Размещено на http://www.allbest.ru

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

НІЗАР МОХАММАД АБДЕЛЬХАМІД АЛЬ ДАМЕН

УДК: 616.248616.2.11-002.19-056.3-085.218.3-084-053.2

СПЕЦИФІЧНА І НЕСПЕЦИФІЧНА ПРОФІЛАКТИКА ФОРМУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМЫ У ДІТЕЙ З АЛЕРГІЙНИМ РИНІТОМ

14.01.10 - Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор,

Заслужений діяч науки та техніки України

ЛАСИЦЯ Ольга Ларіонівна,

завідувач кафедри педіатрії №1

КМАПО ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ЛАПШИН Володимир Федорович,

Інститут педіатрії, акушерства та

гінекології АМН України, завідувач відділення реабілітації дітей та вагітних жінок

доктор медичних наук, професор

КОСТРОМІНА Вікторія Павлівна,

Інститут фтизіатрії і пульмонології

ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділення захворювань органів дихання у дітей

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

кафедра педіатрії №2 з курсом

медичної генетики та неонатології

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Поширеність алергійних захворювань та зміщення початку хвороби на ранній вік, збільшення зовнішніх факторів ризику при полігенному успадкуванні атопії становлять актуальну медико-соціальну проблему (А.В. Кац, 1997; Е. Middeton, 1998; В.А. Ревякіна, 2002; Ю.І. Фещенко, 2003; О. Л. Ласиця і співавт., 2005).

На сьогодні існує усталене положення про те, що алергія є складним системним порушенням імунної функції з місцевими проявами. Трансформація клінічних симптомів алергії за важкістю, хронологічна послідовність “алергійного маршу”, взаємозв'язок алергійного риніту (АР) і бронхіальної астми (БА) як запальних уражень різних відділів респіраторного тракту викликає особливий інтерес (И.И. Балаболкин, 1999; Ю.Е. Вельтищев, О.Б. Святкина, 1995; M.R. Sears і співавт., 1993).

Клініко-епідеміологічні дослідження свідчать про те, що 19-38 % дітей з АР мають симптоми БА і, навпаки, алергійна риносинусопатія спостерігається у 70-80 % пацієнтів з БА. алергічний риніт бронхіальний астма

Хронологічна послідовність АР і БА вивчена недостатньо. Це пояснюється зміщенням піку захворювань на більш ранній період життя, введенням нової термінології алергійних захворювань, появою нової інформації щодо етіології, патогенезу та особливостей перебігу захворювань (Р.М. Хаитов, 2002; О.Л. Ласиця і співавт., 2005; J. Bonsaqust і співавт., 2001; W. Busse, 1997). АР вважається значним фактором ризику розвитку БА (В.А. Ревякина і співавт., 2002; О.П. Волосовець, С.В. Врублевська, 2002).

Для АР і БА характерним є наявність успадкованої атопії, проте прояви фенотипу, окремі патогенетичні механізми цих захворювань потребують подальшого вивчення. Дискусійними залишаються питання становлення сенсибілізації до інгаляційних та інших алергенів і формування бронхіальної гіперчутливості. Велике наукове значення має проблема можливого впливу на імунну відповідь організму дитини, питання ефективності специфічних і неспецифічних засобів терапії у перериванні несприятливого перебігу “алергійного маршу”.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри педіатрії №1 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика і є частиною комплексної теми: “Удосконалення діагностики, лікування і профілактики бронхіальної астми у дітей груп ризику” (2002-2004 рр., № державної реєстраці - 01002U001538).

Мета дослідження. Зменшити можливість трансформації АР в БА на підставі порівняльного вивчення їх клініко-патогенетичних особливостей та удосконалення комплексу специфічних і неспецифічних лікувально-профілактичних заходів.

Задачі дослідження.

1. Вивчити особливості алергологічного анамнезу і успадкованої схильності до атопії у дітей з АР та БА.

2. Провести порівняльне вивчення характеру та виразності сенсибілізації у хворих на АР і БА у віковому аспекті.

3. Дослідити бронхіальну гіперчутливість (БГ) у дітей з АР і БА.

4. Вивчити ефективність і безпечність застосування фексофенадину в комплексній терапії загострень АР та вплив тривалого (6-місячного) використання лоратадину на формування БА у дітей з АР.

5. Визначити ефективність спеціфічної алерговакцинації (САВ) у дітей з АР та її вплив на формування БА у катамнезі.

Об'єкт дослідження: перебіг алергійного риніту у дітей, та його вплив на формування бронхіальної астми.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості алергійного риніту і бронхіальної астми, біологічні маркери атопії і показники бронхіальної гіперреактивності, диференційовані підходи до лікувальних і специфічних імунопрофілактичних заходів.

Методи дослідження: клінічні, катамнестичні, імунологічні, алергологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведеного порівняльного аналізу комплексу біомаркерів атопії, як то: спадкова схильність до алергії, характер і рівень сенсибілізації до алергенів, загальна і місцева еозинофілія, рівень загального сироваткового імуноглобуліну Е (IgE) та специ-фічних IgE встановлено, що АР і БА формуються на єдиній патогенетичній основі.

Показано, що АР є одним з найбільш вагомих факторів ризику розвитку БА.

Доведено, що поширення запального процесу на нижні дихальні шляхи супроводжується зміною цитоморфологічних показників і вираженим порушенням функції зовнішнього дихання (ФЗД) за обструктивним типом, особливо кривої “потік-об'єм”.

Удосконалені показання до застосування антигістамінних препаратів нового покоління (фексофенадин і лоратадин) на підставі вивчення їх безпосереднього клінічного ефекту та результатів катамнестичного спостереження.

Встановлено, що тривалий курс антигістамінів другого покоління (лора-тадин) суттєво зменшує рівень сенсибілізації та бронхіальної гіперрективності у дітей з АР, проте не має достовірного впливу на трансформацію АР в БА.

Вперше доведено, що проведення специфічної алерговакцинації в комплексній терапії дітей з АР має не тільки високий терапевтичний ефект, котрий супроводжується зниженням рівня та інтенсивності сенсибілізації, позитивною динамікою імунологічних показників і зменшенням гіперчутливості бронхів, але й достовірно впливає на формування БА. Використання передсезонної САВ протягом 3 років у дітей з АР суттєво (у 2,5 рази) зменшує розвиток бронхіальної астми у цієї групи пацієнтів.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено найбільш вагомі фактори ризику розвитку респіраторних алергозів та тригери загострень АР і БА, як-то: успадкована схильність до атопії, порушення дієти під час вагітності, раннє введення прикорму, велика кількість колекторів домашнього пилу, особливо в приватних будинках, пасивне тютюнопаління

Показано, що АР є суттєвим фактором ризику подальшого прогресування алергійного запалення дихальних шляхів і формування БА.

Доведено необхідність дослідження бронхіальної гіперчутливості у дітей з АР в динаміці для прогнозу перебігу захворювання і попередження розвитку БА.

Встановлено високу ефективність і безпечність застосування антигістамінних препаратів нового покоління (фексофенадина гідрохлориду або лоратадину) в комплексному лікуванні АР.

Отримано позитивну безпосередню та віддалену терапевтичну результативність від застосування специфічної алерговакцинації у дітей з АР, запропоновано метод використання специфічних алергенів для профілактики формування БА.

Впровадження результатів досліджень в практику. Результати роботи впроваджені в практичну діяльність педіатричного відділення стаціонару та алергологічного кабінету поліклініки Української дитячої спеціалізованої лікарні “ОХМАТДИТ”, алергологічних відділень обласних лікарень м. Харкова, м. Запоріжжя, м. Львова.

Особистий внесок здобувача. За допомогою анкетування проаналізовано групи підвищеного ризику розвитку АР і БА.

Проведено клінічні спостереження і обстеження дітей, хворих на АР і БА. Автором виконано дослідження функції зовнішнього дихання та оцінено їх результати, проведено аналіз даних пікфлоуметрії, імунологічних і цитоморфологічних досліджень. Освоєна методика САВ, проведено обстеження і катамнестичне спостереження дітей, які лікувались цим методом, а також хворих, терапія яким проводилась тривалим курсом антигістамінних препаратів, проаналізовано отримані результати.

Особисто пошукувачем проведено статистичну обробку результатів досліджень, на підставі яких сформульовано висновки і запропоновано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові статті і тези, впроваджено результати роботи в клінічну практику.

Робота виконана на кафедрі педіатрії №1 (завідувач кафедри - доктор медичних наук, професор Ласиця О.Л.) Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (ректор - член-кореспондент АМН, доктор медичних наук, професор Вороненко Ю.В.).

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були обговорені на засіданні кафедри педіатрії №1 КМАПО ім. П.Л. Шупика, на III з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (травень 2003 р., м. Київ), I Всеукраїнській науково-практичній конференції “Імунотропні препарати в клінічній практиці” (17-18 травня 2004 р.), науково-практичній конференції молодих вчених КМАПО ім. П.Л. Шупика (травень 2005 р., м. Київ), Всеукраїнській конференції “Актуальні проблеми дитячої алергології” (11-12 жовтня 2005 р., м. Запоріжжя).

Публікації. Результати дисертації опубліковано в 5 друкованих роботах, з них 3 статті - в профільних журналах, 2 тез - у матеріалах з'їздів, конференцій.

Структура і об'єм дисертації: Робота викладена на 127 сторінках друкованого тексту і включає вступ, аналітичний огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатив, висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних інформаційних джерел налічує 176 видань, що займає 16 сторінок. Дисертацію ілюстровано 26 таблицями і 9 рисунками, що займає 6 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт та методи досліджень. Для виконання мети і завдань дослідження під спостереженням знаходилось 177 дітей з АР і 107 хворих на БА віком від 3 до 14 років. Серед дітей з алергійним ринітом було 123 дитини з переважно сезонними загостреннями і рецидивуючим перебігом (САР) і 54 дитини з хронічним перебігом (ХАР). Специфічна алерговакцинація проводилась у 80 хворих на АР, лікування фексофенадином - у 30 дітей, тривалий (6-місячний) курс лоратадину - у 30 пацієнтів. Проводились безпосередні і віддалені катамнестичні спостереження. Обстеження дітей відбувалось у 2002-2004 рр. на базі Української спеціалізованої дитячої лікарні “ОХМАТДИТ” і консультативної поліклініки “Мати і дитина”.

До комплексу методів дослідження входили:

аналіз даних алергологічного анамнезу;

фізікальне обстеження хворих: огляд, перкусія, аускультація, пальпація;

загальноклінічні обстеження: аналізи крові і сечі, копрограма, аналіз калу на яйца глистів, зіскоб з перианальних складок на ентеробіоз тощо.

За клінічними показаннями хворим проводили електрокардіографію, рентгенографію, фіброезофагогастродуоденоскопію, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, нирок, наднирників, щитоподібної залози та тимусу.

спеціальні лабораторні методи - цитологічні дослідження назального секрету та індукованого мокротиння, алергологічне та імунологічні дослідження II рівня, визначення концентрації загального сироваткового IgE і рівня специфічних IgE-антитіл;

дослідження функції зовнішнього дихання, моніторинг пікфлоуметрії.

Всі хворі були оглянуті оториноларингологом та, за необхідності, кон-сультовані іншими спеціалістами вузького профілю.

Дослідження ФЗД проводили дітям старше 4 років в ранкові часи на апараті SPIROSIFT-3000 ASHVB (“Fukuda Denshi”, Японія).

Абсолютні значення показників оцінювали у процентному відношенні до стандартів, розроблених G.K. Arotok (Pulmonology Child Care, 1984).

Проводили бронходилятаційний тест з сальбутамолом. Використовува-лись пікфлоуметри “Boehringer Іngelheim Pharma”.

Імунологічні обстеження проведені у лабораторії УДСЛ “Охматдит” (завідувач - Яновська В.Г.). Вивчали функціонально-метаболітичну активність нейтрофілів і моноцитів в тесті редукції нітросинього тетразолія з визначенням резервних можливостей клітин за B. Park і співавт. (1988). Імунологічне обстеження включало визначення комплексного і якісного складу лімфоцитів з використанням моноклональних антитіл “Bioprobe BW” на проточному цитофлуориметрі фірми “Becton Dickenson” (США), основних класів імуноглобулінів методом радіальної імунодифузії за G. Mancini і співавт. (1965).

Рівень загального сироваткового IgE визначали за методом твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням фотометра “Multiscan Plus” (Labsystems, Франція). Для вивчення специфічних IgE-антитіл у крові за методом імуноферментного аналізу використовувались стандартні набори фірми “Аллерген” (Росія).

Секреторну еозинофілію оцінювали за допомогою цитологічного дослідження мазків-відбитків з середнього носового ходу, індукованого мокротиння та крові.

Отриманий цифровий матеріал оброблено за загальновідомими методами статистики (О.П. Мінцер і співавт., 1991) з використанням стандартної комп'ютерної програми “Microsoft Excel 2000”. Різниці між порівнювальними величинами вважали достовірними при р<0,05.

Діагноз АР встановлювали згідно даних Міжнародного консенсусу (1994) та критеріїв ВООЗ (1994, 2000). За важкістю захворювання пацієнти розподілились наступним чином: діти з легким перебігом АР склали найбільш чисельну групу - 45,76 %, з середньотяжким - 36,17 %, тяжким - 18,07 %. Тяжкість АР визначалась за наявністю симптомів загальної інтоксикації, достовірним зростанням назальної блокади на тлі ринореї, чхання, свербежу, кон'юнктивіту.

Діагноз БА встановлювали за сукупністю анамнестичних, клінічних, лаборатоторних і функціональних даних згідно рекомендацій Міжнародних консенсусів з діагностики і лікування бронхіальної астми (1992, 1994 рр.) та Українського консенсусу з діагностики і лікування бронхіальної астми, який було прийнято на II і III з'їздах фтизіатрів і пульмонологів України (1998, 2003 рр.). За тяжкістю захворювання діти розподілились таким чином: легка БА - 40 дітей (37,38 %), середньотяжка - 35 дітей (32,71 %), тяжка - 32 дитини (29,90 %).

У кожної третьої дитини з БА був діагностований АР.

Результати особистих досліджень та їх обговорення.

Успадкована схильність до алергійних захворювань і реакцій спосте-рігалась у 76 % дітей з АР, з них у 42,6 % - по материнській лінії, у 20,4 % - по батьківській і у 13 % - по обох лініях. Обтяжений по атопії сімейний анамнез виявлено у 84 % дітей з БА, в тому числі по материнській лінії - у 52 %, батьківській - у 18 %, по обох лініях - у 14 %. У 29 дітей з БА матері також мали БА, а у 14 пацієнтів захворювання простежувалось у декількох поколіннях. Не виявлено достовірної різниці в показниках спадкової схильності до атопії між дітьми, хворими на АР і БА, що підтверджує спільний генетичний фон розвитку обох нозологічних форм.

Полігенний характер успадкування визначає особливості фенотипу та значимість факторів оточуючого середовища у формуванні алергійних захворювань (М. Ricci, А. Matucci, О. Rossi, 1997; V. Wahn, 2001).

Визначення факторів ризику формування БА на підставі аналізу даних алергологічного анамнезу показало, що важливим фактором ризику є пасивне тютюнопаління, частота випадків якого в сімь'ях дітей з БА достовірно переважила групу контролю (49,51 % проти 31,42 %; p0,05). Слід зазначити, що у дітей з наявністю курців в родині відмічено ранній дебют БА, більш тяжкий перебіг захворювання і раннє формування гіперчутливості до інгаляційних алергенів.

Аналіз множинного кореляційного дослідження дозволив встановити вузький ступінь взаємозв'язку між обтяженою спадковістю і перебігом вагітності (r 0,15; p0,01), пологів (r 0,12; p0,05), харчування матері (r 0,36; p0,01), харчування дитини (r 0,18; p0,01), побутовими умовами (r 0,16; p0,005), етапністю формування алергійних захворювань (для атопічного дерматиту r 0,12; p0,05).

Великий ризик розвитку БА у дітей з атопією становить алергійний риніт (r 0,20; p0,01).

Виявлено достовірну кореляційну залежність між ранньою респіраторною захворюваністю та формуванням БА і АР.

Всього частими гострими і рецидивуючими захворюваннями хворіло 76,9 % дітей основних груп, 47,7 % мали в анамнезі обструктивний бронхіт або гострий стенозуючий ларинготрахеїт - 5,3 %.

Дослідження показників клітинного імунітету не виявило суттєвої різниці між дітьми, хворими на хронічний АР (ХАР) і БА. У пацієнтів з БА відмічено активацію загального пула T-лімфоцитів. Що стосується функціональної активності фагоцитуючих клітин, то в періоді ремісії у дітей з БА відмічено посилення активності фагоцитів, при тому їх функціональний резерв достовірно знижувався. Внутрішньоклітинний кисневозалежний метаболізм моноцитів був нижче нормального рівня як у спонтанному (недостовірно, p0,05), так і в індукованому НСТ-тесті (достовірно, p0,05). Резервні можливості моноцитів збережені.

Характеризуючи показники гуморальної відповіді, слід відзначити зниження рівня IgA по відношенню до здорових дітей, яке характерне для атопії, що співпадає з даними багатьох дослідників (О.И. Ласица, 1982; Г.Н. Дранник, 1999; И.И. Балаболкин, 1999; J.P. Rinoux, 1993; I.M. Roitt, 1994). Суттєвої різниці між дітьми з ХАР і БА немає. У дітей обох груп спостерігалось підвищення загального рівня сироваткового IgE, який є біологічним маркером атопії (128,421,2 МО/мл у дітей з АР і 194,852,1 МО/мл у дітей з БА).

Оскільки патогенез АР і БА базується в першу чергу на наявності IgE-залежних механізмів, вивчались характер та інтенсивність шкірної сенсибілізаціїї до інгаляційних алергенів. Відмічено раннє становлення побутової сенсибілізації, яке зростає з віком (65,41 % у дітей з АР і 62,47 % у пацієнтів з БА віком 6-7 років і відповідно 82,72 % проти 88,25 % у дітей 13-14 років), тобто сенсибілізація до домашнього пилу залежить більше від віку дитини з атопією, ніж від назальної форми респіраторної алергії. Аналогічна картина спостерігається щодо кліщових алергенів - Dermatophagoides farineaе. З віком значно підвищується гіперчутливість до епідермальних алергенів (38,421,57 % у дітей з АР і 44,211,35 % у дітей з БА 6-7 років проти відповідних 65,421,92 % і 67,942,01 % у дітей 13-14 років), достовірно зростає гіперчутливість до пліснявих та пилкових алергенів.

Сенибілізація до пилку у дітей з ХАР і БА суттєво не відрізняється і становить 18,22,17 % проти 22,842,25 % у дітей 6-7 років і 32,151,98 % проти 34,251,87 % відповідно у дітей 13-14 років).

Зважаючи на значення пилкової сенсибілізації у виникненні сезонних загострень АР (сезонний АР, САР), ми проаналізували шкірну гіперчутливість до різних груп алергенів з цим варіантом АР в залежності від віку.

Шкірна гіперчутливість до пилкових алергенів дерев складала 32,611,94 % у дітей 6-7 років і 35,431,87 % у пацєнтів 13-14 років, відповідно до злаків - 52,422,13 % проти 65,351,92 % (p0,05), до бур'янів - 44,141,73 % і 51,431,67 % (p0,05).

Високий рівень сенсибілізації до інгаляційних алергенів підтверджується наявністю підвищенного рівня сироваткового IgE і специфічних IgE-антитіл. В таблиці 1 наведено дані порівняльного аналізу наявності специфічних IgE-антитіл у дітей з АР і БА.

Результати досліджень специфічних IgE-антитіл (табл. 1) підтверджують закономірності, виявлені шкірним тестуванням. Практично у всіх дітей з ХАР і БА спостерігається полівалентна сенсибілізація до різних інгаляційних алергенів. Найбільш суттєвими алергенами для цих дітей є кліщі - Dermatophagoides pteronissinus і farineaе. У дітей з САР переважно виявляється гіперчутливість до пилкових алергенів, частіше як поліалергія.

Однією із стійких ознак атопії є еозинофілія крові і тканин. Еозинофільне запалення характеризує як АР, так і БА.

Секреторна еозинофілія в мазках-відбитках з середнього носового ходу виявлена у 57,24 % дітей з АР і у 66 % дітей з БА.

Вміст еозинофілів в крові, індукованому мокротинні та назальному секреті дітей з АР і БА наведено у таблиці 2.

Як видно з наведених даних (табл.2), запалення верхніх дихальних шляхів і бронхів підтримується схожою клітинною інфільтрацією. У дітей з БА запальний процес у нижніх дихальних шляхах більш виражений, що підтверджується достовірним збільшенням вмісту еозинофілів в індукованому мокротинні у дітей з БА в порівнянні з хворими на АР.

Найважливішим симптомокомплексом БА є бронхообструкція, тому проведено дослідження і порівняльний аналіз даних пікфлоуметрії і показників ФЗД у основних груп дітей.

В залежності від тяжкості захворювання АР пікова об'ємна швидкість видиху (ПОШ) у дітей з середньотяжким і тяжким перебігом хвороби достовірно знижена в порівнянні з нормою (відповідно 74,110,42 % і 72,1211,81 %; p0,01), що свідчить на користь можливого ринобронхіального рефлексу. Порушення функції зовнішнього дихання у дітей з АР спостерігається у вигляді прихованого бронхоспазму, зниження МОШ₇₅ кривої “потік-об'єм” і залежить від тяжкості перебігу захворювання.

У дітей з БА показники ФЗД характеризуються більш вираженими ознаками вентиляційної недостатності за обструктивним типом, відзначається достовірне зниження ОФВ₁, індекса Тиффно, швидкостей потоку на кривій “потік-об'єм” протягом усього форсованого видиху, особливо МОШ₂₅, ПОШ, що свідчить про генералізований характер обструкції. Ступінь порушень ФЗД пов'язана з тяжкістю БА. Зважаючи на велику розбіжність даних ФЗД у дітей з АР і БА, ми проаналізували і співставили загальну характеристику вентиляційної недостатності у хворих обох груп, що представлено на рисунках 1 і 2.

Таким чином, при АР і БА їснують однаково спрямовані патогенетичні зміни бронхіальної гіперреактивності та інших показників алергійного запалення дихальних шляхів. Бронхіальна гіперреактивність є основною патофізіологічною характеристикою БА, а запалення верхніх дихальних шляхів сприяє її розвитку і поглибленню. Наявність БГ є одним з найбільш інформативних і доступних показників поширення запалення на нижні дихальні шляхи. Дослідження ФЗД у дітей з АР потрібно для раннього виявлення БГ і прогнозування перебігу запального процесу, можливостей профілактики розвитку БА.

Існує положення про те, що ефективна терапія АР попереджує формування БА (В.А. Ревякина, 2002; D. Passali, 1983, 1999; N. Aberg, 1989; Р.М. Хаитов, 2002). Поява нових антигістамінних препаратів з додатковими можливостями дії на запалення розширила можливості їх використання для лікування АР і профілактики БА. Ми проаналізували безпосередню ефективність фексофенадина гідрохлориду в комплексній терапії загострень АР у 30 дітей старше 12 років. Позитивний результат від призначення препарату спостерігався з 3-5 дня лікування. Найбільш виразним він був по відношенню до таких симптомів як свербіж, чхання, виділення з носу. Динаміка цих показників у балах на 14 день терапії склала послідовно 0,3±0,06, 0,2±0,01 і 0,2±0,05 (р0,05), що у 10,5 - 11 разів менше порівняно з моментом початку лікування, і спостерігалась відповідно у 83,3 %, 90,9 %, 90,5 % випадків; p0,05).

Достатньо ефективною була дія фексофенадину по відношенню до очних симптомів (75,0 %; p0,05). Як правило, антигістамінні препарати per os не-достатньо активно впливають на закладення носу. Динаміка показників дії фексофенадина гідрохрориду на назальну блокаду склала на 14 день 62,5 % (p0,05), тобто отримано суттєве покращання самопочуття хворих. Під впли-вом препарату зменшилась також місцева запальна реакція, яка виявлялась візуально при риноскопії, та знизилась еозинофілія назального секрету з 31,26,3 % до 7,13,2 % (p0,01).

Для тривалого лікування з профілактичною метою обрано лоратадин, один з небагатьох препаратів нового покоління, дозволений для застосування у дітей раннього віку. Відомо, що препарат не викликає тахіфілаксії (J. Bousquet і співавт., 1990, 2001; M.J. Staquet і співавт., 1997; F.E. Simons і співавт., 1993). Оцінювали результати терапії 30 дітей з АР віком від 3-10 років протягом 24 тижнів. Тривалість катамнестичних досліджень - 1 рік. У 17 (56,7 %) хворих була сенсибілізація до кліщів домашнього пилу та пилкових алергенів, у 13 (43,3 %) пацієнтів, окрім гіперчутливості до пилку, спостерігалась сенсибілізація до епідермальних алергенів, у 50 % - харчова алергія. Сезонність загострень звертала на себе увагу у 14 (46,7 %) хворих, решта мала загострення АР впродовж цілого року, мало пов'язані з цвітінням дерев та інших рослин. Групу порівняння склали 43 дитини з АР без клінічних ознак астми, співставимі за віком, статтю, перебігом захворювання, які не отримували лоратадин тривалим курсом.

В динаміці спостерігалось достовірне зниження рівня та інтенсивності сенсибілізації і гіперреактивності бронхів (прихований бронхоспазм виявлено у 23,337,71 % дітей основної групи проти 46,517,6 % у хворих групи порівняння, p0,05). У хворих основної групи також відзначено зменшення кількості дітей, у яких в катамнезі сформувалась астма, однак ці дані недостовірні і можуть розглядатись лише як позитивна тенденція до зменшення трансформації АР в БА. Слід зважити на багатогранність патогенезу БА, в якому гістамін є лише однією з біологічно активних речовин ранньої алергійної реакції.

Найбільш ефективним методом лікування АР більшість дослідників визнає специфічну алерговакцинацію. Під впливом САВ проходить переорієнтація імунної відповіді з Th₂-типу на Th₁-тип (J.P. Rinoux,1993; А. Roches і співавт., 2001). Автори вважають САВ єдиним методом, здатним змінити імунну відповідь організму людини.

Ми проаналізували безпосередній терапевтичний ефект передсезонної САВ у дітей з рецидивуючим АР і оцінили результати лікування в катамнезі.

Порівнювались 2 групи дітей, рівноцінні за віком, статтю, тяжкістю і перебігом захворювання. У 80 дітей (основна група) проводили передсезонну САВ. В основній групі виділено 2 підгрупи - 48 дітей, у яких спостерігався лише ринокон'юнктивальний синдром (I підгрупа) і 32 дитини, у яких симптоми АР поєднувались з симптомами БА (II підгрупа). Групу порівняння склали 40 дітей з АР, яки не лікувались САВ.

Безпосередня клінічна ефективність САВ склала 87,5 % проти 50 % в групі порівняння, що супроводжувалось зменшенням загострень АР та їх тяжкості. Відмічена велика кількість відмінних і добрих результатів у дітей обох підгруп (68,75 % і 78,125,61 % відповідно). Відсутність достовірної різниці між дітьми обох підгруп свідчить про те, що САВ ефективна як у дітей з алергійним ринокон'юнктивальним синдромом, так і при поєднанні з клінічно вираженою бронхообструцією. Ці дані узгоджуються з дослідженнями Недєльської С.М. (2004), S. Par і співавт. (2001), які свідчать про позитивну дію САВ на синдром бронхообструкції у пацієнтів з поєднаною патологією.

Під впливом САВ спостерігалось достовірне зниження специфічної гіперчутливості за результатами шкірних проб (p0,001) та зменшення кількості “винних” алергенів, які випадали на одного хворого (з 4,27 до 3,56). Суттєвих змін імунологічних показників II рівня не спостерігалось, за виключенням зниження CD₈. Особливий інтерес викликає динаміка рівня загального IgE та специфічних IgE-антитіл під впливом САВ. На рисунку 3 представлено дані про динаміку рівня загального IgE протягом 3 років.

З даних рисунку 3 видно, що вміст загального IgE у сироватці крові після САВ достовірно знижується (p0,001) і залишається більш низьким, ніж базисний, впродовж 3 років лікування.

Базисний рівень специфічних IgE-антитіл був підвищений у всіх дітей основної групи. У 16,98 % хворих спостерігався низький рівень IgE (до 156 од.), у 50,94 % дітей він склав від 156 до 499 од., тобто був помірно підвищеним. У 32,08 % дітей спостерігався високий рівень специфічних IgE-антитіл (від 500 до 1350 од.). Між шкірною гіперчутливістю і вмістом специфічних IgE відмічено виражену кореляцію (r=0,66). Під впливом САВ рівень специфічних IgE знизився на 30-40 %, а у 15,11 % хворих вони взагалі не визначались. Намагаючись встановити вплив САВ на формування БА у дітей з АР, ми проаналізували спостереження протягом 3 років дітей I підгрупи, які не мали симптомів астми на початку лікування. В порівнянні з хворими групи порівняння у дітей І підгрупи достовірно зменшувались БГ (прихований бронхоспазм) і формування БА (p0,001). Бронхіальна астма була діагностована у 12,56,56 % дітей основної групи проти 32,557,14 % (p0,001) хворих групи порівняння. У пацієнтів групи порівняння відмічено зростання БГ з перебігом часу в залежності від віку і тяжкості захворювання.

Не дивлячись на однорідні ознаки атопії в обох групах, саме збільшення гіперчутливості бронхів було основним чинником розвитку БА. Проведення САВ в комплексній терапії АР позитивно впливає на запалення дихальних шляхів і має достовірний позитивний ефект, зменшуючи можливість формування БА.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішеня актуальної задачі педіатрії - щодо удосконалення комплексного лікування і про-філактичних заходів, спрямованих на попередження ризику трансформації алергійного риніту в бронхіальну астму, на підставі порівняльного вивчення ознак атопії та бронхіальної гіперчутливості.

Алергійний риніт і бронхіальна астма формуються на єдиній патогенетичній основі, про що свідчить наявність обтяженої по атопії спадковості, поширеність і рівень сенсибілізації до інгаляційних та інших груп алергенів, підвищення загального рівня сироваткового IgE, наявність специфічних IgE-антитіл, еозинофілія крові, характерні для обох захворювань.

Алергійний риніт є значним фактором ризику розвитку бронхіальної астми у дітей. Головним прогностичним симптомом несприятливого перебігу алергійного риніту і його трансформації в бронхіальну астму є наявність прихованого бронхоспазму.

Еозинофілія назального секрету, індукованого мокротиння і крові свідчать на користь IgE-залежного запального процесу в дихальних шляхах у дітей з алергійним ринітом і бронхіальною астмою. Запалення в нижніх дихальних шляхах більш виражене у дітей з бронхіальною астмою, що витікає зі співставлення даних цитоморфологічних досліджень і порушення кривої “потік - об'єм”.

У 85,65 % дітей з алергійним ринітом різного ступеня тяжкості не відмічено ознак вентиляційної недостатності, а порушення функції зовнішнього дихання спостерігались у вигляді прихованого бронхоспазму. Зменшення ОФВ₁ і ПОШ, зниження МОШ₇₅ характерні для тяжкого перебігу захворювання. Ступінь виразності вентиляційної недостатності у дітей з бронхіальною астмою залежить від тяжкості захворювання.

Антигістамінні препарати нового покоління (фексофенадин) мають позитивний терапевтичний ефект в лікуванні алергійного риніту, що супроводжується зменшенням кількості і тяжкості загострень, зниженням рівня сенсибілізації, достовірним зменшенням кількості еозинофілів в назальному секреті. Профілактична дія тривалого курсу лоратадину на формування бронхіальної астми недостовірна, однак, спостерігається достовірне зниження гіперчутливості бронхів.

Специфічна алерговакцинація у дітей з алергійним ринітом має безпосередній позитивний клінічний ефект (87,5 % проти 50 % у пацієнтів групи порівняння) зі значним числом відмінних і добрих результатів (68,75%).

Під впливом специфічної алерговакцинації спостерігається позитивна динаміка гіперчутливості до пилкових алергенів, зниження загального рівня сироваткового IgE та вмісту специфічних IgE-антитіл, зменшення гіперреактивності бронхів.

Використання передсезонної специфічної алерговакцинації протягом 3 років у дітей з алергійним ринітом достовірно зменшує можливість розвитку бронхіальної астми (12,56,56 % проти 32,557,14 % в контролі) і знижує гіперреактивність бронхів (29,166,56 % проти 46,517,60 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Діти з алергійним ринітом становлять групу високого ризику розвитку бронхіальної астми. Зважаючи на цей факт, необхідно досліджувати у них наявність прихованого бронхоспазму. Визначення функції зовнішнього дихання не є дорогим, легко виконується навіть в умовах центральної районної лікарні. Наявність прихованого бронхоспазму навіть без виражених клінічних ознак значно підвищує ризик розвитку бронхіальної астми і потребує корекції лікування.

В комплексній терапії загострень алергійного риніту рекомендується застосовувати антигістамінні препарати нового покоління (лоратадин, фексофенадин), безпосередня позитивна дія яких починається з 2-3 дня від початку лікування і складає 83,3 %. Подовження курсу антигістамінних препаратів до 6 місяців у дітей з алергійним ринітом може використовуватись індивідуально при персистенції симптомів, неможливості застосування інгаляційної терапії чи інших методів лікування і вторинної профілактики.

В комплексній терапії рецидивуючого алергійного риніту у дітей старше 5 років рекомендується призначати передсезонні курси специфічної алерговакцинації, проведення яких супроводжується зменшенням частоти і тяжкості загострень, зниженням інтенсивності шкірної сенсибілізації та рівня загальних і специфічних IgE-антитіл, позитивною динамікою імунологічних показників і зменшенням бронхіальної гіперчутливості.

Для зменшення ризику трансформації алергійного риніту в бронхіальну астму рекомендовано використовувати передсезонні курси специфічної алерговакцинації протягом не менше 3 років. Для прогнозування і контролю лікування досліджувати шкірну гіперчутливість, імунологічні показники ІІ рівня, функцію зовнішнього дихання, пікфлоуметрію.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Сравнительная характеристика признаков атопии у детей с хроническим ринитом и бронхиальной астмой // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ. - 2005, випуск 14, кн. 2. - С. 135-143 .

Аллергический ринит у детей с позиций возможной трансформации в бронхиальную астму и перспективы ее предупреждения // Запорожский медицинский журнал. - 2005. - №5(32). - С. 80-83 (відбір і аналіз матеріалу, статистична його обробка).(співавт. Ласиця О.Л., Охотнікова Е.Н).

Функция внешнего дыхания как патофизиологическая характеристика воспаления у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

// Семейная медицина. - 2005.- №4 -С.49-52.(співавт. Ткачева Т.Н.).

Опыт применения препарата алфаст у детей с аллергическим ринитом // Doctor. - 2005.- №2(28). - С. 66-67 (відбір і аналіз клінічного матеріалу, статистична його обробка).( співавт. Ласица О.Л., Яковлева Н.Ю., Молочек Ю.А).

Ласиця О.Л., Епідеміологічні аспекти алергійного риніта та бронхіальної астми у сполученні // Матер. III з'їзду фтизіатрів і пульм. України. - Укр. пульмонол. журнал. - 2003. - №2(40). - С. 241 (відбір джерел і аналіз даних літератури, участь у написанні тез).(співавт. Ласица О.И.).

Влияние специфической аллерговакцинации на формирование бронхиальной астмы у детей с сезонным аллергическим ринитом // Тези І Всеукр. науково-практ. конф. “Імунотропні препарати в клінічній практиці”. - Імунологія та алергологія. - 2004. - №1. - С. 58.

АНОТАЦІЯ

Аль-Дамен Незар. Специфічна і неспецифічна профілактика формування бронхіальної астми у дітей з алергійним ринітом.

Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - “Педіатрія”. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена питанням взаємозв'язку алергійного риніту і бронхіальної астми, удосконаленню лікування алергійного риніту та оптимізації заходів профілактики його подальшого несприятливого перебігу і формування бронхіальної астми.

Наведено результати порівняльної характеристики клініко-патогенетичних механізмів розвитку алергійного риніту і бронхіальної астми у дітей, безпосередньої і віддаленої ефективності лікування алергійного риніту, його впливу на формування бронхіальної астми. Показано, що основні біологічні маркери атопії - успадкована схильність до алергійних хвороб, еозинофілія крові, шкірна сенсибілізація, підвищення рівня загального і специфічних IgE у крові - характерні як для алергійного риніту, так і для бронхіальної астми. Алергійний риніт є фактором високого ризику формування бронхіальної астми, який особливо збільшується у разі наявності прихованого бронхоспазму і обструктивних порушень функції зовнішнього дихання, що супроводжується зміною цитологічних показників і параметрів спірометрії, особливо кривої “потік-об'єм”, що є важливим для диференційної діагностики респіраторних алергозів та їх подальшого прогнозу.

Удосконалено комплексну терапію загострень алергійного риніту застосуванням антигістамінного препарату ІІІ покоління - фексофенадина гідрохлориду, що підтверджено позитивним клінічним ефектом і зменшенням сенсибілізації хворих. Уточнено показання до призначення і подовження курсу антигістамінних препаратів з метою профілактики формування бронхіальної астми. Встановлено зниження інтенсивності сенсибілізації та рівня гіперчутливості бронхів під впливом лоратадину.

На підставі доведеної позитивної клініко-імунологічної ефективності специфічної алерговакцинації для зменшення ризику розвитку бронхіальної астми у дітей старше 5 років, хворих на алергійний риніт, запропоновано призначати передсезонні курси специфічної імунотерапії протягом 3 років, що сприяє достовірному зниженню подальшого розвитку бронхіальної астми.

Ключові слова: алергійний риніт, бронхіальна астма, атопія, бронхіальна гіперреактивність, антигістаміни, специфічна алерговакцинація.

АННОТАЦИЯ

Аль-Дамен Незар. Специфическая и неспецифическая профилактика формирования бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом.

Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - “Педиатрия”. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена вопросам взаимосвязи аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей, усовершенствованию лечения аллергического ринита и оптимизации профилактических мероприятий его дальнейшего неблагоприятного течения и формирования бронхиальной астмы.

Представлены результаты сравнительной характеристики клинико-патогенетических механизмов развития аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей, непосредственной и отдаленной эффективности лечения алергического ринита и его влияния на формирование бронхиальной астмы. Показана тесная клинико-патогенетическая взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей. Основные биологические маркеры атопии - наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, эозинофилия крови и местная кожная сенсибилизация, повышение уровня общего сывороточного IgE и специфических IgE-антител в крови - характерны как для аллергического ринита, так и для бронхиальной астмы. Аллергический ринит является фактором высокого риска распространения воспалительного процесса с верхних дыхательных путей на нижние и формирования бронхиальной астмы. Этот риск особенно велик при наличии у детей с аллергическим ринитом скрытого бронхоспазма и нарушений функции внешнего дыхания по обструктивному типу. Распространение аллергического воспаления сопровождается изменением цитоморфологических показателей и выраженными нарушениями функции внешнего дыхания, особенно кривой “поток-объем”, что может использоваться для дифференциальной диагностики респираторных аллергозов и их дальнейшего прогноза.

Усовершенствована комплексная терапия обострений аллергического ринита с помощью применения антигистаминного препарата третьего поколения - фексофенадина гидрохлорида, показан его положительный клинический эффект, подтвержденный уменьшением сенсибилизации больных. Уточнены показания к назначению и продлению курса антигистаминных препаратов с целью профилактики формирования бронхиальной астмы. Доказано снижение интенсивности сенсибилизации и уровня гиперчувствительности бронхов под влиянием лоратадина.

Изучена эффективность специфической аллерговакцинации и динамика клинико-патогенетических изменений под ее влиянием у детей с аллергическим ринитом. Предложено для уменьшения риска формирования бронхиальной астмы у детей старше 5 лет, больных аллергическим ринитом, проводить предсезонные курсы специфической аллерговакцинации в течение 3 лет, что сопровождается достоверным снижением дальнейшего развития бронхиальной астмы.

Ключевые слова: аллергический ринит, бронхиальная астма, атопия, бронхиальная гиперреактивность, антигистамины, специфическая аллерго-вакцинация.

Summary

Nezar Mohammad Abdelhamid AL Damen. Specific and non-specific prophylaxis of bronchial asthma forming in children with allergic rhinitis.

Manuscript

Thesis for the degree of a Candidate of Medical Science (PhD) in speciality 14.01.10 - “Pediatrics”. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the AMS of Ukraine, Kyiv, 2005.

The thesis focuses on the issues of interrelation between allergic rhinitis and bronchial asthma, improvement of treating allergic rhinitis and optimization of prophylactic measures of its further unfavourable course and BA forming. The results of comparative characteristic of clinico-pathogenic mechanisms of pediatric allergic rhinitis and bronchial asthma progression, immediate and distant therapeutic effectiveness of treating allergic rhinitis and its influence on bronchial asthma forming have been presented. Close clinico-pathogenic interaction between pediatric allergic rhinitis and bronchial asthma has been shown. Major biological atopic markers - hereditary predisposition to allergic diseases, blood eosinophilia and topical skin sensibilization, elevated general serum IgE and specific blood IgE antibodies are characteristic both for allergic rhinitis and bronchial asthma. Allergic rhinitis is a high risk factor for spreading inflammatory process from upper respiratory ways to lower ones and BA forming.

The risk is particularly high when allergic rhinitis children have latent bronchospasm and external respiratory function disorders like obstructive type.

Allergic inflammation spreading is accompanied with altered cytomorphologic parameters and marked external respiratory function disorders, especially a “yellow-volume” curve, which could be used for differential diagnosis of respiratory allergens and their further prognosis.

Complex therapy of allergic rhinitis aggravations by administering antihistaminic drug of third generation - phexophenadine has been improved, its positive clinical effect confirmed by decreased sensibilization has been demonstrated. Sensibilization intensity decrease and bronchial hypersensitivity due to loratadine effect has been proved.

Specific allergic vaccination and clinico-pathogenic alteration dynamics due to its influence in allergic rhinitis children have been investigated. Preseasonal courses of specific allergovaccination within 3 years have been suggested in order to reduce bronchial asthma forming risk in allergic rhinitis children aged over 3 years; which is accompanied by reliable decrease of further bronchial asthma progress.

Key words: allergic rhinitis, bronchial asthma, atopy, bronchial hyperactivity, antihistamines, specific allergovaccination.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМИНІВ

АР - алергійний риніт

БА - бронхіальна астма

БГ - бронхіальна гіперреактивність

ГКС - глюкокортикостероїди

БОС - бронхообструктивний синдром

ГНТ - гіперчутливість негайного типу

ГРБ - гіперреактивність бронхів

ІФА - імуноферментний аналіз

МОС₅₀, ₇₅ - максимальні об'ємні швидкості на рівні 50 % і 75 %

НСТ-тест - тест з нітросинім тетразолієм

ОФВ₁ - об'єм форсованого видиху за першу секунду видиху

ПОШ - пікова об'ємна швидкість видиху

ХАР - хронічний алергійний риніт

САР - сезонний алергійний риніт

ФЖЄЛ - форсована життєва ємкість легень чи об'єм форсованого видиху

ФЗД - функція зовнішнього дихання

ХАР - хронічний алергійний риніт

Wheezing - свистяче дихання з утрудненим подовженим видихом

Размещено на Allbest.ru