Биотрансформация ядов в организме

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Биотрансформация ядов в организме

Введение

ядовитый детоксикация лекарственный биотрансформация

Проникающие в организм яды, как и другие чужеродные соединения, могут подвергаться разнообразным биохимическим превращениям (биотрансформации), в результате которых чаще всего образуются менее токсичные вещества (обезвреживание, или детоксикация). Но известно немало случаев усиления токсичности ядов при изменении их структуры в организме. Есть и такие соединения, характерные свойства которых начинают проявляться только вследствие биотрансформации. В то же время определенная часть молекул яда выделяется из организма без каких-либо изменений или вообще остается в нем на более или менее длительный период, фиксируясь белками плазмы крови и тканей. В зависимости от прочности образующегося комплекса «яд-белок» действие яда при этом замедляется или же утрачивается совсем. Кроме того белковая структура может быть лишь переносчиком ядовитого вещества, доставляющим его к соответствующим рецепторам.

1. Биотрансформация ядов в организме

Изучение процессов биотрансформации позволяет решить ряд практических вопросов токсикологии. Во-первых, познание молекулярной сущности детоксикации ядов дает возможность оценить защитные механизмы организма и на этой основе наметить пути направленного воздействия на токсический процесс. Во-вторых, о величине, поступившей в организм дозы яда (лекарства), можно судить по количеству выделяющихся через почки, кишечник и легкие продуктов их превращения - метаболитов, что дает возможность контролировать состояние здоровья людей, занятых производством и применением токсичных веществ; к тому же при различных заболеваниях образование и выделение из организма многих продуктов биотрансформации чужеродных веществ существенно нарушается. В-третьих, появление ядов в организме часто сопровождается индукцией ферментов, катализирующих (ускоряющих) их превращения. Поэтому, влияя с помощью определенных веществ на активность индуцированных ферментов, можно ускорить или затормозить биохимические процессы превращений чужеродных соединений.

В настоящее время установлено, что процессы биотрансформации чужеродных веществ, протекают в печени, желудочно-кишечном тракте, легких, почках. Кроме того, согласно результатам исследований профессора И.Д. Гадаскиной, немалое число токсичных соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани. Однако главное значение здесь имеет печень, точнее - микросомальная фракция ее клеток. Именно в клетках печени, в их эндоплазматическом ретикулуме, локализуется большинство ферментов, катализирующих превращения чужеродных веществ. Сам ретикулум представляет собой сплетение линопротеидных канальцев, пронизывающих цитоплазму. Наивысшая ферментативная активность связывается с так называемым гладким ретикулумом, который, в отличие от шероховатого не имеет на своей поверхности рибосом. Неудивительно поэтому, что при заболеваниях печени резко повышается чувствительность организма ко многим чужеродным веществам. Надо отметить, что, хотя число микросомальных ферментов невелико, они обладают очень важным свойством - высоким сродством к различным чужеродным веществам при относительной химической не специфичности. Это создает им возможность вступать в реакции обезвреживания практически с любым химическим соединением, попавшим во внутренние среды организма. В последнее время доказано присутствие ряда таких ферментов в других органоидах клетки (например, в митохондриях), а также в плазме крови и в микроорганизмах кишечника.

Считается, что главным принципом превращения в организме чужеродных соединений, является; обеспечение наибольшей скорости их выведения, путем перевода из жирорастворимых в более водорастворимые химические структуры. В последние 10-15 лет при изучении сущности биохимических превращений чужеродных соединений из жирорастворимых в водорастворимые все большее значение придается так называемой монооксигеназной ферментной системе со смешанной функцией, которая содержит особый белок - цитохром Р-450.

Он близок по строению к гемоглобину (в частности, содержит атомы железа с переменной валентностью) и является конечным звеном в группе окисляющих микросомальных ферментов - биотрансформаторов, сосредоточенных преимущественно в клетках печени. В организме цитохром Р-450 может находиться в 2 формах: окисленной и восстановленной. В окисленном состоянии он вначале образует с чужеродным веществом комплексное соединение, которое после этого восстанавливается специальным ферментом - цитохромредуктазой. Затем это, уже восстановленное, соединение реагирует с активированным кислородом, в результате чего образуется окисленное и, как правило, нетоксичное вещество.

В основе биотрансформации токсичных веществ лежит несколько типов химических реакций, в результате которых происходит присоединение или же отщепление метальных (-СН3), ацетильных (СН3СОО-), карбоксильных (-СООН), гидроксильных (-ОН) радикалов (групп), а также атомов серы и серосодержащих группировок. Немалое значение имеют процессы распада молекул ядов вплоть до необратимой трансформации их циклических радикалов. Но особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играют реакции синтеза, при конъюгации, в результате которых образуются нетоксичные комплексы - конъюгаты. При этом биохимическими компонентами внутренней среды организма, вступающими в необратимое взаимодействие с ядами, являются: глюкуроновая кислота (C6H8O), цистеин (СН-СН-СH-СООН), глицин (NH2-CH2-COOH).

Серная кислота и др. Молекулы ядов, содержащие несколько функциональных групп, могут трансформироваться посредством 2 и более метаболических реакций. Попутно отметим одно существенное обстоятельство: поскольку превращение и детоксикация ядовитых веществ за счет реакций конъюгации связаны с расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то эти процессы могут вызвать дефицит последних в организме. Таким образом, появляется опасность другого рода возможность развития вторичных болезненных состояний из-за нс-хватки необходимых метаболитов. Так, детокспкация многих чужеродных веществ находится в зависимости от запасов гликогена в печени, поскольку из него образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при поступлении в организм больших доз веществ, обезвреживание которых осуществляется посредством образования эфиров глюкуроновой кислоты (например, бензольных производных), снижается содержание гликогена - основного легко мобилизуемого резерва углеводов. С другой стороны, есть вещества, которые под воздействием ферментов способны отщеплять молекулы глюкуроновой кислоты и тем самым способствовать обезвреживанию ядов. Одним из таких веществ оказался глицирризин, входящий в состав солодкового корня. Глицирризин содержит 2 молекулы глюкуроновой кислоты в связанном состоянии, которые освобождаются в организме, и это, по-видимому, определяет защитные свойства солодкового корня при многих отравлениях, известные издавна медицине Китая, Тибета, Японии.

Что касается выведения из организма токсичных веществ и продуктов их превращения, то в этом процессе определенную роль играют легкие, органы пищеварения, кожа, различные железы. Но наибольшее значение здесь имеют почки. Вот почему при многих отравлениях с помощью специальных средств, усиливающих отделение мочи, добиваются быстрейшего удаления ядовитых соединений из организма. Вместе с тем приходится считаться и с повреждающим воздействием на почки некоторых выводимых с мочой ядов (например, ртути). Кроме того, в почках могут задерживаться продукты превращения токсичных веществ, как это имеет место при тяжелых отравлениях этиленгликолем. При его окислении в организме образуется щавелевая кислота и в почечных канальцах выпадают кристаллы оксалата кальция, препятствующие мочеотделению. Вообще подобные явления наблюдаются тогда, когда концентрация выводимых через почки веществ высока.

Чтобы понять биохимическую сущность процессов превращения в организме ядовитых веществ, рассмотрим несколько примеров, касающихся распространенных компонентов химического окружения современного человека. Так, бензол, который, подобно другим ароматическим углеводородам, широко используется в качестве растворителя различных веществ и как промежуточный продукт при синтезе красителей, пластических масс, лекарств и других соединений, трансформируется в организме по 3 направлениям с образованием токсичных метаболитов. Последние выделяются через почки. Бен-вол может очень долго (по некоторым данным, до 10 лет) задерживаться в организме, в особенности в жировой ткани.

Определенный интерес представляет изучение процессов превращения в организме токсичных металлов, оказывающих все более широкое влияние на человека в связи с развитием науки и техники и освоением природных богатств. Прежде всего, надо отметить; что в результате действия с окислительно-восстановительными буферными системами клетки, при котором осуществляется перенос электронов, валентность металлов меняется. При этом переход в состояние низшей валентности обычно связывается с уменьшением токсичности металлов. Например, ионы дести валентного хрома переходят в организме в малотоксичную трехвалентную форму, а трехвалентный хром удается достаточно быстро удалить из организма с помощью некоторых веществ (тиосульфата натрия, виннокаменной кислоты и др.). Ряд металлов (ртуть, кадмий, медь, никель) активно связывается с биокомплексами, в первую очередь - с функциональными группировками ферментов (-SH, - NH2, - СООН и др.), что подчас определяет избирательность их биологического действия.

В числе ядохимикатов - веществ, предназначенных для уничтожения вредных живых существ и растений, имеются представители различных классов химических соединений, в той или иной мере токсичных для человека: хлорорганических, фосфорорганических, металлоорганических, нитрофенольных, цианистых и др. Согласно имеющимся данным, 23 около 10% всех смертельных отравлений в настоящее время вызывается ядохимикатами. Наиболее значимыми из них, как известно, являются ФОС. Гидролизуясь, они, как правило, утрачивают токсичность. В противоположность гидролизу окисление ФОС почти всегда сопровождается усилением их токсичности. Это можно видеть, если сопоставить биотрансформацию 2 инсектицидов - диизопропилфторфосфата, - который теряет токсические свойства, отщепляя при гидролизе атом фтора, и тиофоса (производное тиофосфорной кислоты), который окисляется в значительно более токсичный фосфакол (производное ортофосфорной кислоты).

Среди широко используемых лекарственных веществ снотворные препараты являются наиболее частыми источниками отравлений. Процессы их превращений в организме изучены достаточно хорошо. В частности, показано, что биотрансформация одного из распространенных производных барбитуровой кислоты - люминала - протекает медленно, и это лежит в основе его достаточно длительного снотворного действия, так как оно зависит от количества неизмененных молекул люминала, контактирующих с нервными клетками. Распад барбитурового кольца приводит к прекращению действия люминала (как, впрочем, и других барбитуратов), которых в лечебных дозах вызывает сон длительностью до 6 ч. В этой связи небезынтересна судьба в организме другого представителя барбитуратов - гексобарбитала. Его снотворное действие намного короче даже при применении значительно больших, чем люминала, доз. Полагают, что это зависит от большей скорости и от большего числа путей инактивации гексобарбитала в организме (образование спиртов, кетонов, деметилиро-ванных и других производных). С другой стороны, те барбитураты, которые сохраняются в организме почти в неизмененном виде, как например барбитал, оказывают более длительное снотворное действие, чем люминал. Из этого следует, что вещества, которые в неизмененном виде выводятся с мочой, могут вызвать интоксикацию, если почки не справляются с их удалением из организма.

Важно также отметить, что для понимания непредвиденного токсического эффекта при одновременном применении нескольких лекарств должное значение надо придавать ферментам.; влияющим на активность комбинирующихся веществ. Так, например, лекарственный препарат физостигмин при совместном применении с новокаином делает последний весьма токсичным веществом; так как блокирует фермент (эстеразу), гидролизирующий новокаин в организме. Подобным же образом проявляет себя и эфсдринг связывая оксидазуг инактивирующую адреналин и тем самым удлиняя и усиливая действие последнего.

Большую роль в биотрансформации лекарств играют процессы индукции (активации) и торможения активности микросомальных ферментов различными чужеродными веществами. Так, этиловый алкоголь, некоторые инсектициды, никотин ускоряют инактивацию многих лекарственных препаратов. Поэтому фармакологи обращают внимание на нежелательные последствия контакта с названными веществами на фоне лекарственной терапии., при котором лечебный эффект ряда лекарств снижается. iB то же время надо учитывать, что если контакт с индуктором микросомальных ферментов внезапно прекращается, то это может привести к токсическому действию лекарств и потребует уменьшения их доз.

Надо также иметь в виду, что, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у 2.5% населения значительно повышен риск проявления токсичности лекарств так как генетически обусловленный период их полураспада в плазме крови у данной групп людей в 3 раза больше среднего. При этом около трети всех описанных у человека ферментов во многих этнических группах представлены различными по своей активности вариантами. Отсюда - индивидуальные различия в реакциях па тот или иной фармакологический агент, зависящие от взаимодействия многих генетических факторов. Так, установлено, что примерно у одного на 1-2 тыс. человек резко снижена активность сывороточной холинэстеразы, которая гидролизует детилин - средство, применяемое для расслабления скелетной мускулатуры на несколько минут при некоторых хирургических вмешательствах. У таких людей действие детилина резко удлиняется (до 2 ч и более) и может стать источником тяжелого состояния.

Среди людей, живущих в странах Средиземноморья, в Африке и Юго-Восточной АЗИИ, имеется генетически обусловленная недостаточность активности фермента глю-козо-6-фосфат-дегпдрогеиазы эритроцитов (снижение до 10% от нормы). Эта особенность делает эритроциты малоустойчивыми к ряду медикаментов: сульфаниламидам, некоторым антибиотикам, фенацетину. Вследствие рассада эритроцитов у таких лиц на фоне лекарственного лечения возникают гемолитическая анемия и желтуха. Совершенно очевидно, что профилактика этих осложнений должна заключаться в предварительном определении активности соответствующих ферментов у больных.

Хотя приведенный материал лишь в общих чертах дает представление о проблеме биотрансформации веществ, он показывает, что организм человека обладает многими защитными биохимическими механизмами, которые в определенной степени предохраняют его от нежелательного воздействия этих веществ, по крайней мере - от небольших их доз. Функционирование такой сложной барьерной системы обеспечивается многочисленными ферментными структурами, активное влияние на которые дает возможность изменять течение процессов превращения и обезвреживания ядов. Но это уже - одна из следующих наших тем. При дальнейшем изложении мы будем еще возвращаться к рассмотрению отдельных аспектов превращения в организме некоторых токсичных веществ в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных механизмов их биологического действия.

2. Биотрансформация лекарственных веществ

Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).

Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т.д.). Окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. Гистамин, ацетилхолин, адреналин и ряд других эндогенных биологически активных веществ окисляются специфичными ферментами.

Восстановление - более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле. Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.

Гидролиз - основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т.д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т.п.

Конъюгация - связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д.).

В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру - появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит - муравьиный альдегид.

Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.

Различают три основных пути биотрансформации лекарственных веществ в организме:

*микросомальное окисление

*немикросомальное окисление

*реакции коньюгации

Различают следующие пути немикросомного окисления лекарственных веществ:

1. Реакция гидролиза (ацетилхолина, Новокаин, атропина).

2. Реакция оксидного дезаминування (катехоламины, тирамин) - окиснюються МАО митохондрий соответствующих альдегидов.

3. Реакции окисления спиртов. Окисления многих спиртов и альдегидов катализирует ферменты растворимого фракции (цитозолю) клетки - алкогольдегидрогеназа, ксантиноксидаза (окисления этилового спирта до ацетальдегида).

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо аlорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используютаммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех жеферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно - печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая «кайма» является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

Заключение

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.

Список используемой литературы

1. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. - М. РАМН, 2000.

2. Мусил Я., Основы биохимии патологических процессов - М., 2005 год.

3. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. - М., Медицина, 2000.

4. Кукес В.Г. Метаболизм лекарств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 304 с.

5. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. - М., 2005.

Размещено на Allbest.ru