Ефективність застосування аміналону в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г Яновського

Академії медичних наук України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.27 - Пульмонологія

Ефективність застосування аміналону в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт

Іченська Наталія Юріївна

Київ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини (ректор - доктор медичних наук, професор В.А.Туманов)

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Назар Павло Степанович, Медичний інститут Української асоціацїї народної медицини, завідуючий кафедрою пропедевтики внутрішніх хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир Костянтинович, Інститут фтизіатрії Ї пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач клініко-функціонального відділення;

доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія, завідувачка кафедри факультетської терапії та ендокрінології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра фтизіатрії з курсом пульмонології.

Захист відбудеться “27” листопада 2001р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м.Київ, узвіз Протасів Яр, 7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України ( м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7)

Автореферат розісланий “ 22 ” жовтня 2001р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

1. Загальна характеристика роботи

обструктивний бронхіт аміналон дихання

Актуальність теми дисертації. Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) є однією з найбільш актуальних проблем медицини в цілому та пульмонології зокрема [Чучалин А.Г., 1997; Фещенко Ю.І., 2000]. В останні роки значно зросла їх питома вага серед причин хворобливості, інвалідності та смертності [Фещенко Ю.І., 1997; Чучалин А.Г., 1998]. Змінюється їх клінічний перебіг, практично не зустрічаються моноетіологічні форми, часто спостерігається ранній розвиток ускладнень та важкі форми хвороби [Мостовий Ю.М., 1995; Дзюблик А.Я. 1997]. Тому у найближчі роки пошуки науковців повинні спрямовуватись на розробку методів прогнозування та ранньої діагностики цих захворювань [Фещенко Ю.І., 1997].

В останнє десятиріччя обструктивні захворювання легень становлять одну з основних причин захворюваності та смертності у світі. Смертність внаслідок хронічних обструктивних захворювань легень зростає швидше, ніж від інших провідних причин смерті, за винятком СНІДу [Фещенко Ю.І., 2000].

Проблема хронічного бронхіту є однією з найбільш актуальних у сучасній пульмонології в зв'язку з його значною розповсюдженістю [Комаров Ф.И.,1996], тенденцією до подальшого зростання [Зайков С.В., 1998], малою ефективністю лікувальних засобів, значними соціально-економічними збитками, які несе від цього захворювання суспільство [Чучалин А.Г., 1997]. Ураженість населення хронічним бронхітом складає 3-11%, при цьому 25-30% хворих мають обструктивні порушення легеневої вентиляції.

У цілому ситуація з хворобами органів дихання потребує подальшої уваги щодо вдосконалення профілактики, діагностики та лікування цих недуг. Тому найважливішими проблемами на цей час є вивчення причин пульмонологічних захворювань, їх симптоматики, вдосконалення їх діагностики, розробка методів лікування й запобігання цих недуг [Шмелёв Е.И., 1996].

Хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) належить до групи захворювань, які не мають тенденції до зворотнього розвитку. Навпаки, із часом іде поступове й невпинне прогресування хвороби з розвитком легенево-серцевої недостатності на ії кінцевих етапах [Nishimura Y., 1994]. Важливу (якщо не основну) роль у такому фіналі відіграє бронхообструктивний синдром, який призводить до порушення функції апарату зовнішнього дихання, а за ним - до гіпоксії ендотеліоцитів легеневих артеріол і руйнування легеневого судинного ложа, що у свою чергу опосередковує механізми вазоконстрикції та збільшення легеневого артеріального тиску [Бреслав И.С., 1994].

На цей час уточнено механізми порушень бронхіальної прохідності, деталізовано значення ІgE, медіаторов запалення, зокрема таких, як лейкотрієни, а також фактору активації тромбоцитів і простагландинів у реалізації бронхообструктивного синдрому, показана роль циклічних нуклеотидів у регуляції тонусу гладкої мускулатури бронхів та дегрануляції тучних клітин.

У механізмі розвитку бронхоспазму у хворих певну опосередковану роль можуть відігравати і порушення нейромедіаторніх механізмів регуляції дихання, як центральних так і периферичних. У цьому плані, зокрема, заслуговують на увагу свідчення літератури про позитивний ефект деяких препаратів, що впливають на функціонування системи гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) у хворих із захворюваннями легень, що супроводжується порушеннями легеневої вентиляції [Dicoinioaіtis Р.V., 1994]. У той же час, стан ГАМК-ергічної системи у хворих на ХОБ, а також можливість застосування препаратів ГАМК, серед яких є вітчизняний препарат - аміналон, у терапії ХОБ не вивчено, хоча роль ГАМК у регуляції функції дихання доведена.

Відомий також взаємозв'язок ГАМК-ергічної та системи гіпоталамус -гіпофіз - кора надниркових залоз [Мишуніна Т.М., Кононенко В.Я., 1997], гомеостаз останньої, як відомо, порушується у частини хворих на ХОБ. При цьому дані про застосування ГАМК-ергічних препаратів у хворих на ХОБ в літературі висвітлені в окремих повідомленнях.

Зв'язок теми з програмами, планами, темами. Робота є фрагментом теми, що розробляється на кафедрі терапії Медичного інституту Української асоціації народної медицини (МІ УАНМ) “Проблеми коагуляційного гомеостазу” № держреєстрації 090612734..

Мета дослідження. Обґрунтування застосування препарату аміналон в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

Завдання дослідження:

1. Дослідити стан ГАМК-ергічної системи у хворих на ХОБ у стадії загострення, використовуючи "периферичний індикатор" активності медіаторної системи - рівень ГАМК у крові.

2. Визначити можливий взаємозв'язок між рівнем ГАМК у крові хворих на ХОБ та віком пацієнтів, ступенем тяжкості захворювання, його тривалістю, ступенем бронхіальної обструкції.

3. Вивчити вплив одноразового прийому аміналону (ГАМК) та курсової терапії на функцію зовнішнього дихання у хворих на ХОБ.

4. Встановити ефект терапії аміналоном на функціональний стан системи гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз та оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на ХОБ.

5. З'ясувати клінічну ефективність терапії аміналоном у хворих на ХОБ.

Об'ект дослідження. ГАМК-ергічна система, перекисне окислення ліпідів, система антиоксидантного захисту та функція кори надниркових залоз при загостренні ХОБ.

Предмет дослідження. Вплив аміналону на стан ГАМК-ергічної системи, показники бронхіальної обструкції і перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), активність супероксиддисмутази (СОД) та вміст оксикортикостероїдів (ОКС) в сечі у хворих на ХОБ в стадії загострення.

Методи дослідження. У роботі були застосовані загальноклінічні методи обстеження хворих, досліджена функція зовнішнього дихання, вміст ГАМК в плазмі крові, екскреція оксикортикостероїдів (ОКС) з сечею, концентрація продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) - малонового диальдегіду (МДА) сироватки, еритроцитів, тромбоцитів і активність супероксиддисмутази (СОД).

Наукова новизна одержаних результатів. Одержані нові дані про стан ГАМК-ергічної системи у хворих на ХОБ у стадії загострення; встановлений взаємозв'язок між рівнем ГАМК у крові і тривалістю та ступенем тяжкості хвороби.

Вперше доведена бронхолітична дія аміналону у хворих на ХОБ, що вказує на участь ГАМК-ергічної системи в механізмах розвитку бронхіальної обструкції.

Показано стимулюючий вплив аміналону на функцію надниркових залоз.

Встановлено, що включення аміналону до комплексної терапії ХОБ дозволяє підвищити ефективність лікування хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених досліджень дають підставу рекомендувати вітчизняний препарат аміналон в комплексному лікуванні хворих при загостренні ХОБ.

Результати роботи впроваджені у лікувальний процес лікарні №1 Дарницького медичного об'єднання та лікарні №2 Дніпровського медичного об'єднання м. Києва. Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрі терапії Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора в отриманні

наукових результатів є основним і полягає у виборі напрямку та методів дослідження, формулюванні мети та завдань роботи, у проведенні клінічних, інструментальних досліджень, в аналізі, узагальненні та статистичній обробці результатів дослідження, підготовці матеріалів до публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені та обговорені на науково-практичній конференції Медичного інституту Української асоціації народної медицини (Київ, 1996), конференції молодих вчених (Київ, 1997), вченій раді Медичного інституту Української асоціації народної медицини (1998), з'їзді терапевтів України (Київ, 1998).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 6 робіт, із них 3 самостійні, 5 статей у журналах, 1 тези в збірнику, 1 патент України.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 135 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 6 рисунками, 29 таблицями. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, заключного розділу, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 300 робіт.

2. Зміст роботи

Характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 153 хворих на ХОБ і 20 здорових осіб. Вік пацієнтів був від 17 до 72 років, середній вік - (44,2 + 2,7) р. Серед хворих було 86 (56,2%) чоловіків та 67 (43,8%) жінок. ХОБ І ступеню важкості спостерігався у 48 хворих, ІІ ступеню - у 55, ІІІ ступеню - у 50.

Тривалість захворювання у хворих суттєво різнилась. Більшість хворих становили пацієнти з тривалістю захворювання більше 3-х років - (77,2%), серед них переважали хворі із тривалістю хвороби 10-15 років - (33,4%).

Більшість хворих ( 64,1%) пов'язували розвиток бронхообструктивного синдрому з одноразовим або багаторазовими запаленнями органів дихання. Однією з найчастіших скарг, з якою звертались хворі, був кашель. При цьому кашель мав періодичний, постійний або приступоподібний характер. За характером харкотиння у переважної кількості хворих (69%) було слизово-гнійним.

Для клінічного обстеження кожного дня проводилась оцінка скарг хворого та фізикальних даних. При цьому з'ясовувалась наявність та сила кашлю, виділення харкотиння, його характер, ступінь важкості дихання, кількість використаних хворим бронхолітичних засобів, кількість та характер хрипів у легенях, стан серцево-судинної системи. Всім хворим проводили дослідження крові, харкотиння, реєстрацію ЕКГ та показників зовнішнього дихання, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини, а частині з них - бронхоскопію.

Крім загальноклінічних та інструментальних досліджень хворі, а також здорові волонтери були обстежені за спеціальною програмою. При цьому визначали рівень ГАМК у плазмі крові, екскрецію ОКС з сечею, а також концентрацію продуктів ПОЛ - МДА і активність супероксиддисмутази СОД у крові.

Визначення функції зовнішнього дихання проводили на апараті “Пневмоскрин ІІ ” фірми “Jager” (ФРН) шляхом реєстрування петлі “потік-об'єм”. Ці обстеження проводили у динаміці - перед початком лікування та перед випискою зі стаціонару. Розраховували життєву ємність легень (ЖЄЛ), функціональну життєву ємність легень (ФЖЄЛ), об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), індекс Тиффно, максимальну об'ємну швидкість повітряного потоку на рівні 25-75% видиху (МОШ25, МОШ50 та МОШ75, відповідно).

Для визначення ГАМК у крові хворих застосовували радіорецепторний метод [Mousah H., 1987] з використанням синаптичних мембран, які були одержані з мозку щурів, та 14С-ГАМК (“Amersham”, Великобританія, питома радіоактивність 200 мКи/ммоль).

Як згадувалось вище, ХОБ в усіх хворих знаходився у фазі загострення, що спонукало запроваджувати комплексне лікування. Воно охоплювало бронхолітичні, антигістамінні препарати, засоби для відходження харкотиння, та, за необхідністю, кортикостероїди. Враховуючи особливості перебігу захворювання у різних хворих, традиційна терапія доповнювалася використанням інших, як медикаментозних, так і немедикаментозних засобів лікування.

Для з'ясування ефективності терапії аміналоном були сформовані дві групи (по 30 хворих), пацієнти однієї з яких отримували необхідну традиційну терапію (група співставлення), а другої - додатково аміналон (фармацевтична фірма “Дарниця”, Україна). Аміналон призначали у дозі 0,5 г тричі на день після їжі на протязі 10 днів. Побічних ефектів застосування препарату не відмічено.Для порівняльного вивчення використовували простий сліпий метод: пацієнти групи співставлення одержували плацебо (драже глюкози в облатці) також тричі на день на протязі 10 днів.

З метою вивчення можливості безпосереднього впливу аміналону на тонус бронхіальної мускулатури у 30 хворих на ХОБ проведена фармакологічна проба. На протязі 10 годин до та під час дослідження хворі утримувалися від приймання бронхолітичних препаратів. При цьому до та через 30, 60 та 120 хвилин після одноразового прийому препарату чи плацебо реєстрували показники функції зовнішнього дихання.

Визначення 11- та 17-ОКС сечі проводили за методом Сільбера та Портера [Резников А.Г., 1980]. Концентрацію МДА визначали в сироватці, мембранах еритроцитів та тромбоцитах за методом Андрєєвой Л.І. [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977] за допомогою тіобарбітурової кислоти, а активність супероксиддисмутази - за методом Beachamp, Fridovich [Кущ С.І., 1996].

Статистична обробка даних проведена за методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента.

Результати власних досліджень

У хворих на ХОБ у стадії загострення хвороби крім характерних клінічних проявів виявлено значно нижчі величини ОФВ1, індексу Тиффно, МОШ25, МОШ50 та МОШ75, а також ФЖЄЛ, що свідчило про наявність обструкції дихальних шляхів, яка виникала за умов динамічного тиску їх під час видиху. Це спостерігалося на фоні значного неблагополуччя у всіх обстежених хворих у співвідношенні інтенсивності ПОЛ та активності антиоксидантної системи, на що вказувало накопичення в крові, особливо в мембранах еритроцитів, МДА та зниження активності СОД (табл.1 та 2).

Таблиця 1 Концентрація МДА у сироватці крові, мембранах еритроцитів та тромбоцитах здорових та хворих на ХОБ у період загострення хвороби (М+m, нмоль/л; у дужках - кількість спостережень)

Групи хворих Об'єкт дослідження	Здорові (20)	Хворі на ХОБ (60)	Р
Сироватка крові	527,0 + 13,0	727,0 + 13,0	< 0,05
Мембрани еритроцитів	549,0 + 30,0	780,0 + 10,0	< 0,05
Тромбоцити	778,0 + 22,1	881,0 + 24,0	< 0,05

Таблиця 2 Активність супероксиддисмутази у периферичній крові здорових осіб та хворих на ХОБ у період загострення (ум.од/мл; у дужках - кількість спостережень)

Групи досліджуваних	Активність СОД	Межі варіювання
Здорові (20)	140,0 + 10,0*	130-150
Хворі на ХОБ (60)	109,0 + 6,9	102- 116

Одержані дані узгоджуються з наведеними у літературі про підвищення вмісту продуктів ПОЛ у крові на хронічний обструктивний бронхіт [Новожёнов В.Г., 1993; Вarnes P.J., 1993], а також підтверджує думку про мембрану еритроцитів як універсальну модель клітинних мембран [Масуев К.А., 1994].

Зниження активності одного з основних ферментів антиоксидантного захисту одночасно із накопиченням продуктів ПОЛ може мати негативні наслідки, а саме розвиток цитотоксичної дії останніх на епітелій бронхів. Це сприяє загостренню запалення у бронхіальній стінці, бронхообструкції та прогресуванню хвороби.

Концентрація ГАМК у плазмі крові загальної групи хворих на ХОБ у стадії загострення хвороби виявилася вищою, ніж у здорових. Це спостерігалося як у жінок, так і у чоловіків без суттєвої різниці у концентрації медіатору між ними (551,0 + 18,1) нмоль/л та (521,0 + 15,0) нмоль/л, відповідно. Середній показник вмісту ГАМК у хворих, яких було обстежено, складав (543,1 + 16,3) нмоль/л, що достовірно (p < 0,05) перевищувало аналогічний показник у здорових осіб (231,8 + 24,6) нмоль/л.

Підвищення рівня медіатору у крові хворих на ХОБ може бути наслідком неспецифічної активації центральної ГАМК-ергічної системи і пов'язане, головним чином, із участю медіатору у механізмах реалізації адаптивної відповіді нервової системи на хронічний вплив стресорного чинника, яким є патологічний процес в організмі. Відомо, що активація ГАМК-ергічної системи мозку є природним антистресорним механізмом, реалізація його відбувається на рівні вищих вегетативних центрів, які мають властивість обмежувати збудливість структур власне стресорного апарату, тобто гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової та адренергічної систем, і тим самим обмежувати або попереджувати стресорні ушкодження організму [Meeрсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1989]. Отже, oбмежуючи інтенсивність та час розвитку стресорної реакції, ГАМК відіграє важливу роль в адаптації мозку до режиму інтенсивного функціонування, зокрема в умовах патології. Так, підвищення рівня ГАМК у крові спостерігається за умов розвитку вегето-судинної дистонії, деяких захворюваннях щитовидної залози, які протікають без змін функції останньої, печінкових енцефалопатіях, тощо [Мишунина Т.М., 1998]. В той же час, аналіз даних, які були отримані нами при обстеженні пацієнтів, показав, що у хворих на ХОБ спостерігається дуже значна розбіжність індивідуальних значень концентрації ГАМК у плазмі крові.

Цікаво, що значна розбіжність у індивідуальних значеннях концентрації ГАМК у плазмі крові спостерігається і при деяких інших патологічних станах, зокрема у дітей, які хворіють на інсулінзалежний цукровий діабет [Кононенко В.Я., 1996]. У цитованому дослідженні автори вказують, що високий рівень медіатору спостерігався у хворих, які хворіли нетривалий час, при збільшенні терміну хвороби рівень ГАМК у плазмі крові дітей прогресивно падав до низьких значень. Можливо, що у таких хворих, а також хворих на ХОБ, які обстежені у рамках цієї роботи і у яких був зафіксований низький базальний рівень медіатору у плазмі крові, спостерігається на фоні тривалого стресу (яким безумовно є наявність хронічної патології) виснаження антистресорної функції ГАМК-ергічної системи.

Залежно від рівня вмісту ГАМК в плазмі крові усі хворі на ХОБ були розділені на три групи у залежності від базального рівня ГАМК у плазмі крові: з нормальним рівнем (252,4 + 21,6) нмоль/л - 46 осіб, зі зниженим рівнем (68,3 + 11,2) нмоль/л - 48 осіб, та із високим рівнем (980,0 + 127,4) нмоль/л - 59 осіб, подальші дослідження проводили із урахуванням цього розподілу.

Аналіз статевого та вікового складу окреслених груп показав однакову концентрацію ГАМК у плазмі крові жінок та чоловіків - хворих загальної групи, в той же час, вік пацієнтів, у деякій мірі, виявився пов'язаним із рівнем ГАМК у крові хворих на ХОБ на відміну від того, що було знайдено у здорових дорослих [Мишунина Т.М., 1990], а також здорових дітей [Кононенко В.Я., 1996].

Аналіз розподілу хворих на ХОБ в окреслених групах у залежності від тривалості захворювання з'ясував, що у хворих із більш тривалим перебігом хвороби спостерігався більш низький рівень ГАМК у плазмі крові. При цьому слід зазначити, що деякий взаємозв'язок між віком пацієнтів та рівнем ГАМК вторинно відображає взаємозв'язок між тривалістю хвороби та концентрацією ГАМК, тому що пацієнти більш старшого віку, як правило, мали більший “стаж” хвороби.

При визначенні концентрації ГАМК у хворих із різною тяжкістю хвороби виявлено прогресивне зменшення у ряду пацієнтів із легкою, середньою, тяжкою формою хвороби: ( 891,0 + 31,0) нмоль/л, (599,0 + 26,0) нмоль/л та (344,0 + 14,2) нмоль/л, відповідно.

При аналізі даних спірограм з'ясовано, що суттєвої різниці у зниженні ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ1, індексу Тиффно, МОШ25, МОШ50, МОШ75 між хворими на ХОБ із різним рівнем ГАМК у плазмі крові не спостерігалося, і хоча було відмічено дещо більш суттєве зменшення МОШ25 та МОШ75 у хворих із низьким рівнем ГАМК у плазмі крові у порівнянні із хворими, які мали нормальний вміст амінокислоти, а також МОШ75 у хворих із низьким рівнем амінокислоти у порівнянні із хворими із високим рівнем ГАМК у плазмі крові.

Власне кажучи, результати досліджень дають підставу зробити висновок що, у хворих на ХОБ спостерігається збільшення вмісту ГАМК в плазмі крові, факт, який можно розглядати як появу загального компенсаторного пристосування організму до патологічного процесу. З прогресуванням захворювання, збільшенням тривалості і ступеню вираженості бронхіальної обструкції спостерігається суттєве зниження вмісту ГАМК в крові, що, очевидно, зумовлено певним виснаженням компенсаторних механізмів ГАМК-ергічної системи. Одержані дослідження є передумовою вивчення можливостей застосування препарату ГАМК -аміналону в лікуванні хворих на ХОБ.

Аміналон, як засіб саногенезу ХОБ, був вибраний для дослідження з огляду на те, що він є хімічно синтезованим аналогом природньої амінокислоти, а отже, лігандом усіх типів (як А, так і В) ГАМК-рецепторів. Препарат викликає низку центральних ефектів, проте, зважаючи на відносно низьку ступінь проникнення амінокислоти через гемато-енцефалічний бар'єр, не всі його ефекти в організмі є наслідком центральної дії. Отже, за умов введення препарату ми можемо спостерігати результат комплексної (центральної та периферичної) дії аміналону. Важливим фактором у лікуванні хворих на ХОБ є певний прогнозований позитивний вплив аміналону на діяльність серцево-судинної та нервової систем. Відомо, що аміналон застосовують із метою зменшення явищ гіпоксії клітин, що також не зашкодить хворим на ХОБ. Препарат мало токсичний, добре переноситься хворими різного віку, є дешевим вітчизняним препаратом.

З метою вивчення можливостей безпосереднього впливу аміналону на тонус бронхіальної мускулатури у 60 хворих на ХОБ була проведена фармакологічна проба.

Хворі були розподілені на 2 групи: І - 30 хворих, які вживали аміналон і ІІ - які вживали плацебо (драже глюкози). При цьому до і через 30, 60 і 120 хв після одноразового прийому препарату або плацебо досліджували функцію зовнішнього дихання.

Протягом 10 годин до і під час обстеження хворі не вживали інших ліків (стан хворих дозволяв провести дослідження, побічних ефектів не було зареєстровано). В таблиці 3 наведені результати впливу разового вживання аміналону на показники функції зовнішнього дихання. Зміни ОФВ1, МОШ25, МОШ50 при дії препарату свідчать про вплив аміналону на зворотній компонент обструкції, що показує його бронхолітичну дію.

Таблиця 3 Динаміка показників функції зовнішнього дихання після одноразового прийому аміналону (M+m, %, n=30)

Показники спірограми	Групи хворих	Величини показників
		до введення	після 30 хв	після 60 хв	після 120 хв
ЖЄЛ	І	71,5+5,3	72,0+7,2	75,9+6,7	81,3+6,3
	П	70,2+10,6	71,3+8,6	73,4+7,3	74,3+5,3
ФЖЕЛ	І	78,2+5,2	76,1+7,2	83,5+6,7	89,1+6,8
	П	79,0+7,1	80,0+8,9	81,3+7,8	83,2+6,2
ОФВ1	І	56,2+2,8	58,9+3,9	62,6+3,8	64,1+2,9*
	П	54,7+3,7	56,4+4,3	55,8+4,6	56,7+3,7
Індекс Тиффно	І	78,6+6,5	81,8+6,9	82,4+3,7	78,8+7,1
	П	77,9+6,3	79,1+5,9	76,0+5,1	76,3+5,4
МОШ25	І	39,3+3,9	48,5+6,6	55,0+6,5*	60,5+7,5*
	П	37,3+8,9	49,0+9,5	45,8+8,2	42,3+8,4
МОШ50	І	27,1+3,4	34,2+4,2	37,2+3,4*	44,3+5,7*
	П	34,7+7,4	37,8+7,2	37,3+8,1	35,0+9,9
МОШ75	І	30,8+3,5	35,8+3,9	36,8+4,7	36,9+3,3
	П	36,6+9,5	36,3+7,9	33,3+7,9	31,5+6,2

Можна припустити, що дія препарату спрямована на покращання їх тонусу. Раніше повідомлялося про протиспастичну дію баклофену (бета-хлорфеніл-ГАМК, специфічного агоністу ГАМК-В рецепторів) по відношенню до м'язів [Сытинский И.А., 1972]. Не виключена можливість позитивного впливу аміналону на інтенсивність процесів набряку слизової оболонки або інші патогенетичні ланки бронхіальної обструкції. Так, показано, що аміналон здатний знижувати тиск у легеневій артерії, що позитивно впливає на стан хворих з легенево-серцевою недостатністю, а також покращує трофіку церебральних судин, які у цих хворих знаходяться у гіпоксичному стані [Лоуренс Д.Р., 1993]. Разом з тим, механизми бронхолітичного впливу аміналону у хворих на ХОБ потребують подальшого вивчення.

Подальшим етапом досліджень стало вивчення впливу аміналону, який включали до традиційної схеми терапіїї ХОБ, на вміст ГАМК у крові хворих, клінічний перебіг хвороби, стан функції зовнішнього дихання, добову екскрецію кортикостероїдів з сечею, інтенсивність ПОЛ та активність СОД. Результати досліджень курсового лікування аміналоном співставляли із такими, що були одержані у репрезентативній групі хворих, яким було проведене традиційне лікування із включенням прийому плацебо.

В групі хворих, які вживали аміналон, спостерігали суттєве підвищення рівня ГАМК в крові від (608,0 + 28,0) нмоль/л до початку лікування і (1169 + 37,0) нмоль /л після, що суттєво зв'язано з додатковими надходженнями ГАМК. Проте, аналогічні, але менш помітні зміни спостерігались і у хворих, які одержували традиційну терапію (625,0 + 21,0) і (854,8 + 34,0) нмоль/л, відповідно.

Тобто, з покращенням стану хворих спостерігалось збільшення вмісту ГАМК в крові. Звідси висновки: більша вірогідность, що в період загострення хвороби спостерігається зменьшення вмісту ГАМК в крові як результат збільшення витрати, або показник виснаженності компенсаторніх механізмів ГАМК-ергічної системи з подальшим відновленням в процесі лікування. Все це, на наш погляд, є додатковою підставою для застосування аміналону в комплексному лікуванні хворих на ХОБ в період загострення хвороби.

Проведення клінічної оцінки ефективності застосування аміналону у терапії ХОБ дозволило виявити позитивний ефект включення препарату до традиційної схеми: у порівнянні із застосуванням традиційного лікування суттєво зменшилася частота скарг, на які наголошували хворі (кашель, задуха, виділення гнійного харкотиння, неприємні відчуття у ділянці серця), скорочувався термін виявлення цих основних клінічних проявів хвороби, покращувалася аускультативна картина в легенях, скорочувалася тривалість наявності запалення стінки бронхів, термін виділення гнійного харкотиння ( 6,2 + 0,78 ) доби в основній і ( 8,7 + 0,86 ) доби у контрольній групі, (р < 0,05), а також тривалості знаходження хворого у стаціонарі ( 11,1 + 1,1 ) і ( 14,6 + 1,3 ) доби, відповідно, (р < 0,05).

Традиційна терапія кардинально не впливала на спірографічні характеристики функції зовнішнього дихання у хворих на ХОБ: відмічали лише певне підвищення ОФВ1. Комплексна терапія із включенням аміналону, навпаки, призводила до значного покращання прохідності бронхів: приріст ОФВ1 після лікування складав ( 8,4 + 0,02 ) % в основній і ( 4,2 + 0,01 ) % в контрольній групі (р < 0,05).

Включення до терапії аміналону призводило до підвищення екскреції оксикортикостероїдів з сечею від ( 0,35 + 0,014) до ( 0,68 + 0,017 ) мкмоль/добу. Дані є цікавими і свідчать про позитивний регулюючий вплив аміналону на функціональний стан системи гіпоталамус -гіпофіз - кора надниркових залоз у хворих, базальний рівень екскреції гормонів у яких вказував на певну виснаженість гормональної ланки регуляції гомеостазу. У хворих контрольної групи суттєвих змін в екскреції кортикостероїдів з сечею не спостерігалось (0,38 + 0,012 ) мкмоль/добу і ( 0,51 + 0,015 ) мкмоль/добу відповідно.

Традиційне лікування не впливало на накопичення ПОЛ у сироватці крові, мембранах еритроцитів та тромбоцитах у хворих на ХОБ: кількість МДА та активність СОД залишалася на рівні таких до лікування. Включення аміналону до традиційної терапії дещо зменшувало рівень МДА у мембранах еритроцитів у хворих на ХОБ та підвищувало активність СОД у крові, тим самим сприяло нормалізації співвідношення між інтенсивністю процесів ПОЛ та активністю антиоксидантної системи.

Певний позитивний вплив аміналону на стан ПОЛ та активність антиоксидантної системи у хворих на ХОБ можливо пов'язаний із впливом ГАМК на функцію кори надниркових залоз: добре відома антиоксидантна роль глюкокортикоїдів в організмі. Крім того, не виключений і самостійний вплив аміналону: показано, що ГАМК попереджує виникнення патологічних змін у тканинах, зокрема тканинах легень, за умов утримання тварин при дуже високій концентрації кисню у середовищі [Сытинский И.А., 1972]. Описаний нормалізуючий вплив одного з циклічних похідних ГАМК на кількість продуктів ПОЛ у плазмі крові, а також активність антиоксидантної системи у тварин, у яких активацію ПОЛ та гальмування активності антиоксидантної системи індукували морфіном [Lurie E., 1995].

Включення аміналону у терапію дозволило зменшити загальну дозу бронхолітичних та протизапальних засобів.

На цей час неможливо викреслити центральний та периферичний компоненти у впливі аміналону за умов його курсового призначення хворим на ХОБ. Поряд із бронхолітичною дією, впливом на тонус бронхів і стан слизової, тиск у легеневій артерії, сприянню нормалізації діяльності серцево-судинної системи та системи гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз, покращанням метаболізму та прискоренням звільнення клітин мозку (можливо і клітин інших тканин) від токсичних продуктів, нормалізацією оксидантно-антиоксидантних процесів, аміналон можливо може мати і інші позитивні ефекти в організмі. Покращуючи динаміку нервових процесів у мозку, справляючи легкий психостимулюючий вплив терапія препаратом поліпшує загальний стан хворого, частково нормалізуючи регуляцію ряду функцій організму, які у тий чи іншій мірі, були порушені за умов ХОБ.

Отже, проведені дослідження і відомості літератури дозволили висловити припущення, що ГАМК є одним із медіаторів, які залучені у патогенезі ХОБ. Вона може відігрівати як неспецифічну, так і специфічну роль у виникненні обструктивних порушень при хронічних захворюваннях легень. Поряд із участю ГАМК у центральній регуляції процесів дихання та гормонального гомеостазу, важливими вбачаються також і периферичні ГАМК-ергічні механізми забезпечення нормальної прохідності бронхів.

Висновки

В дисертації узагальнені теоретичні передумови і результати застосування препарату гама-аміномасляної кислоти - аміналону в комплексному лікуванні хворих на ХОБ. Досліджено вміст ГАМК в плазмі крові залежно від терміну і ступеню тяжкості захворювання, терміну клінічно вираженої обструкції, доведено безпосередній вплив аміналону на тонус бронхів, на клінічний перебіг ХОБ, стан функції зовнішнього дихання, добову екскрецію кортикостероїдів з сечею, стан перекисного окислення ліпідів, доказана можливість підвищення ефективності лікування з використанням аміналону.

1. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт відмічалось збільшення вмісту гама-аміномасляної кислоти в плазмі крові, що можна розглядати як загальну компенсаторно-пристосовну реакцію організму на патологічний процес. З прогресуванням хвороби, збільшенням тривалості і ступеню бронхіальної обструкції помічається суттєве зниження вмісту гама-аміномасляної кислоти в крові, що, очевидно, зумовлено виснаженням механізмів ГАМК-ергічної системи. Отримані дані є передумовою для вивчення можливостей застосування препарату гама-аміномасляної кислоти - аміналону для лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

2. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт в стадії загострення спостерігалось збільшення концентрації гама-аміномасляної кислоти в крові не тільки під час лікування аміналоном, але й у крові хворих, які лікувалися традиційними методами. Ретроспективно це може розцінюватись як початкове зниження вмісту гама-аміномасляної кислоти, як прояв підвищеного споживання та виснаженості компенсаторних механізмів ГАМК-ергічної системи. Це є додатковим критерієм призначення аміналону в комплексну терапію хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

3. Результати вивчення безпосерднього впливу аміналону на бронхіальну прохідність свідчать про наявність бронхолітичної дії препарату, механізм якої потребує подальшого вивчення.

4. Застосування аміналону в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт в стадії загострення сприяє підвищенню клінічної ефективності лікування - зменшенню проявів основних клінічних симптомів загострення (кашлю, задухи, затрудненого дихання), зменшенню тривалості виділення гнійного харкотиння від ( 8,7 + 0,86 ) доби до ( 6,2 + 0,78 ) доби (р < 0,05), покращанню показників функції зовнішнього дихання, скороченню терміну перебування хворого в стаціонарі від ( 14,6 + 1,3 ) доби до ( 11,1 + 1,1 ) доби (p < 0,05), зменшенню загальної дози застосування бронхолітичних та протизапальних засобів.

5. На відміну від традиційної терапії, лікування аміналоном супроводжувалось підвищенням рівня екскреції кортикостероїдів з сечею від (0,63 + 0,014 ) мкмоль/добу до ( 0,71 + 0,012 ) мкмоль/добу, що вказує на позитивний регулюючий ефект аміналону на функціональний стан системи гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз.

6. Препарат діє позитивно на стан перекисного окислення ліпідів та активність антиоксидантного захисту, викликає зменшення вмісту малонового диальдегіду в еритроцитах та підвищення супероксиддисмутази в крові.

7. Клінічна ефективність аміналону, відсутність побічної дії, позитивний вплив на бронхіальну прохідність, функціональний стан кори надниркових залоз та показники перекисного окислення ліпідів і системи антиоксидантного захисту дозволяють рекомендувати застосування препарату в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт в стадії загострення.

Практичні рекомендації

З метою покращання прохідності бронхів, зменшення явищ запалення та набряку слизової, зменшення терміну виявлення основних клінічних проявів хвороби та загальної дози бронхолітичних, протизапальних засобів і інших препаратів, які застосовуються у традиційній схемі лікування ХОБ у стадії загострення, рекомендуємо включати до комплексної терапії цього захворювання аміналон у дозі 0,5 г тричі на добу після їжі на протязі не менше 10-14 днів.

Список робіт, надрукованих за темою дисертації

1. Іченська Н.Ю. Аміналон у комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Ліки. - 1998. - №8.- С.74-76.

2. Иченская Н.Ю. Патогенетические механизмы бронхоспазма при различных клинических формах хронического бронхита // Врачебное дело. - 1999. - №8. -С.107-109.

3. Іченська Н.Ю. Вплив аміналону на стан оксид-антиоксидантної системи у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Ліки. - 1999. - №1. - С.92-94.

4. Назар П.С., Мишуніна Т.М., Іченська Н.Ю. Роль ГАМК-ергічної системи у патогенезі бронхоспастичного синдрому у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Журнал АМН України. - 2000. - т.6. - №4. - С.754-765.

5. Мишуніна Т.М., Іченська Н.Ю., Назар П.С. Вміст гама-аміномасляної кислоти у крові хворих на хронічний обструктивний бронхіт //Доповіді НАН України.- 2000. - №1. - С.196-197.

6. Іченська Н.Ю., Штанько В.Н. Аміналон у комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт. // Матеріали XIY з'їзду терапевтів України. - 1998. - С.40-42.

7. Деклараційний патент на винахід. Спосіб лікування хронічного обструктивного бронхіту (21) 20001127644. -(46) 16.07.2001. Бюл.№6.

Анотація

Іченська Н.Ю. Ефективність застосування аміналону в комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія - Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 2001.

Дисертація містить результати вивчення ролі основного гальмівного медіатору нервової системи - гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) в патогенезі бронхіальної обструкції у хворих на хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) та можливого застосування ГАМК у саногенезі хвороби. Показано, що у частини хворих на ХОБ на тлі порушень функції зовнішнього дихання, взаємозв'язку між процесами перекисного окислення ліпідів та активністю антиоксидантної системи, відносного зниження функції кори надниркових залоз спостерігається виснаження ГАМК-ергічних стрес-лімітуючих механізмів. Це може мати значення для характеру перебігу хвороби, про що свідчать дані про співвідношення між рівнем ГАМК у крові та тяжкістю хвороби, її тривалістю. Встановлено, що ГАМК властива певна бронхолітична активність; що дозволило за умов застосування аміналону у комплексному лікуванні хворих досягнути покращення співвідношення між процесами перекисного окислення ліпідів та активністю антиоксидантної системи, стабілізувати функцію кори надниркових залоз, сприяло більш швидкому зникненню у порівнянні із застосуванням традиційної терапії основних клінічних проявів хвороби, зниженню дози бронхолітичних та протизапальних препаратів, скороченню терміну перебування хворих у стаціонарі. На основі проведених досліджень рекомендовано застосування аміналону (синтетичного аналогу ГАМК) у комплексній терапії ХОБ.

Ключові слова: хронічний обструктивний бронхіт, гама-аміномасляна кислота, аміналон.

Abstract

Ichenska N.U. The effect of using of aminalon in complex treatment of chronical obstructive bronchitis patients. - Manuscript.

Thesis for a Candidate's of Medical Sciences degree in Speciality: 14.01.27 -Pulmonology. Institute of phthisiatry and pulmonology named after F.G.Yanovsky AMS Ukraine, Kiev, 2001.

The dissertation contains the results of the main inhibitory neurotransmitter of the nervous system - gamma-amynobutiric acid (GABA) in pathogenesis of the chronical obstructive bronchitis of patients and possible use of GABA in its sanogenesis.

It has been shown that the part of the patients of that kind on the background of beach of function exterior breathing the correlation between the processes of peroxidation of lipids and the activity of the antioxidantal system, the relative reduction of the function of adrenal cortex; GABA - energetic stress-limiting mechanisms became exhausted.

It can be significant for the course of disease, the data of interrelationship between the level of GABA in blood and the severeness of disease, its duration of near obstruction and obstructive periods.

It has been established that GABA was possessed the definite broncholytical activity; it has became permisible for using it in the complex treatment to achive some kind of correlation of the intensivity of peroxidation of lipids and the activity of the antioxidantal system, stabilization of the function of adrenal cortex, more faster disapperance of the main sympthoms of disease, to reduce the dose of broncholytics, antiinflammatory medicines and other preparations in comparison with the traditional methods of treatment and the main thing is to reduce the time of inpations to be treated.

Having such a background of these investigations the use of aminalon has been recomended in the complex treatment of chronical obstructive bronchitis.

Key-words: сhronical obstructive bronchitis, gamma-amynobutiric acid, aminalon.

Аннотация

Иченская Н.Ю. Эффективность применения аминалона в комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология - Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского АМН Украины, Киев, 2001.

В диссертации обобщены теоретические предпосылки и результаты применения препарата гамма-аминомаслянной кислоты - аминалона в комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом.

Исследовано содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в плазме крови в зависимости от длительности и степени тяжести заболевания, продолжительности периода клинически выраженной обструкции; проведено изучение непосредственного эффекта аминалона на тонус бронхов, исследовано влияние аминалона на клиническое течение хроничского обструктивного бронхита (ХОБ), состояние функции внешнего дыхания, суточную экскрецию кортикостероидов с мочой, состояние перекисного окисления липидов; показана возможность повышения эффективности лечения больных с использованием аминалона.

У больных ХОБ наблюдается увеличение содержания ГАМК в плазме крови, что можно рассматривать как проявление общей компенсаторной реакции организма на патологический процесс. По мере прогрессирования заболевания, увеличения продолжительности и степени выраженности бронхиальной обструкции отмечается существенное снижение уровня содержания ГАМК в крови, что, по-видимому, обусловлено истощением механизмов ГАМК-ергической системы. Полученные данные явились предпосылкой для изучения возможностей применения препарата ГАМК - аминалона в лечении больных ХОБ.

Установлено, что концентрация ГАМК в плазме крови больных ХОБ в стадии обострения болезни выше, чем у здоровых, что является следствием неспецифической активации центральной ГАМК-ергической системы, связанной с участием медиатора в механизмах реализации адаптивного ответа нервной системы на хроническое действие стрессорного фактора (патологический процесс). Анализ возможных причин вариабельности индивидуальных величин концентрации аминокислоты у больных ХОБ позволил выявить связь между уровнем ГАМК и степенью тяжести заболевания. Полученные результаты указывают на возможное истощение антистрессорной функции ГАМК-ергической системы у части больных ХОБ.

У больных ХОБ в стадии обострения наблюдалось увеличение концентрации ГАМК в крови не только в процессе лечения аминалоном, но и у больных, принимавших традиционное лечение, что ретроспективно позволяет расценить исходное уменьшение содержания ГАМК как проявление ее повышенного потребления и свидетельство истощения механизмов ГАМК-ергической системы.

Результаты изучения непосредственного влияния аминалона на бронхиальную проходимость свидетельствуют о наличии у препарата бронхолитического действия, механизмы которого требуют дальнейшего изучения.

Применение аминалона в комплексном лечении больных с обострением ХОБ способствует повышению клинической эффективности лечения - уменьшению выраженности основных клинических признаков обострения, уменьшению продолжительности выделения гнойной мокроты, улучшению показателей функции внешнего дыхания, сокращению сроков стационарного лечения, снижению общей дозы бронхолитических и противовоспалительных средств.

В отличие от традиционной терапии, лечение аминалоном сопровождалось повышением уровня экскреции кортикостероидов с мочой, что указывает на позитивный регулирующий эффект аминалона на функциональное состояние системы гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников.

Препарат оказывает положительное действие на состояние ПОЛ и активность антиоксидантной защиты, вызывает уменьшение содержания малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и повышение активности супероксиддисмутазы (СОД) в крови.

Наибольшее накопление МДА имело место в мембранах эритроцитов, что подтверждает универсальную модель клеточных мембран. Активация свободнорадикального окисления тканевых липидов при хроническом обструктивном бронхите указывает на возможную роль продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе воспалительного компонента бронхообструктивного синдрома. Для нормальной жизнедеятельности организму чрезвычайно важно наличие механизмов, снижающих концентрацию продуктов перекисного окисления липидов. Одним из таких механизмов служит реакция дисмутации, которую осуществляет фермент СОД. Снижение активности СОД у больных хроническим обструктивным бронхитом и одновременное повышение концентрации продуктов ПОЛ приводит к цитотоксическому эффекту мембран эпителия бронхов и усугублению воспаления в бронхиальной стенке с последующей бронхообструкцией (как обратимого, так и необратимого компонентов последней). Клиническая эффективность аминалона, отсутствие побочных действий, положительное влияние на бронхиальную проходимость, функциональное состояние коры надпочечников, показатели ПОЛ и системы антиоксидантной защиты позволяют рекомендовать применение препарата в комплексном лечении больных с обострением ХОБ.

Ключевые слова: хронический обструктивный бронхит, гамма-аминомасляная кислота, аминалон.

Размещено на Allbest.ru