Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Роль вспомогательных веществ в фармацевтическом производстве

Появление на рынке все большего количества производителей дженериков в сочетании с замедлением темпов роста экономики в большинстве регионов заставляют фармацевтических производителей искать дополнительные варианты увеличения жизненного цикла своей существующей продукции. лекарственный физика химический

Разработка нового препарата занимает длительное время и требует инвестиций в миллиарды долларов. В то же время изменение способа доставки, улучшение биодоступности, формы и других характеристик уже существующего препарата может привести к не менее значимым результатам, как с коммерческой, так и с медицинской точек зрения.

Наиболее востребованным способом такой оптимизации является применение современных вспомогательных веществ. Всего 7-10 лет назад о них вспоминали в основном в контексте каких- либо проблем, связанных с загрязнением или фальсификацией. Сегодня же вклад вспомогательного вещества в конечные свойства препарата может достигать пятидесяти и более процентов.

Рынок вспомогательных веществ уже несколько лет подряд растет со скоростью около 6% в год. Современные вспомогательные вещества все чаще помогают решать практически любые технологические и фармакологические проблемы: жидкие или маслянистые активные переводить в твердую форму, а нерастворимые - в жидкую. Препараты, которые традиционно были эффективны только в инъекционной форме, теперь можно принимать в виде удобной таблетки, распадающейся в полости рта. Системы контролируемого высвобождения, безигольные инъекционные формы - все это становится возможным для давно известных лекарств зачастую только благодаря правильному выбору вспомогательного вещества.

1. Общее понятие вспомогательных веществ

Как было сказано выше, практически все известные в настоящее время лекарственные формы изготавливают с использованием вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для придания лекарственному средству соответствующей лекарственной формы. Имеется и другое определение. Вспомогательное вещество (excipient) - любое вещество (за исключением лекарственных веществ), входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Биофармацевтические факторы, на которые оказывают влияние вспомогательные вещества, представлены на схеме 1.1.

Схема 1.1. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и качество лекарственных препаратов

Таким образом, вспомогательные вещества позволяют регулировать константы фармакокинетики (изменение концентрации вещества во времени) и фармакодинамики (совокупность эффектов, вызываемых лекарством), повышая эффективность лекарственной терапии.

Например, мази, содержащие антибиотики и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов, например с атропина сульфатом, неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой.

Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, калия йодид, которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран.

Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы (МЦ) позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Например, в офтальмологии при глаукоме используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. С целью поддержания лечебной концентрации применяют те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: МЦ, поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. Например, введение в состав таблеток нитроглицерина до 1% поливинилпирролидона значительно снижает пористость таблетки и, как следствие, способность нитроглицерина испаряться. В результате срок хранения таблеток в открытой упаковке повышается с 2 нед до нескольких месяцев. Использование в составе глазных капель консервантов (парабенов) увеличивает гарантию сохранения стерильности до 10 сут в условиях часто открываемой упаковки.

Таким образом, вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов. Однако при использовании вспомогательные вещества вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от предприятий различных министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными.

Правило 1

В связи с тем что больные самостоятельно не могут проанализировать качество лекарственных препаратов, а также с учетом катастрофических последствий для здоровья из-за употребления некачественных лекарств, все вспомогательные вещества, используемые для изготовления лекарственных форм, должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС. Использование веществ по ГОСТ или ТУ допускается, если имеется указание на применение данной квалификации вещества в фармакопейной статье на готовое лекарственное средство.



2. Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам

Вспомогательные вещества должны:

1. Соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.

2. Быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий.

3. Придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. Быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.

5. Соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации.

6. Иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

7. Быть доступными и относительно дешевыми.



3. Классификация вспомогательных веществ

Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению; химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 3.1).

3.1 Преимущества и недостатки природных вспомогательных веществ

Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому из всех вспомогательных веществ примерно 2/3 приходится на природные.

В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригенов вкуса и т.д.

Схема 3.1 Классификация вспомогательных веществ

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к утрате качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную кон- таминацию природных вспомогательных веществ.

3.2 Основные представители природных вспомогательных веществ

3.2.1 Крахмал

Крахмал (Amylum) - смесь полисахаридов, состоящих из полимеров D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды. Крахмал состоит из 2 фракций: амилозы (линейные цепи В-глюкозы, соединенные а-1,4 гликозидными связями) и амилопектина (линейные а-1,4 цепи с ветвлением по а-1,6 связи).

Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.

Цепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали. Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов.

Свойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора) определяются прежде всего источником, из которого он выде- лен. В частности, вязкость 5% геля картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.

Крахмал используют практически во всех лекарственных формах, в том числе в:

- таблетках в качестве наполнителя и порофора;

- пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя; в мазях в качестве загустителя;

- суспензиях и эмульсиях в качестве стабилизатора (10% раствор);

- качестве сорбента энтеральных лекарственных форм.

3.2.2 Альгинаты

Альгинаты (Alginata) - полисахариды водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-ман- нуроновой кислоты.

В фармации применяют альгинат натрия меди- цинский - аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте, эфире, хлороформе.

Альгинаты двухвалентных и поливалентных металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций, свинец, барий) не растворяются в воде. Катионы тяжелых металлов имеют большее сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов.

Альгинат натрия широко используется в качестве вспомогательного вещества. Растворимые соли альгиновой кислоты образуют вязкие водные растворы. Поэтому альгинаты применяют в качестве загустителей, стабилизаторов и связующих в производстве лекарственных препаратов (эмульсии, мази). Благодаря способности альгинатов набухать в воде их используют как разрыхлители в составе таблеток, что позволяет увеличить их распадаемость и растворимость.

3.2.3 Агар-агар

Агар-агар (Agaroidum) - полисахарид, выделяемый из морских водорослей, преимущественно состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия галактопиранозы и 3,6-сопо- лимеров ангидрогалактозы. В отличие от большинства полимеров характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении.

Агар-агар нерастворим в холодной воде, полностью растворяется только при температуре от 95 до 100 ?С. Горячий раствор является прозрачным и ограниченно вязким. При охлаждении до температур 35-40 ?С он становится чистым и крепким гелем, который является термообратимым. При нагревании до 85-95 ?С он опять становится жидким раствором, снова превращающимся в гель при 35-40 ?С.

По сравнению с другими желирующими (такими как каррагенан, пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты и гелификации, которая независима от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами в составе таблетируемых материалов. В смеси с глицерином в 1,5 % концентрации он может быть использован в качестве мазевой основы. Агар обладает и корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус лекарственных веществ.

3.2.4 Пектин

Пектин (Pectinum) - природный полимер, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты, соединенных через а-1,4-гликозидную связь в полимерную цепочку. Пектин содержится в большом количестве в ягодах, фруктах, клубнях и стеблях растений. Он локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений.

В порошке пектина в малых количествах присутствуют остатки нейтральных моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктозы, которые присоединены к пектиновым молекулам в виде боковых цепей, а в главную цепь включается рамноза, являющаяся узлом изгиба молекулы пектина.

В зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации.

Если более 50% карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это высокоэтерифицированные пектины, если степень этерификации ниже 50% - низкоэтерифицированные. Они имеют разные механизмы желирования: первые образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при этом содержание сухих веществ в среде должно быть не менее 50%, а рН - 2,8-3,4. При одинаковых условиях и высоких температурах высокоэтерифицированные пектины желируют быстрее, чем низкоэтерифицированные.

Низкоэтерифицированные пектины образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды. Для желирования необходимо присутствие двухвалентных катионов металлов, например кальция или магния, которые участвуют в реакции связывания молекул низкоэтерифицированного пектина с образованием вязкого геля. Концентрация необходимых для образования геля ионов металлов зависит от содержания сухих веществ, используемого сахара, значения рН продукта.

В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, выше которой гель не образуется. Пектины со степенью этерификации выше 72% могут желировать при 90 ?С, в то время как температура желирования пектина со степенью этерификации 50-60% - около 60 ?С. Это свойство является основой для выбора пектинов в фармацевтической и пищевой промышленности.

В фармации пектин используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей, сиропов.

3.2.5 Целлюлоза

Целлюлоза (от лат. cellula - клетка) - один из самых распространенных природных полимеров полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растений, обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-глюкозы, соединенных 1,4-бета-гликозидными связями в линейные неразветвленные цепи.

Средняя степень полимеризации целлюлозы (число гликозидных остатков) изменяется в широких пределах - от нескольких сотен (для целлюлозы вискозного волокна она составляет 300-500) до 10- 14 тыс. (для целлюлозы хлопкового волокна и лубяных волокон).

Целлюлоза имеет сложную надмолекулярную структуру. Первичный элемент - микрофибрилла, состоящая из нескольких сотен макромолекул и имеющая форму спирали (толщина 35-100, длина 500-600 нм и выше). Микрофибриллы объединяются в более крупные образования (300-1500), по-разному ориентированные в различных слоях клеточной стенки. Фибриллы «цементируются» матриксом, состоящим из других полимерных материалов углеводной природы (гемицеллюлозы, пектина) и белка (экстенсина).

Неполным гидролизом целлюлозы, осуществляемым таким образом, чтобы деструкция происходила только в малоупорядоченных участках структуры, получают микрокристаллическую «порошковую» целлюлозу - белоснежный легкосыпучий порошок. Микрокристаллическую целлюлозу используют в качестве наполнителя при изготовлении лекарственных препаратов, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в аналитической и препаративной хроматографии.

Вследствие наличия в элементарных звеньях макромолекулы гидроксильных групп ( целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется; эти реакции широко используются в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.

3.2.6 Коллаген

Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани; состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру . Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95%. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка.В организме коллагены выполняют разнообразные биологические функции. Коллаген играет важнейшую роль в пластической (структурной) функции, входя в состав соединительных тканей, обеспечивая их прочность и эластичность.

Обогащение питания усвояемым коллагеном считается одним из самых современных и эффективных средств избавления от целлю- лита. Практически все современные маски для лица основаны на коллагеновых гелях.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемостатические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм.

3.2.7 Желатин

Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных. Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми.

Рис. 3.10. Аминокислотный состав желатина:

Желатин представляет глутаминовая кислота - 9,71; пролин - 13,63; аспарагин - 5,7; лейцин - 3,66; аргинин - 7,67; глицин - 23; аланин - 9,37; другие - 15,51; гидроксипролин - 11,76 собой высокомолекулярное соединение (ВМС) белковой природы. Разбухает в холодной воде, поглощая от 5 до 10 объемов воды. При температуре 50-60 ?С цепи желатина расходятся с образованием маловязкого раствора. При охлаждении образуется гель. Механизм гелеобразования представлен на рис. 3.11.

Рис. 3.11. Механизм гелеобразования желатина

По качеству различают желатин:

- чистый, первой экстракции, пищевой;

- для жестких капсул;

- для мягких капсул;

- для фотографии.

Желатин является активным эмульгатором и стабилизатором. Эмульсии получаются густыми, плотными, однако они быстро под- вержены микробной контаминации. Поэтому для эмульгирования применяют сухой гидролизат желатина - желатозу.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул. Применяется в составе косметических губок.

3.3 Неорганические природные полимеры, используемые в фармацевтической технологии

3.3.1 Бентониты

Бентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют собой алюмогидросиликаты с общей формулой А12О3 x SiO2 х nH2O.

Промышленностью выпускаются бентониты для следующих целей:

- для окомковывания и производства известковых растворов; литейных смесей;

- применения в качестве адсорбента в пищевой промышленности; фармацевтической промышленности.

В составе бентонитов содержится 90% оксидов алюминия, кремния, магния, железа, до 10% катионов К+, Na+; Са++; Mg++. Бентониты могут вступать в ионообменные реакции. Это позволяет регулировать их фи-

зико-химические свойства и получать модифицированные бентониты (триэтаноламиновая или натриевая соли).

Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы бентонитов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (17-кратное увеличение объема при увлажнении). Увеличение объема и ионообменные реакции бентонитов используются для очистки растворов. Молекулы бентонитов при набухании захватывают примеси, коагулируют посторонние белки, освобождая растворы от опалесценции.

Бентониты биологически безвредны. Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразованию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порошков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вязкость (особенно натриевых форм) связана возможность использовать их в концентрации 3-5 для стабилизации суспензий. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам вязкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность.

3.3.2 Аэросил

Аэросил (Aerosilum) - коллоидный кремния диоксид. Аэросил представляет собой очень легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, облада-

ющий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.

Аэросил широко применяется в качестве скользящего вспомогательного вещества для улучшения сыпучести порошковой смеси. Введение аэросила может улучшать процессы покрытия таблеток оболочкой, уменьшая время сушки, улучшая механическую прочность оболочки, предотвращая налипание таблеток при покрытии, стабилизирует устойчивость суспензии. Таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике и содержащей 0,3% аэросила, имеют лучший внешний вид в сравнении с контролем . Аэросил также улучшает твердость и скорость распадаемости таблеток, растворения активного вещества. Улучшая реологические свойства смешанных порошков, аэросил минимизирует отклонения в массе отдельных таблеток, так как существенно улучшает сыпучесть таблеточных масс. Увеличение сыпучести порошков объясняется шарообразной структурой мельчайших частиц аэросила .

Аэросил широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Аэросил способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ. Введение до 1% аэросила улучшает сыпучесть порошков и снижает их гигроскопичность.

Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Аэросил усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

3.3.3 Тальк

Тальк (Talcum) - природный минерал сложного химического состава: окись магния (MgO) - 37,7%, двуокись кремния (SiO2) - 63,5%, вода (Н20) - 4,8%, примеси окиси алюминия (А12О3), окиси никеля (NiO).

Частицы талька имеют пластинчатую форму (рис. 5.18), благодаря чему он обладает свойством снижать трение частиц друг о друга и о технологический инструмент.

В аптечной технологии тальк используется для создания присыпок и при получении ароматных вод и других лекарственных форм.

Применение талька в фармацевтическом производстве позволяет добиться таких свойств конечного продукта, как:

- улучшение стойкости к истиранию (гидрофобность);

- улучшение реологических свойств;

- увеличение стабильности хранения. Основное использование талька в фармации:

- создание присыпок для кожи;

- использование в составе мазей в качестве антиперсперанта;

- введение в состав таблеточных масс для снижения трения в процессе прессования;

- введение в водно-дисперсионные составы для покрытия таблеток оболочками. Введение в состав суспензии до 4% талька повышает их укрывистость, препятствует слипанию таблеток при нанесении пленочной или дражированной оболочки.

3.4 Полусинтетические вспомогательные вещества

Полусинтетические вспомогательные вещества получают путем химической модификации молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они получены.

Преимущества полусинтетических вспомогательных веществ перед природными:

- возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных с точки зрения биофармации;

- полусинтетические вспомогательные вещества не являются субстратом для роста микроорганизмов, поэтому лекарственные средства, изготовленные с их применением, менее подвержены микробной контаминации.

Полусинтетическим вспомогательным веществам присущи следующие недостатки:

- необходимость дополнительных исследований безопасности и безвредности;

- сравнительно высокая цена.

3.4.1 Отдельные представители полусинтетических вспомогательных веществ

Метилцеллюлоза

Метилцеллюлоза (МЦ) [С6Н7О2(ОН)3-х (OCH3)Jn - сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ (степень замещения g = 140-200, содержание групп OCH3 - 23,5-33%). Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью.

В технологии лекарственных форм применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов; в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель. 3-8% водные растворы, иногда с добавлением глицерина, образуют глицерогели, которые применяют как невысыхающие основы для мазей.

Карбоксиметилцеллюлоза

Карбоксиметилцеллюлоза - сложный эфир целлюлозы общей формулы [С6H7О2(OH)3-х (OCH2COOH)x]n. Наибольшее практическое значение имеет натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы: [С6Р7О2(OH)3-х (OCH2COONa)Jn.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (натрий-КМЦ) в различных концентрациях (0,5-1-2%) применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инфекционных растворах, стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. Натрий-КМЦ применяется в качестве связующего и порофора в технологии изготовления таблеток.

Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу и другие производные этого природного полимера.

Модифицированные крахмалы

Крахмалы могут быть модифицированы несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-химических свойств.

При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин, полидекстрин и мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты - так, что цепи образуют петлю. Циклодекстрины - вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов.

Крахмалы преглютеинезируют (предварительно клейстреризуют) путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации. Известен окисленный крахмал, полученный в реакции с натрием гипохлоритом, отличающийся образованием прозрачных и маловязких растворов. Введение карбоксиметильной группы делает крахмал менее склонным к разрушению при высокой температуре и бактериями. Карбоксиметилированный крахмал также называется крахмала гликолятом.

Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и растворимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных лекарственных форм.

Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к пов- торной кристаллизации. Это обстоятельство важно для увеличения срока стойкости фармацевтических гелей.

Крахмалы могут быть этерифицированы уксусной кислотой. Ацетилированный крахмал является отличным пленкообразователем.

3.5 Синтетические вспомогательные вещества

Синтетические вспомогательные вещества отличаются тем, что их молекулы получены синтетическим путем. Они имеют те же достоинства и недостатки, что и полусинтетические. Ниже представлены отдельные представители синтетических вспомогательных веществ.

3.5.1 Поливинол

Поливинол (Polyvinolum) - полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт - ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. Поливинолы различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10 000); низкомолекулярные (10 000-45 000); среднемолекулярные (45 000-150 000); высокомолекулярные (150 000-500 000).

В технологии изготовления лекарственных форм 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор - в качестве мазевых основ и глазных пленок.

3.5.2 Поливинилпирролидон

Поливинилпирролидон (ПВП) (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. ПВП получают поли- меризацией мономера винилпирролидона. Наиболее часто применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600-35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями: витаминами, антибиотиками, йодом.

ПВП используется в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, про- лонгирующий компонент, связующее вещество и дезинтегратор для таблеток. Он также входит в состав плаз-мозаменителей, аэрозолей, глазных лидон лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

3.5.3 Полиакриламид

Полиакриламид (ПАА) (Polyacrilamidum) (рис.3.15) - полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Водные растворы ПАА являются типичными псевдопластическими жидкостями.

Получен и биорастворимый полимер, широко используемый для создания лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы.

1% растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель. Успешно применяют ПАА для создания пролонгированных таблетированных лекарственных форм гормонов, антиферментных препаратов, кардиотоников. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. ПАА перспективен для создания новых лекарственных форм.

Эфиры полиакрилатов являются основой для создания суспензионных покрытий таблеток, резистентных к действию желудочного сока. Современные пленкообразователи ойдрагит, колликут - коллоидные растворы сложных эфиров акриловых кислот.

3.5.4 Полиэтиленоксиды

Полиэтиленоксиды (ПЭО) (Polyaethy- lenoxyda), или полиэтиленгликоли (ПЭГ), (рис. 3.16) получают путем полимериза-ции этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400-4000).

ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 - воски (температура плавления - 35-41 С), ПЭО-4000 - твердое вещество белого цвета (температура плавления - 53-61 С).

Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются с углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО обладают крайне малой токсичностью, что обусловливает весьма широкое их применение в фармацевтической практике - при изготовлении мазей, эмульсий суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказывают высушивающее действие на слизистые оболочки. ПЭО удобно использовать также для суппозиторных основ.

3.5.5 Спены

Спены (Spans) - эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:

- спен-20 - эфир лауриновой кислоты;

- спен-40 - эфир пальмитиновой кислоты;

- спен-60 - эфир стеариновой кислоты;

- спен-80 - эфир олеиновой кислоты.

Спены являются липофильно-гидрофильными соединениями. Растворимы в маслах, а также в этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.

3.5.6 Твины. Твины (Twins) - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и Твины получают путемвысших жирных кислот.

Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минеральных. Служит хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15-16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

3.5.7 Силиконы

Силиконы - неорганические полимеры.

Основа силиконов - цепь чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы, свободные для органических заместителей - метильную (полиметилсилоксан), метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную (полидифенилсилоксан), которые используются для производства многих изделий медицинского назначения, в том числе и для детей.

Силиконы образуют хорошие эластомеры, потому что цепь основы очень гибка; связи между кремниевым атомом и 2 атомами кислорода легко вращаются. Угол, сформированный в соответствии с

этими связями, может открыться и закрыться подобно ножницам, без напряжения. Это делает целую цепь основы гибкой.

В смеси с борной кислотой полидиметилсилоксан меняет свойства. Смесь является мягкой и гибкой, ее можно лепить как пластилин, однако затем она затвердевает. Это свойство используется во многих областях - от изготовления игрушек до матриц протезов.

Силиконы используются в фармацевтической химии для иммобилизации других химических молекул. Присоединение молекул или клеток к цепи силикона по названной выше реакции меняет их свойства. Делает их нерастворимыми в воде, что используется для иммобилизации (пролонгирования действия) ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой лекарств для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда противоопухолевых препаратов, простагландинов.

Силиконовые эластомеры применяются в производстве:

- трубок;

- катетеров;

- сердечных клапанов;

- поршней шприцев;

- зондов (катетеров);

- искусственных вен;

- смазки для суставов;

- контактных линз;

- дыхательного оборудования.

Силиконы обладают рядом ценных свойств; используются в технологии твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, суппозиториев.

Наиболее широкое применение получили диэтилполиоргано-силоксановые жидкости. Силиконовые жидкости используют для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей. Среди дисперсионных сред для приготовления данных лекарственных форм наиболее часто в смеси с силиконами используются вода, этанол, глицерин.



4. Применение вспомогательных веществ в фармацевтической технологии

В соответствии с классификаций в зависимости от влияния на физико-химические характеристики лекарственных форм различают 5 классов вспомогательных веществ:

1. Формообразующие (наполнители или растворители).

2. Стабилизирующие (стабилизаторы, в том числе антимикробные).

3. Пролонгирующие (пролонгаторы).

4. Корригирующие (корригены вкуса и запаха).

5. Солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВы, сурфактанты).

Для получения лекарственных форм используются следующие

наполнители:

- порошки: лактоза, сахар, крахмал;

- суппозитории: масло какао, парафин, воск;

- инъекционные растворы: вода очищенная, спирт, полиэтилен гликоль;

- капсулы: желатин, эфиры целлюлозы.

4.1 Стабилизирующие вспомогательные вещества

Стабилизирующие вещества - вещества, обладающие свойствами предохранять лекарственные препараты от утраты ими качества в результате физического, химического или микробиологического воздействия.

Стабилизаторы подразделяют на 3 вида (схема)

Схема Классификация стабилизирующих вспомогательных веществ

4.2 Антиокислители (антиоксиданты)

Антиокислители (АО) - вещества, снижающие скорость окислительных процессов растворов лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.). Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с конъюгированными двойными связями, альдегидными и фенольными группами.

Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств АО. Известно множество АО как природного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно-способными веществами и вступают во взаимодействие со свободными радикалами, атомарным и растворенным кислородом, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов.

По механизму действия АО делят на 2 основных класса и 1 дополнительный:

1. АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилоксианизол, бутилокситолуол, токоферолы, каротиноиды).

2. Восстанавливающие АО - вещества, имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем лекарственное вещество. Окислению последних предшествует окисление АО. В качестве АО данного класса используют: производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, метионин), кислоту аскорбиновую и др.

3. Дополнительный - синергисты АО - вещества, собственное антиокислительное действие которых незначительно, однако они способствуют усилению действия других АО, например образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО в исходные молекулы. Это кислоты: лимонная и винная, ЭДТА, трилон Б.

Химическая реакция взаимодействия кислорода воздуха с катионом двухвалентного железа с вы- делением крайне активного радикала кислорода. Введение в систему комплексообразователя (ЭДТА) приводит к изменению направления реакции, ее скорости и образованию менее активного радикала.

4.3 Противомикробные стабилизаторы

Вещества данного класса используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Противомикробные стабилизаторы делят на 2 класса: антисептики и консерванты.

Антисептики - вещества, подавляющие рост микробов, снижающие их количество. Действие антисептиков более эффективное, чем консервантов.

Консерванты (табл.) - вещества, замедляющие рост микроорганизмов. Консерванты позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах в процессе их многократного использования.

Правило 2

Введение в состав лекарственных форм противомикробных стабилизаторов не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов.

Таблица вспомогательных консервантов

4.4 Антисептические вещества

В ГФ в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин вклю- чены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (0,25-0,3%), хлороформ (0,5%), мертиолат (0,01%), нипагин (0,1%), нипазол, кислота сорбиновая (0,1-0,2%). Наиболее часто используются спирты этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.

Спирт этиловый - этанол (Spiritus aethylicus). Для некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10-12% от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах - до 20%. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70% этанол, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах в количестве до 20%, он оказывает слабый консервирующий эффект.

Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) представляет собой жидкость с приятным аромати- ческим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50% этанола. Спирт

бензиловый в 0,9% концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гид- рофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2% - для консервирования 15% раствора нембутала для инъекций, а также препаратов инсулина и гепарина.

Хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum) представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень малорастворим в воде (1:250), легко растворим в 90% этаноле, маслах жирных и вазе-линовом, глицерине. Хлорбутанолгидрат в 0,5% концентрации применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов. За рубежом его используют для консерви- рования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами.

Фенол (Phenolum) - оксибензол - наиболее изученное антимикробное вещество. 0,25-0,5% растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев. Хлоркрезол (Clorcreso1um) представляет собой бесцветные кристаллы с характерным запахом. Растворим в 250 частях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жирных. Хлоркрезол в 10-13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола (0,1-0,2%) применяются для кон-сервирования глазных капель (0,05%), инъекционных растворов (0,1%), мазей.

Парабены (нипагин, нипазол) - сложные эфиры параоксибензойной кислоты. Парабены нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности.

Они включены во многие фармакопеи, в частности в ГФ. Наиболее широко используют метиловый и пропиловый эфиры. Нипагин (Nipaginum) - метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Нипазол (Nipasolum) - пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты.

По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир - в 17 раз. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1:3). Особенно эффективна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2% от массы мази или эмульсии.

Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, галеновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования интрана- зальных растворов, мазей и их основ.

Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, галеновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования интрана- зальных растворов, мазей и их основ.

Бензалкония хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид (Benzalconii Chloridum) - соль четвертичных аммониевых соединений, антибактериальное вещество, относящееся к группе синтетических катионоактивных ПАВ. Бензалкония хлорид представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.

Он сохраняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1:50 000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов и не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллергизующего действия. Бензалкония хлорид в концентрации 1:10 000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Эфирные масла (Ока aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии, линименты и др.). Особый интерес представляют эфирные масла, содержащие фенольные соединения (укропное, лавандовое, анисовое, лимонное) в качестве консервантов и одновременно корригентов запаха мазей. Эфирные масла обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

4.5 Консерванты

Вещества данного класса применются для повышения микробиологической стабильности лекарственных форм при длительном хранении. Перечень консервантов представлен в табл.

4.6 Эмульгаторы

Эмульгаторы - вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы препятствуют коалесценции (слипанию). Молекулы эмульгатора имеют 2 участка - гидрофильный и липофильный. Гидрофильный участок называют иногда полярной головкой, а липофильный - гидрофобным хвостом.

Основное свойство эмульгаторов - скапливаться на границе несмешивающихся фаз. При этом молекулы эмульгаторов ориентированы своими гидрофильными участками в сторону водной фазы, а липофильными концами - в направлении масляной фазы. В результате такой ориентации понижается поверхностное натяжение на границе раздела и после механического перемешивания становится возможным образование стабильной эмульсии отдельных капель, как следствие - повышается устойчивость эмульсий.

Характеристикой эмульгаторов принято считать величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая указывает на соот- ношение гидрофильной и липофильной частей в молекуле. Это условная величина, значения которой изменяются в пределах от 0 до 20. Нулевое значение ГЛБ приписано неполярным жировым веществам, в частности минеральным маслам и воскам, не проявляющим поверхностной активности. Значение 20 соответствует лаурилсульфату натрия, одному из самых сильных детергентов - ПАВ моющего действия.

Различают эмульсии прямые (масло в воде) и обратные (вода в масле). Примером прямых эмульсий является молоко, обратных - майонез. Для получения прямых эмульсий используют гидрофильные эмульгаторы с величиной ГЛБ от 9 до 12.

Обратные эмульсии получают с помощью липофильных жирорастворимых эмульгаторов с величинами ГЛБ от 3,5 до 5,5.

По электростатическим признакам ПАВ разделяются на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные, амфотерные.

По растворимости эмульгаторы разделяют на 3 класса: гидрофильные, гидрофобные, нерастворимые.

Для получения эмульсии типа масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы:

- мыла одновалентных металлов жирных или синтетических алкилсульфокислот (натрия лаурилсульфат);

- полиоксиэтиленовые эфиры спиртов (спены, твины);

- коллоиды большого молекулярного веса;

- белки (казеин, альбумин, желатин);

- углеводы (декстрин);

- сапонины, танины, соли желчных кислот.

Для получения эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы:

- жирорастворимые эмульгаторы (мыла поливалентных металлов);

- липоиды (фосфолипиды, лицетин, ланолин, смолы и воск). Отдельная группа эмульгаторов - твердые, высокодисперсные

минеральные порошки, частицы которых, избирательно смачиваясь,

распределяются на поверхности фаз, бронируя капли дисперсной среды. Это глины, бентониты, окислы, карбонаты, сульфаты каль- ция, алюминия, кремния (аэросил).

4.7 Солюбилизаторы

Солюбилизаторы - вещества, увеличивающие растворимость действующих веществ.

Солюбилизация (коллоидное растворение) - самопроизвольный переход в раствор нерастворимых или малорастворимых веществ под действием ПАВ.

Применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.

В фармации применяют 2 типа солюбилизации:

- химическая модификация (введение в молекулу гидрофильных групп или химическое связывание с растворимым полимером);

- физико-химическая - за счет введения солюбилизаторов или включения в молекулу полимера, например циклодекстрина, получения расплавов в ПАВ, например бета-каротин в твине-80.

Солюбилизация позволяет:

- готовить новые, более эффективные лекарственные формы; снизить концентрацию действующих веществ при условии био- эквивалентности;

- понижать токсичность действия лекарственных веществ. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения.