in vitro антагоніст кальцію в порівнянні з в-адреноблокатором достовірно знижує активність імунокомпетентних клітин, зменшуючи показники спонтанної хемілюмінісценції і реакції бластної трансформації лімфоцитів, і достовірно покращує процеси мікроциркуляції, пригнічуючи агрегацію еритроцитів і агрегацію тромбоцитів.

4. У пацієнтів з хронічним гломерулонефритом комплексна терапія інгібітором АПФ, статинами, антиагрегантами та антагоністом кальцієвих каналів амлодипіном у порівнянні з додаванням в-адреноблокатору метопрололу дозволяє раніше досягти контролю артеріальної гіпертензії (цільових рівнів артеріального тиску, нормалізувати його добовий профіль) у поєднанні з достовірним зменшенням системних запальних реакцій, ознак дисфункції ендотелію та порушень процесів мікроциркуляції (за рахунок достовірного зменшення агрегації тромбоцитів і еритроцитів).

5. Комплексна терапія хронічного гломерулонефриту з додаванням антагоністу кальцію амлодіпіну має нефропротекторний ефект за рахунок антипротеїнурічної дії та сповільнення порушень клубочкової фільтрації на тлі довготривалого лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Всім пацієнтам на хронічний гломерулонефрит доцільно проведення добового моніторування артеріального тиску та ЕКГ з метою виявлення несприятливого добового профілю артеріальної гіпертензії -non-dipper і night-picker і змін біоелектричної активності міокарду.

2.За наявності несприятливого добового профілю артеріального тиску, ознак порушення біоелектричної активності серця, активності запального процесу у хворих на хронічний гломерулонефрит показано додавання амлодипіну в дозі 5-10 міліграм в добу до інгібіторів АПФ, статинів та антиагрегантів для підвищення кардіопротекторної ефективності комплексної терапії.

3. З метою зменшення протеїнурії та стабілізації швидкості клубочкової фільтрації в лікуванні хворих на хронічний гломерулонефрит доцільно використання комбінації амлодипіну в дозі 5-10 міліграм та еналаприлу в дозі 10-20 міліграм на добу впродовж 1 року.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Цветков В.А. Использование антагонистов кальциевых каналов в лечении экспериментального хронического гломерулонефрита / Цветков В.А. // Крымский терапевтический журнал. - 2006. - № 3(7). - С.127-130.

2. Tsvetkov V.A. The efficiency of inhibitors of angiotensine enzyme and antagonists of calcium in treatment of cardio-vascular impairment in patients with chronic glomerulonephritis/ Tsvetkov V.A. // Таврический медико-биологический вестник. - 2007.- Т.10.№3. - С.90-93.

3. Цветков В.А. Патоморфоз хронических воспалительных заболеваний почек у пациентов, проживающих в крымском регионе / Цветков В.А., Крутиков Е.С., Лопатина С.И.// Вестник физиотерапии и курортологи - №2 т.9 - 2003 г. -С.85-87.(Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

4. Цветков В.А. Влияние антагонистов кальциевых каналов на некоторые показатели клеточного иммунитета в условиях in vitro / Цветков В.А., Крутиков Е.С., Полищук Т.Ф. // Український медичний альманах. - 2006. - Т.9. №1. - С.71-74. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

5. Цветков В.А. Эмлодин в комплексном лечении артериальной гипертензии при терминальной стадии хронической почечной недостаточности / Цветков В.А., Крутиков Е.С., Всеволожская Л.Д.// Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - 2005. - Т.141. Ч.6. - С.39-42. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

6. Цветков В.А. Сравнительная эффективность различных антигипертензивных препаратов при лечении больных хроническими заболеваниями почек / Цветков В.А., Крутиков Е.С., Полищук Т.Ф. [и др.] // Врачебная практика. - 2006. - №2. - С.15-18. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

7. Цветков В.А. Влияние антагонистов кальциевых каналов на функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов периферической крови в условиях in vitro / Цветков В.А., Гливенко А.Ю., Крутиков Е.С. [и др.] // Ліки України. - 2005. - Т.6. №4. - С. 58. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

8. Патент України на корисну модель №10638 А61К38/00, А61К33/26. Спосіб лікування хронічного гломерулонефриту / Опубл. 15.11.2005. Бюл. № 11 (співав. Крутіков С.М, Крутіков Є.С.).

9. Патент України на корисну модель №14999 А61К38/00, А61К33/26. Спосіб профілактики ниркової недостатності / Опубл. 15.06.2006. Бюл. № 6 (співав. Крутіков С.М, Крутіков Є.С., Поліщук Т.Ф.).

10. Патент України на корисну модель №20137 А61К38/00, А61К33/26. Спосіб профілактики ураження серцево-судинної системи у хворих із хронічними захворюваннями нирок / Опубл. 15.01.2007. Бюл. № 1 (співав. Крутіков С.М, Крутіков Є.С., Польська Л.В.).

11. Цветков В.А. Перекисное окисление липидов у больных с хронической почечной недостаточностью / Цветков В.А. // Материалы 75--й научно-практической конференции. КГМУ им. С.И. Георгиевского. - 2003 г. - С.36.

12. Цветков В.А. Сравнительная эффективность различных антигипертензивных препаратов у больных с хроническим гломерулонефритом/ Цветков В.А. // Материалы II открытой научно-практической конференции 2 мед. факультета КГМУ им. С.И. Георгиевского, посв. 100-летию со дня рождения проф. К.Д. Пяткина «Актуальные проблемы современной медицины». - Симферополь 2005. - С.127.

13. Цветков В.А.Состояние иммунной системы у больных находящихся на хроническом гемодиализе. Матеріали VI міжнародної науково-практичної конференції «Наука і освіта» / Цветков В.А., Крутиков Е.С.// Днепропетровск - Т.5-2003 - С.35. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

14. Цветков В.А. Влияние патологии сердечно-сосудистой системы на прогрессирование хронического гломерулонефрита // Материалы III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины». / Цветков В.А., Крутиков Е.С.- Севастополь 2005. - С.231-232. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

15. Цветков В.А. Показатели клеточного гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом / Польская Л.В., Полищук Т.Ф., Лудан В.В.[и др.] // Труды КГМУ - 2009.-Т.145.-Ч. V. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне і функціональне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

АНОТАЦІЇ

Цветков В.О. Патогенетичні особливості ураження міокарду у хворих на хронічний гломерулонефрит, лікування і профілактика. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2010.

Дисертаційна робота присвячена вивченню стану ССС у хворих на ХрГН з симптоматичною АГ та обґрунтуванню використання АКК амлодипіна з метою поліпшення стану міокарду у цих пацієнтів.

Встановлено, що у хворих на ХрГН мають місце порушення біоелектричної активності міокарду на тлі метаболічних розладів, чинниками розвитку яких є активність системного запалення, АГ з переважанням non-dipper і night-picker типів, ендотеліальна дисфункція; підвищення рівня атерогенних ліпідів крові, підвищена агрегація і адгезія еритроцитів і тромбоцитів. Комплексна терапія ХрГН з використанням іАПФ, статинів, антиагрегантів та АКК амлодипіну дозволяє досягти контролю АГ у поєднанні з достовірним зменшенням системних запальних реакцій, ознак дисфункції ендотелію та порушень процесів мікроціркуляції.

Ключові слова: міокард, хронічний гломерулонефрит, лікування.

Цветков В.А. Патогенетические особенности поражения миокарда у больных хроническим гломерулонефритом, лечение и профилактика. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. Крымский государственный университет им. С.И. Георгиевского, МЗ Украины, Симферополь.

Диссертационная работа посвящена изучению состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных хроническим гломерулонефритом (ХрГН) с симптоматической артериальной гипертензией (АГ) и обоснованию использования антагониста кальциевых каналов (АКК) с целью улучшения состояния миокарда у этих пациентов.

При клинической оценке состояния больных ХрГН выявлено, что основные жалобы этих пациентов связаны с поражением ССС. При Холтеровском мониторировании у 50,8% обследованных пациентов было выявлено нарушение электро-физиологического состояния сердца - эпизоды со смещением интервала ST более 1 мм от изоэлектрической линии, связанные с метаболическими нарушениями миокарда. Все пациенты были разделены на две группы: I группа - с нарушением биоэлектрической активности миокарда (n=60), II группа - без такового (n=58).

В обеих группах сравнивали результаты суточного мониторирования АД и ЭКГ, эхокардиографии, показатели сывороточных тропонина I, С-реактивного белка, IL-1 IL-4, фактора Виллебранда, липидный спектр, показатели микроциркуляции, адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов.

В результате были установлены факторы риска нарушения биоэлектрической активности миокарда - активность системного воспаления, АГ с преобладанием суточного профиля non-dipper и night-picker, повышение массы миокарда левого желудочка, эндотелиальная дисфункция, повышение уровня атерогенных липидов крови, повышенная агрегация и адгезия эритроцитов и тромбоцитов.

Среди пациентов обеих групп не было выявлено различий в возрастном и половом составе, но установлено, что риск нарушений биоэлектрической активности миокарда связан с неблагоприятным течением основного заболевания, характеризовавшегося более ранним возникновением АГ и более частой необходимостью в стационарном лечении.

В эксперименте на лабораторных крысах было проведено моделирование гломерулонефрита путём подкожного введения нативного белка в течение 4 мес. В дальнейшем, в зависимости от проведенного лечения все крысы были разделены на 4 группы: I - иммунизация без лечения (n=10), II - преднизолон и метопролол (n=10), III - преднизолон и АКК нифедипин (n=10), IV - интактные крысы (n=10). Через 2 месяца лечения крысы были декапитированы под эфирным наркозом и приготовлены гистологические препараты из ткани миокарда и почек. Установлено, что комбинация АКК и глюкокортикостероида улучшает морфологическое состояние ткани миокарда и почек, что проявляется уменьшением лимфо-гистиоцитарной инфильтрации, отёка и розволокнения миофибрилл, явлений васкулита, отёка ядерно-цитозольной зоны кардиомиоцитов, размеров иммунокомпетентных клеток.

Также, в условиях in vitro выявлено, что АКК в большей степени, чем в-адреноблокатор уменьшает активность иммунокомпетентных клеток по показателям спонтанной хемилюминисценции и реакции бластной трансформации лимфоцитов, снижает адгезивные и агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов.

Проведен сравнительный анализ клинической эффективности лечения ХрГН базисной терапией, включавшей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), статины и антиагреганты (базисная терапия), с добавлением АКК амлодипина либо в-блокатора метопролола.

Пациенты, имевшие нарушения биоэлектрической активности миокарда в зависимости от назначенного лечения были разделены на две группы: I - базисная терапия с включением амлодипина (n=30), II - базисная терапия с метопрололом (n=30). Через 1 месяц лечения у пациентов обеих групп в равной степени наблюдали улучшение самочувствия. Также, уже через 2 недели в обеих группах отметили улучшение показателей биоэлектрической активности миокарда. При анализе результатов суточного мониторирования АД было установлено, что при использовании как амлодипина, так и метопролола достоверно снижалось АД, однако во II группе сохранялось большее число пациентов с неблагоприятным суточным профилем АД non-dipper и night-picker. Уровень сывороточного тропонина I достоверно снизился в обеих группах. Однако, были выявлены различия между группами по показателям воспаления, эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции. У пациентов I группы через 1 месяц лечения уровни сывороточного С-реактивного белка, фактора Виллебранда, молекул лейкоцитарной адгезии, активность перекисного окисления липидов были достоверно ниже, чем во II группе. При изучении показателей нарушения микроциркуляции, адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов выявлено, что применение в составе комплексной терапии амлодипина более эффективно в отношении их коррекции, чем при использовании метопролола. Также, при включении в терапию амлодипина, в сравнении с группой метопролола, было установлено уменьшение протеинурии на фоне стабильных показателей клубочковой фильтрации течение 1 года. Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать использование амлодипина в составе комплексной терапии ХрГН для улучшения состояния миокарда и замедления прогрессирования основного заболевания.