Хімія ненаркотичних анальгетиків як лікарських засобів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Фармацевтичний факультет

Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії

Курсова робота

на тему: "Хімія ненаркотичних анальгетиків як лікарських засобів"

Роботу виконала студентка 2 групи

V курсу фармацевтичного факультету

Павленко Тетяна

Керівник курсової роботи : Горішній В.Я.

Львів 2013

План курсової роботи

1. Актуальність теми і мета курсової роботи

2. Загальна характеристика ненаркотичних анальгетиків, механізм їх дії, класифікація

3. Лікарські засоби з групи анальгетиків - антипіретиків ( похідні піразолону і п - амінофенолу). Їх синтез, властивості, аналіз, застосування в медичній практиці

4. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби, їх класифікація

5. Лікарські засоби, похідні саліцилатної кислоти, їх синтез, властивості, аналіз, зв'язок між структурою молекул і фармакологічною дією, застосування в медицині

6. Ненаркотичні анальгетики. Похідні карбонових кислот: мефенамінатна кислота, натрію диклофенак, індометацин, ібупрофен, напроксен, дональгін. Методи їх синтезу, властивості, аналіз, застосування у медицині

7. Протизапальні лікарські засоби з інших хімічних груп: димексид, піроксикам

8. Побічні дії ненаркотичних анальгетиків. Їх властивості, аналіз, застосування в медицині

Висновки

Список використаної літератури

1. Актуальність теми і мета курсової роботи

У Стародавній Греції існував вираз: " Біль - це вартовий пес здоров'я". У багатьох випадках цей неприємний сенсорний і емоційний стан буває першою ознакою якогось ушкодження в організмі. Але іноді біль виникає на пізніх стадіях захворювання, коли радикально допомогти хворому неможливо. При травмах, опіках, і багатьох інших ситуаціях больові відчуття настільки інтенсивні, що призводять до розладів усіх функцій організму, стану, який ми називаємо больовим шоком. Якщо його не лікувати, хворий може померти.

Враховуючи, що біль - це симптом якогось патологічного стану, лікар повинен встановити діагноз і призначити лікування, найоптимальнішим варіантом якого є усунення причин болю, наприклад, видалення стороннього тіла або пухлини, що стискають нерв, вправлення вивиху тощо. Якщо це неможливо, віддають перевагу впливу на ті ланки патогенезу, з якими пов'язаний біль. Зокрема, для зняття болю при виразці дванадцятипалої кишки використовують антисекреторні та антацидні препарати, при стенокардії - нітрогліцерин, при печінковій та нирковій кольках - спазмолітики та М-холіноблокатори тощо. Якщо причинна та патогенетична терапія є неможливими або ж неефективними, застосовують симптоматичне лікування болю за допомогою аналгезивних засобів, які мають здатність зменшувати або усувати больові відчуття.[10]

Сучасні анальгетики поділяють на такі групи:

Ш Опіоїдні ( наркотичні) анальгетики.

Ш Ненаркотичні анальгетики і нестероїдні протизапальні засоби.

Ш Речовини змішаного механізму дії.

анальгетик ненаркотичний класифікація застосування

2. Загальна характеристика ненаркотичних анальгетиків, механізм їх дії, класифікація

Ненаркотичні анальгетики -- це група лікарських засобів, що здійснюють болезаспокійливу дію поряд із протизапальною та жарознижувальною.

Вони відрізняються від наркотичних анальгетиків тим, що не мають здатності викликати наркоманію (фізичну і психічну залежність), ейфорію, сон, не пригнічують дихання.

Історія відкриття цих речовин починається з використання саліцилатів (1864), антипірину (1884), фенацетину (1886).

Класифікація ненаркотичних анальгетиків грунтується на їх хімічній будові.

1. Похідні кислоти саліцилової (натрію саліцилат, кислота ацетилсаліцилова).

2. Похідні піразолону (бутадіон, анальгін).

3. Похідні пара-амінофенолу (фенацетин, парацетамол).

4. Похідні кислоти індолоцтової (індометацин).

5. Похідні кислоти ізонікотииової (амізон).

6. Похідні кислот алканових (ібупрофен, диклофенак-натрій, напроксен)

7. Похідні кислоти антранілової (кислота мефенамова, натрію мефенамінат).

8. Похідні оксикамів (піроксикам, мелоксикам).

Є ще одна класифікація ненаркотичних анальгетиків.[13]

З центральним компонентом дії	Анальгетики-антипіретики ( периферичної дії)
Неопіоїдні	Анальгетики-антипіретики	Монопрепарати	Комбіновані	Спазмоанальгетики
1.Нефопам (Оксадол)	2.Парацетамол (Панадол) 3.Кеторолак (Кетальгін, Кетанов) 4.Амізон	5.Метамізол натрію (Анальгін)	6.Аскофен 7.Паравіт 8.Аскопар 9.Томапірин 10.Цитрамон 11.Цитропак 12.Брустан 13.Седалгін 14.Пенталгін 15.Темпалгін 16.Продеїн 17.Новалгін 18.Дипрен 19.Кофальгін	20.Баралгетас 21.Новіган 22.Андипал 23.Спазмовералгін НЕО 24.Спазмалгон

Механізм дії. В основі анальгезуючої дії більшості речовин цієї групи лежить здатність їх пригнічувати синтез простагландинів внаслідок пригнічення ферменту циклооксигенази. Простагландини викликають підвищену чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразнень. Центральний компонент анальгезуючого ефекту пов'язують з підвищенням порога таламічних центрів до больових імпульсів.

Пригнічення ексудативної фази запалення є наслідком зменшення кількості і зниження активності медіаторів запалення -- простагландинів, гістаміну, брадикініну, серотоніну, гіалуронідази, що викликає зменшення проникності судинної стінки. Цей ефект зумовлюється гальмуванням під впливом анальгетиків таких ферментів, як арахідонатциклооксигеназа, простагландинсинтетаза, фосфодіестераза. Зменшення концентрації простагландинів (особливо простагландину Е) викликає усунення сенсибілізації рецепторів кровоносних судин до біогенних речовин. Блокада фосфодіестерази спричинює нагромадження цАМФ і стабілізацію клітинних мембран, у тому числі лізосомних, і зменшене звільнення медіаторів запалення.

Ненаркотичні анальгетики пригнічують також активність Т-лімфоцитів і знижують утворення лімфокінів. Протизапальний ефект ненаркотичних анальгетиків сприяє зменшенню гіперергічного ревматоїдного запалення. Вони пригнічують окисне фосфорування, що порушує синтез глікозаміногліканів (мукополісахаридів) і гальмує процеси проліферації. Завдяки цьому зменшується утворення ревматичних гранульом, пригнічується розвиток фібриноїдної фази ревматичного запалення.

Анальгетична дія ненаркотичних анальгетиків здійснюється також внаслідок усунення запального набряку і запобігання сенсибілізації простагландинами больових рецепторів. Поряд з периферичним деякі ненаркотичні анальгетики виявляють центральний ефект, блокуючи дію простагландинів у ЦНС і знижуючи збудливість больових центрів. Можливий непрямий опосередкований вплив ненаркотичних анальгетиків на опіатні рецептори, завдяки посиленому вивільненню Р-ендорфіну.

Жарознижувальний ефект ненаркотичних анальгетиків здійснюється завдяки підвищенню тепловіддачі за незміненого стану теплопродукції. Ефект відбувається виключно в умовах гіпертермії, яка розвивається під впливом ендогенного пірогену, інтерлейкіну-1 і викликає продукцію простагландину Е2 в гіпоталамусі. При нормотермії речовини цієї групи не впливають на стан теплорегуляції.[7], [9], [13]

3. ЛЗ з групи анальгетиків - антипіретиків ( похідні піразолону і п-амінофенолу). Їх синтез, властивості, аналіз, застосування в медицині

Ненаркотичні анальгетики широко застосовуються в повсякденній практиці. Їх використовують при болю голови, невралгія, ревматоїдних болях, запальних процесах і т.д. Оскільки вони звичайно не тільки знімають біль, але й знижують температуру, їх часто називають анальгетиками-антипіретиками. До сьогоднішнього дня з цією метою використовували амідопірин ( пірамідон), ацетилсаліцилову кислоту ( аспірин), фенацетин та ряд готових лікарських засобів, що вміщують ці та інші препарати.

В останні роки звертають увагу на можливі побічні ефекти, пов'язані із застосуванням амідопірину та фенацетину. В експериментах на тваринах виявлено канцерогенний вплив амідопірину ( особливо при тривалому застосуванні), а також його ушкоджуюча дія на кровотворну систему. Фенацетин може виявляти нефротоксичну дію. В зв'язку з цим амідопірин, фенацетин і готові лікарські препарати, що їх вміщують ( пірамінал, діафенін) виключені із номенклатури. Водночас більш широко почав застосовуватись парацетамол, що близький за дією до фенацетину, але краще переноситься. В деяких готових ЛЗ парацетамол замінив фенацетин.[8]

Похідні піразолону

АНАЛЬГІН ( Analginum), Metamizole Sodium

1-Феніл-2,3-диметил-5-піразолон-4-метиламіно-N-метиленсульфонат натрію

Властивості: білий чи білий із ледь помітним жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Легко розчинний у воді ( 1 : 1,5 ), важко розчинний в етанолі ( 1 : 160 ), нерозчинний в ефірі. При високій вологості швидко розкладається. Водні розчини ( рН 6,0 - 7,5 ) можна стерилізувати при 100 єС.

Синтез: вихідним продуктом синтезу анальгіну є 4-аміноантипірин.

Реакції ідентифікації :

1) при кип'ятінні анальгіну з хлоридною кислотою відбувається гідроліз з виділенням формальдегіду і діоксиду сірки:

Виявлення SO2: фільтрувальний папірець, змочений розчином KIO3 набуває синьо-фіолетового забарвлення:

5 SO2 + 2 KIO3 = I2 + K2SO4 + 4 SO3

Виявлення HCOH: з хромотроповою кислотою виникає синьо-фіолетове забарвлення.

2) на піразолоновий цикл - при додаванні до розчину анальгіну в хлоридній кислоті хлораміну або хлорного вапна виникає синє забарвлення, яке при нагріванні переходить у жовте. Взаємодія анальгіну з оксидаторами ґрунтується на властивості похідних піразолону -5 утворювати при оксидації нестійке забарвлене тетраоксипохідне, яке при стоянні перетворюється в безбарвне діоксопохідне:

3) з розчином заліза ( ІІІ) хлориду з'являється синє забарвлення, яке переходить у червоне, а потім розчин повністю знебарвлюється.

Кількісне визначення проводять оксидацією анальгіну йодом з утворенням сульфат-іонів і полягає у титруванні водного розчину анальгіну 0, 1 М розчином йоду до виникнення жовтого забарвлення ( від надлишку йоду):

Застосування. Анальгін має виражену анальгетичну, протизапальну, жарознижуючу дію. Застосовують при болях різного походження ( біль голови, невралгія, радикуліти, міозити, ниркова і печінкова коліка, травми, опіки, панкреатити), лихоманці, грипі, ревматизмі, хореї і т.д. Призначають внутрішньо, ректально, внутрішньом'язево і внутрішньовенно. При прийомі анальгіну ( тривалий час) ймовірне пригнічення кровотворення ( гранулоцитопенія, агранулоцитоз), тому потрібно постійно слідкувати за формулою крові. Внутрішньо приймають після їжі - по 0,25 - 0,5 г 2 - 3 рази на день, при ревматизмі - до 1 г на добу. Парентерально ( при сильних болях) вводять по 1 - 2 мл 50 % чи 25 % розчину 2 - 3 рази на день.[1], [3],[5],[6], [8],[11]

АНТИПІРИН ( Antipyrinum)

1 - Феніл - 2,3 - диметилпіразолон - 5

Властивості: безбарвні кристали чи білий кристалічний порошок без запаху, гіркуватого смаку. Дуже легко розчинний у воді ( 1 : 1), легко в спирті ( 1 : 1,5), хлороформі ( 1 : 1,5), важко в ефірі ( 1 : 75).

Синтез: в сучасних умовах синтез антипірину здійснюють із дикетену, що являється продуктом піролізу ацетону.

Реакції ідентифікації:

1) реакція із заліза (ІІІ) хлоридом - утворення комплексної сполуки - ферипірину, що забарвлена в червоний колір:

2) реакція утворення нітрозоантипірину зеленого кольору:

Кількісне визначення. Йодометричне визначення антипірину базується на його здатності вступати з йодом в реакцію заміщення за рахунок рухливого атому гідрогену в положенні 4. Утворений осад 4-йодопірину може адсорбувати деяку кількість йоду. Тому осад розчиняють в хлороформі. Додають також ацетат натрію, щоб запобігти зворотній реакції. Надлишок йоду відтитровують розчином тіосульфату натрію:

Застосування. Антипірин був одним із перших анальгетиків, похідних піразолону, що знайшов застосування в медицині ( 1884). В зв'язку із отриманням інших анальгетиків зараз він не використовується. Однак повністю свого значення антипірин ще не втратив. Він проявляє помірну анальгетичну, жарознижуючу, протизапальну дію. При місцевому застосуванні спостерігається слабка кровоспинна дія. Призначають при невралгіях, застудних захворюваннях. Приймають по 0,25 - 0,5 г 2 - 3 рази на день.[3], [6], [8]

БУТАДІОН ( Butadionum)

1,2 - Дифеніл - 4-н-бутил-3,5 - піразолідиндіон

Властивості: білий кристалічний порошок з гірким смаком, практично нерозчинний у воді ( 1:11000), важко розчинний в спирті ( 1: 28), легко - в ефірі, хлороформі, метанолі, бензолі. Добре розчиняється в розчинах лугів, аміаку, карбонату і гідрокарбонату натрію. Утворення бутадіоном солей зумовлене здатністю атома водню при четвертому атомі вуглецю заміщуватися металами.

Синтез: вихідні сполуки - діетиловий естер н-бутилмалонатної кислоти та гідробензол

Реакції ідентифікації:

1) при нагріванні бутадіону з концентрованою сульфатною кислотою і NaNO2 з'являється оранжеве забарвлення, яке переходить у вишнево-червоне в зв'язку з оксидацією залишку гідразобензолу в молекулі до забарвлених продуктів, похідних азобензолу:

2) при збовтуванні з розчином NaOH та додаванні розчину CuSO4 утворюється мідна сіль сірого кольору, який переходить в голубий:

Кількісне визначення проводять завдяки утворенню енольної форми титруванням в ацетоновому розчині 0,1 М розчином NaOH при наявності фенолфталеїну:

Застосування. Проявляє анальгезивну, жарознижуючу і протизапальну дію, але протизапальна активність значно вища, ніж в антипірину, тому розглядається як один із представників НПЗЗ. Застосовують для лікування ревматизму, ревматоїдних поліартритів, інфекційних неспецифічних поліартритів, хвороби Бєхтєрєва, подагри, псоріатичних поліартритів, вузлуватої еритеми, хорею. Також є дані про ефективність бутадіону при тромбофлебітах вен нижніх кінцівок і гемороїдальних вен ( 5 % мазь). Приймають всередину під час або після їжі по 0,1 - 0,15 г 2 - 3 рази на день упродовж 2 - 5 тижнів і довше.[3], [4], [8]

Похідні п - амінофенолу

ПАРАЦЕТАМОЛ ( Paracetamolum)

Пара - Ацетамінофенол

Властивості: білий чи з кремовим відтінком кристалічний порошок. Нерозчинний у воді, легко розчинний в спирті.

Синтез: вихідною сполукою при синтезі парацетамолу є фенол:

Реакції ідентифікації:

1) за фізико-хімічними константами : температурою плавлення, УФ - та ІЧ - спектроскопія.

2) при нагріванні з калію дихроматом у присутності кислоти утворюється індофенол фіолетового кольору, який не переходить у червоний:

3) субстанція дає реакцію на ацетил після нагрівання на відкритому полум'ї.

4) нефармакопейні реакції:

а) з розчином феруму (ІІІ) хлориду утворюється синьо-фіолетове забарвлення:

б) наявність у молекулі фенольного гідроксилу зумовлює реакцію парацетамолу із солями діафонію - утворюється азобарвник червоного кольору:

в) після кислотного гідролізу, під час якого утворюється первинна ароматична аміногрупа, лікарська речовина дає реакцію діазотування з наступним азосполученням:

Кількісне визначення.

1) цериметрія ( ДФУ) після попереднього гідролізу субстанції кислотою сульфатною розведеною і подальшим титруванням розчином церію (ІV) сульфатом, індикатор - фероїн. Паралельно проводять контрольний дослід

2) нітритометрія після гідролізу лікарської речовини, пряме титрування, індикатор - йод крохмальний папір:

Точку еквівалентності визначають за посинінням йод крохмального папірця від надлишкової краплі титранту:

2 KIO3 + 5 NaNO2 + 2 HCI = I2 + 5 NaNO3 + 2 KCI + H2O

3) алкаліметрія після кислотного гідролізу, пряме титрування, індикатор - фенолфталеїн. Паралельно проводять контрольний дослід.

Застосування. Парацетамол проявляє жарознижуючу, анальгетичну, слабку протизапальну дію. Використовують як болезаспокійливий засіб при головному болі, невралгія, міальгії, як жарознижуючий - при застуді. Приймають внутрішньо по 0,5 - 1,0 г 4 рази на день. [1], [5], [8]

4. Нестероїдні протизапальні ЛЗ, їх класифікація

Першими препаратами, що проявляють специфічну протизапальну активність були саліцилати. Ця дія поєднується в них із болезаспокійливим та жарознижуючим ефектом, однак порівняно з анальгетиками - антипіретиками протизапальний ефект є у них домінуючим.

У 1827 році з кори верби ( Salix alba), жарознижуюча дія якої відома з давніх - давен, було виділено глікозид саліцин. У 1838 році із саліцину отримано саліцилову кислоту, а в 1860 році здійснено повний синтез цієї кислоти та її натрійної солі. В 1869 році синтезовано ацетилсаліцилову кислоту.

Механізм дії саліцилатів та інших нестероїдних протизапальних препаратів доволі складний.

Жарознижуюча дія ( супроводжується збільшенням тепловіддачі через розширення шкірних судин та посиленого потовиділення) пов'язана в значній мірі із заспокійливим впливом на змінену внаслідок патологічного процесу збудливість центрів терморегуляції проміжного мозку.

Протизапальний ефект нестероїдних протизапальних засобів пов'язаний із впливом на різні ланки гомеостазу. Одним із основних елементів їх дії є нормалізуючий вплив на підвищену проникність капілярів і на процеси мікро циркуляції. Саліцилати, індометацин, ібупрофен, мефенамова кислота та інші препарати цієї групи зменшують вплив на проникність судин брадикініну, гістаміну й інших біогенних речовин ( так званих " медіаторів запалення"). Вони гальмують також активність деяких ферментів, що беруть участь в утворенні " медіаторів запалення". Саліцилати, похідні піразолону, індометацин та інші володіють антигіалуронідазною активністю. Препарати цієї групи гальмують утворення АТФ і зменшують, таким чином, енергетичне забезпечення біохімічних процесів, що відіграють роль у запаленні( збільшують проникність судин і міграцію лейкоцитів). Можливо, певну роль в покращенні мікроциркуляції відіграє фібринолітична активність протизапальних препаратів ( індометацину, похідних піразолону і ін.). Не виключено , що в механізмі дії саліцилатів і інших не стероїдних протизапальних речовин відіграє роль імунодепресивний ефект.

Припускали, що протизапальна дія саліцилатів пов'язана з їх стимулюючим впливом на систему гіпофіз - кора наднирників, який супроводжується посиленням виділення ендогенних кортикостероїдів. Однак останні дані показують, що саліцилати проявляють протизапальний ефект і при зниженій функції наднирників.

Велике значення в механізмі дії нестероїдних протизапальних препаратів має інгібуючий вплив на синтез простагландинів - біогенних речовин, що відіграють важливу роль у розвитку запалення та больового синдрому, при чому протизапальна активність корелює із силою цього інгібуючого ефекту.

Умовно найактивніші нестероїдні протизапальні препарати інколи визначають як антипростагландинові речовини. Насправді механізм дії цих препаратів не обмежується впливом на біосинтез простагландинів. Вони втручаються в різні ланки патогенезу запалення. Характерним для дії цих препаратів є стабілізуючий вплив на мембрани лізосом і як наслідок - гальмування клітинної реакції на флогогенний подразник, на комплекс антиген - антитіло та гальмування вивільнення протеаз ( таку дію мають саліцилати, індометацин, бутадіон). Ці препарати попереджують денатурацію білків і володіють антикомплементарною активністю. Вони інгібують також активність ферменту фосфодіестерази та підвищують концентрацію внутрішньоклітинного циклічного АМФ.

Інгібування біосинтезу деяких простагландинів призводить не тільки до зменшення проявів запалення, а й до ослаблення альгогенної дії брадикініну.

Протизапальний й анальгетичний ефект препаратів цієї групи слід розглядати як взаємопов'язаний процес. Взаємний зв'язок визначається і впливом на нервову систему. Анальгезуючий компонент сприяє полегшенню перебігу процесу запалення, а зменшення проявів запалення є причинним елементом болезаспокійливого ефекту. [8], [9], [10]

5. ЛЗ, похідні саліцилової кислоти, їх синтез, властивості, аналіз, застосування в медицині

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВА, АСПІРИН (Acidum acetylsalicylicum)

Саліциловий ефір оцтової кислоти

Властивості: безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху чи із слабким запахом, слабо кислого смаку. Лікарський засіб стійкий у сухому повітрі, у вологому поступово гідролізується з утворенням оцтової й саліцилової кислот. Малорозчинний у воді, легкорозчинний в спирті, розчинний в хлороформі, ефірі, розчинах їдких лугів та карбонатів лужних металів

Синтез:

1) ацетилування саліцилової кислоти оцтовим ангідридом:

2) ацетилування саліцилової кислоти оцтовою кислотою в присутності фосфору трихлориду:

3) взаємодія саліцилової кислоти з кетеном:

Ідентифікація:

1) лікарський засіб піддають лужному гідролізу:

Потім підкислюють розведеною сульфатною кислотою - спостерігається утворення білого кристалічного осаду саліцилової кислоти:

Реакційну суміш фільтрують, до фільтрату додають спирт і концентровану сульфатну кислоту - утворюється оцтово етиловий ефір, що має характерний запах:

Саліцилову кислоту, що міститься в осаді, ідентифікують за допомогою ферум ( ІІІ) хлориду за утворенням фіолетового забарвлення:

2) кислотний гідроліз. При додаванні концентрованої сульфатної кислоти з'являється запах оцтової кислоти. Якщо потім додати до суміші розчин формальдегіду, виникає рожеве забарвлення:

3) при прожарюванні з кальцію гідроксидом утворюється ацетон, пари якого забарвлюють фільтрувальний папір, змочений о-нітробензальдегідом, у жовто - зелений, в блакитно - зелений, а при змочуванні розчином НСІ - блакитний колір:

Кількісне визначення:

1) алкаліметрія, пряме титрування, в нейтралізованому за фенолфталеїном спирті:

2) кислотно - основне, зворотне титрування після лужного гідролізу, індикатор - фенолфталеїн ( титрують до знебарвлення). Паралельно проводять контрольний дослід.

3) броматометрія після гідролізу:

Застосування: протиревматичний, протизапальний, жарознижуючий, болезаспокійливий засіб, а також для попередження утворення тромбів, при тромбозі судин сітківки, порушенні мозкового кровообігу, для попередження ускладнень і зменшення приступів стенокардії при ішемічній хворобі серця. Звичайні дози для дорослих в якості болезаспокійливого та жарознижуючого засобу 0,25 - 0,5 - 1,0 г 3 - 4 рази на день. Як антитромботичний засіб - призначають в дозі 500 мг 3 рази на день. [5], [6], [8], [1]

САЛІЦИЛАМІД ( Salicylamidum)

Амід саліцилової кислоти

Властивості: білий кристалічний порошок без запаху. При нагріванні сублімує. Дуже мало розчинний у воді, малорозчинний в хлороформі, розчинний в 95 % спирті, ефірі.

Синтез: взаємодія метилсаліцилату з концентрованим розчином аміаку:

Ідентифікація:

1) реакція на фенольний гідроксил з FeCI3 - утворюється фіолетово - червоне забарвлення.

2) утворення дибромпохідного:

3) амідну групу визначають за виділенням аміаку в результаті лужного гідролізу при кип'ятінні з 30 % розчином натрію гідроксиду:

Кількісне визначення. Модифікований метод К'єльдаля. Лікарську речовину гідролізують лугом. Амоніак, що виділився, відганяють у приймач з Н3ВО3 і суміш мета- і тетраборатів амонію відтитровують хлороводневою кислотою:

Паралельно проводять контрольний дослід.

Застосування. Болезаспокійливий, жарознижуючий засіб. Дорослим призначають у дозі 0,25 - 0,5 г 2 - 3 рази на день.[8],[5],[6]

6. Ненаркотичні анальгетики. Похідні карбонових кислот: мефенамінатна кислота, натрію диклофенак, індометацин, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, дональгін. Методи їх синтезу, властивості, аналіз, застосування в медицині

Похідні о - амінобензойної ( антранілової) кислот

КИСЛОТА МЕФЕНАМІНОВА (Acidum mefenaminicum)

N - ( 2', 3' - Димелфеніл) - антранілова кислота

Властивості: кристалічний порошок сірувато - білого кольору без запаху, гіркий на смак. Практично нерозчинний у воді, малорозчинний в спирті, ацетоні, хлороформі.

Ідентифікація:

1) підтверджують за характером УФ - спектрів у суміші метанолу й 1 М розчину хлоридної кислоти.

2) наявність дифеніламіну підтверджують реакцією з нітрит - іонами.

3) розчин мефенамінової кислоти в хлороформі в УФ світлі має блідо - голубу флуоресценцію.

4) розчин мефенамінової кислоти в концентрованій сульфатній кислоті після нагрівання набуває жовтого забарвлення із зеленою флуоресценцією.

Кількісне визначення.

Алкаліметрія в неводному середовищі. Розчинник - диметилформамід, титрант - розчин натрію гідроксиду в суміші метанолу і бензолу, індикатор - тимоловий синій:

Застосування. Як анальгезуючий, протизапальний та жарознижувальний засіб. Призначають внутрішньо дорослим по 0, 5 г 3 - 4 рази на день.[3], [8], [11]

Похідні фенілоцтової кислоти

ДИКЛОФЕНАК НАТРІЮ, ВОЛЬТАРЕН, ОРТОФЕН

(Diclofenac - Natrium)

Натрієва сіль 2 - ( 2', 6' - Дихлорфеніл) - амінофенілоцтової кислоти

Властивості: кристалічний порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору. Помірно розчинний у воді, легко розчинний в метанолі, розчинний в 96 % спирті, малорозчинний в ацетоні, нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація:

1) досліджують ІЧ спектр субстанції.

2) тонкошарова хроматографія.

3) до спиртового розчину субстанції додають суміш калію фериціаніду і заліза (ІІІ) хлориду. Потім додають розчин хлористоводневої кислоти. Поступово з'являється синє забарвлення та синій осад.

4) реакція на натрій.

Кількісне визначення: ацидиметрія в середовищі льодяної оцтової кислоти з потенціометричною індикацією. Титрант - хлорна кислота.

Застосування. Протизапальний, анальгетичний , жарознижуючий засіб. Застосовують при гострому ревматизмі, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, артрозах. Призначають дорослим по 0,025 - 0,05 г 3 рази на день.[1], [5], [6], [8], [11]

Похідні індолоцтової кислоти

ІНДОМЕТАЦИН (Indometacinum)

1-п-Хлорбензол-2-метил-5-метоксііндоліл-3-ацетатна кислота

Властивості: біла речовина, нерозчинна у воді, розчинна в розчинах лугів.

Синтез.

Індометацин відкрили хіміки фірми "Merck" у 1963 році. Синтезують індометацин, виходячи з п-метоксифенілгідразину та метилового естру левулінатної кислоти, які в реакції конденсації утворюють відповідний гідразон. Синтезований гідразон в умовах реакції Фішера при дії хлоридної кислоти в спиртовому середовищі перегруповується в похідне індолу. Пряме бензоїлювання такого гетероциклу неможливе без попереднього захисту карбоксильної групи, тому її естрифікують взаємодією з бутанолом при наявності хлориду цинку та дициклогексилкарбодііміду. Отриманий естер ацилюють хлорангідридом п-хлорбензоатної кислоти, а карбоксильну групу вивільнюють термічним елімінуванням при 210 єС з утворенням індометацину:

Ідентифікація:

1) при додаванні індометацину до розчину NaHCO3 виділяються пухирці газу СО2 ( карбоксильна група).

2) для виявлення атому хлору, зв'язаного ковалентним зв'язком, спочатку проводять реакцію мінералізації, а після цього до утворених хлорид - іонів додають розчини AgNO3 i HNO3 - випадає осад AgCI

3) при кип'ятінні з розчинами лугів відщеплюється п-СІ-бензоатна кислота.

4) досліджують ІЧ-спектри

5) досліджують УФ-спектри

6) до спиртового розчину препарату додають суміш розчину гідроксиламіну гідрохлориду та розчину NaOH. Через деякий час додають розчин НСІ та розчин заліза (ІІІ) хлориду. Утворюється блідо-фіолетове забарвлення:

Кількісне визначення: проводять за методом нейтралізації.

Застосування: у структурі індометацину вдало поєднано фрагмент серотоніну та триптофану, що зумовлює його високу активність. Індометацин - сильний інгібітор біосинтезу простагландинів. Ефективний для лікування ревматоїдного артриту, поліартритів, остеоартрозів, подагри, тромбофлебіту та інших захворювань, які супроводжуються запальними процесами. Приймають всередину після їжі по 25 мг 2 - 3 рази на день. Мазь індометацину застосовують для втирань при гострих і хронічних поліартритах, невритах, плекситах, радикулітах, тромбофлебітах, артропатичному псоріазі.[3], [5], [11], [8]

Похідні фенілпропіонової кислоти

ІБУПРОФЕН (Ibuprofenum)

D,1-2-(4-Ізобутилфеніл)-пропіонова кислота

Властивості: білий чи майже білий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, легко розчинний в органічних розчинниках.

Застосування: володіє протизапальною, анальгезуючою та помірною жарознижуючою активністю. Використовують для лікування ревматоїдного артриту, остеоартрозу, анкілозуючого спондиліту, больового синдрому при деяких запальних ураженнях периферичної нервової системи. Приймають всередину по 0, 2 г 3 - 4 рази на день.[5], [6], [8], [11]

НАПРОКСЕН (Naproxenum)

2-(6-Метокси-2-нафтил)-пропіонова кислота

Застосування: має протизапальну, болезаспокійливу та жарознижуючу дію. Більш виражений анальгезивний ефект. Проявляє більш тривалу дію, тому його приймають 2 рази на добу ( 0,5 - 0,75 г).[8], [11]

КЕТОПРОФЕН (Ketoprofen)

(2RS) - 2 - (3 - бензоїлфеніл) пропанова кислота

Властивості: кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Практично нерозчинний розчинний у воді, легко розчинний в ацетоні, 96 % спирті, метиленхлориді.

Ідентифікація:

1) температура плавлення - від 94 до 97 єС;

2) УФ-спектр;

3) ІЧ-спектр;

4) тонкошарова хроматографія;

Кількісне визначення: алкаліметрія ( титрант - 0,1 М NaOH) з потенціометричною індикацією.

Застосування. ЛЗ із сильним анальгетичним ефектом, використовують при дуже сильних болях ( наприклад, післяопераційних).

Похідні піридин-3-карбонової кислоти

ДОНАЛЬГІН, НІФЛЮМІНАТНА КИСЛОТА (Donalgin)

2-(3'-Трифлюорметиланіліно) - нікотинатна кислота

Синтез: базується на взаємодії етилового естру 2-хлорнікотинатної кислоти і 3-трифлюорметиланіліну. Необхідно зазначити, що активність атома хлору в положенні 2 етилового естру 2-хлорнікотинатної кислоти настільки велика, що реакція відбувається без жодних каталізаторів і при температурі, близькій до кімнатної:

Застосування: дональгін виявляє протизапальну і анальгетичну дії, активніший від мефенамінової кислоти. Приймають всередину по 0, 25 г 2 - 3 рази на день.[3],[8]

7. Протизапальні лікарські засоби з інших хімічних груп: димексид, піроксикам

ДИМЕКСИД (Dimexidum )

Диметилсульфоксид

Властивості: безбарвна прозора рідина чи безбарвні кристали із специфічним запахом. Гігроскопічний. Змішується у всіх співвідношеннях з водою та спиртом.

Застосування. Зовнішній засіб для місцевого застосування при запальних та деяких інших захворюваннях ( головним чином при захворюваннях опорно-рухового апарату). Препарат володіє здатністю проникати через біологічні мембрани, в тому числі через шкірні бар'єри. Основою для застосування при запальних захворюваннях опорно-рухового апарату є його анальгетична й протизапальна дія. Препарат володіє помірною антисептичною та фібринолітичною дією. Він також посилює проникнення через шкіру ряду лікарських речовин. Застосовують димексид як в нерозведеному вигляді, так і у вигляді розчину для зменшення запальних і больових явищ при комплексній терапії ревматоїдного артриту, хвороби Бехтєрєва, остеоартрозу, артропатій, а також при ударах, розтягненнях зв'язок, травматичних інфільтратах. В поєднанні з гепарином застосовують при тромбофлебітах, разом з антимікробними препаратами ( лініментом синтоміцину) - в комплексній терапії фурункульозу, акне і ін.

Похідні 1,2-бензотіазину

ПІРОКСИКАМ (Piroxicam)

4-Окси-2-метил-3-(2'-піридилкарбамідо)-2Н-1,2-бензотіазин-1,1-діоксид

Властивості. Жовтуватий кристалічний порошок, важкорозчинний у воді.

Застосування. Піроксикам - не стероїдний протизапальний засіб довготривалої дії. Як і інші протизапальні засоби, виявляє також анальгетичну і протитемпературну дії. Застосовують при гострому ревматизмі, ревматоїдному артриті, артозах,спондилоартрозах. Приймають всередину по 25 - 50 мг 2 - 3 рази на день протягом 5 - 6 тижнів. Внутрішньом'язово вводять по 75 мг 1 - 2 рази на день протягом 2 - 5 днів.[3],[8],[10]

8. Побічні дії ненаркотичних анальгетиків та не стероїдних протизапальних засобів. Їх властивості, застосування

Нестероїдні протизапальні ЛЗ

Запалення є основним патогенетичним компонентом багатьох захворювань різної етіології і однією із найважливіших проблем загальної патології і клініки. Ця реакція організму на пошкодження приймає участь у формуванні багатьох захворювань, які зустрічаються в практичній діяльності лікаря.

У формуванні відчуття болю значну роль відіграє запальний процес, який, незалежно від етіології має декілька фаз, які йдуть одна за одною:

- короткочасне звуження і тривале розширення мікросудин в ділянці запалення, що призводить до гіпертермії і стимулює збільшення проникливості судин;

- значне підвищення проникливості стінки посткапілярних венул, сповільнення кровообігу і прилипання лейкоцитів до внутрішньої стінки мікросудин;

- проникнення лейкоцитів і еритроцитів через пошкоджену стінку судин через збільшення її проникливості;

- розгортання позасудинних процесів - хемотаксису і фагоцитозу пошкоджених тканин;

- проліферація тканин.

При лікуванні запалення різної етіології широко використовуються нестероїдні протизапальні засоби, які, як правило, володіють не тільки протизапальним але і болетамувальним, жарознижувальним ефектом. Всі препарати мають гальмівну дію на агрегацію тромбоцитів.

На сьогоднішній день у медичній практиці використовують багато різних нестероїдних протизапальних засобів.

Нестероїдні протизапальні засоби за хімічною будовою є такі:

1.Блокатори циклооксигенази 1 і 2:

А. Похідні кислот:

а) Саліцилової кислоти (кислота ацетилсаліцилова, натрію саліцилат);

б) Антранілової кислоти (мефенамова, флуфенамова кислоти).

Б. Арилалканові кислоти:

а) Арилоцтової кислоти (диклофенак, фенфлофенак);

б) Гетероалоцтової кислоти (клоперак, толметин);

в) Індолоцтової кислоти (індометацин, суліндак, ацеметацин);

г) Ізонікотинової кислоти (амізон);

д) Арилпропіонові кислоти (ібупрофен, напроксен, супрофен).

В. Енолікові кислоти:

а) Піразолідиндіони (фенілбутазон - бутадіон; оксифенілбутазон);

б) Оксиками (піроксикам, геноксикам, лорноксикам, мелоксикам, целебрекс).

Г. Некислотні похідні:

а) похідні піразолону (амідопірин, анальгін);

б) похідні інших груп (проквазон, триамід, флуфізон, тиноридин, колхіцин - колхамін).

Д. Комбіновані препарати: (“Артротек“ - диклофенак + мізопростол; “Амбене” - фенілбутазон+дексаметазон; “Аспіфат” - кислота ацетилсаліцилова+сукралфат).

Е. Протиревматичні препарати з повільною дією (пеніциламін; хлорохін - делагіл).

Є. Імунодепресанти - цитостатики (хлорбутин, циклофосфан, метотрексат).

Селективні блокатори ЦОГ 2 (мелоксикам - моваліс; целебрекс).

У розвитку запалення важлива роль відводиться простагландинам, і так склалося, що протизапальну дію нестероїдних протизапальних засобів як правило пов'язують із блокуванням їх синтезу.

Попередником простагландинів є арахідонова кислота, яка під дією фосфоліпази вивільняється із мембранних фосфоліпідів. Перетворення арахідонової кислоти може відбуватися двома шляхами: ліпооксигеназний шлях приводить до утворення лейкотрієнів, а циклооксигеназний - до утворення простагландинів, тромбоксанів і простациклінів.

За силою протизапальної дії розміщуються в такому порядку: моваліс=целебрекс > індометацин > флурбіпрофен > диклофенак натрію > піроксикам > кетопрофен > напроксен > ібупрофен > кислота ацетилсаліцилова.

За аналгезуючим ефектом нестероїдні протизапальні засоби розміщуються у такій послідовності: моваліс=целебрекс > диклофенак натрію > індометацин > флурбіпрофен > ібупрофен > кислота ацетилсаліцилова > кетопрофен.

Нестероїдні протизапальні засоби мають різний період напіввиведення із організму, що видно з поданої нижче таблиці.

Період напіввиведення різних нестероїдних протизапальних засобів

Група	Препарати	Час напіввиведення (год)
Короткочасної дії	Кислота ацетилсаліцилова	0,25
	Диклофенак натрію	1,0
	Ібупрофен	2,0
	Індометацин	4,0
Довготривалої дії	Напроксен, Суліндак	14,0
	Мелоксикам, целебрекс	24,0
	Піроксикам	57,0
	Фенілбутазон (бутадіон)	68,0

Препарати тривалої дії призначають 2 рази на день.

Нестероїдні протизапальні засоби подразнюють слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, тому їх потрібно приймати після їди.

У механізмі протизапальної дії нестероїдних засобів основне значення має їх прямий вплив на процеси, які відбуваються в осередку запалення.

Для всіх груп нестероїдних протизапальних засобів характерні протизапальна, жарознижуюча й аналгезуюча дія.

Особливої уваги заслуговує амізон у якого протизапальний ефект є результатом стабілізації плазматичних і лізосомальних мембран, антиоксидантної дії, нормалізації енергетичного обміну у вогнищі запалення, ослаблення судинної реакції.

Механізм протизапальної дії нестероїдних засобів : пригнічення синтезу простагландинів, пов'язане з пригніченням ферменту циклооксигенази (ЦОГ) - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти. Відомо, що продукти арахідонової кислоти простагландини і лейкотрієни - медіатори запалення. Молекули арахідонової кислоти утворюються при звільненні із клітинної мембрани фосфоліпідів і метаболізуються по циклооксигеназному або ліпооксигеназному шляху.

Механізм протизапальної дії пов'язаний з інгібуючим впливом на циклооксигеназу, яка необхідна для синтезу циклічних ендопероксидів. При цьому зменшується продукція простагландинів, що приводить до зниження проявів запалення, гіперемії, набряку і болю.

Встановлено, що існує щонайменше два ізоферменти ЦОГ, які блокуються нестероїдними протизапальними засобами. Перший ізофермент - ЦОГ 1 (існує в нормі) бере участь у регуляції життєво необхідних функцій, в тому числі роботи шлунка та системи згортання крові, контролює продукцію простагландинів, які регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів і нирковий кровотік. Другий ізофермент - ЦОГ 2 (індукований) бере участь у виникненні болю і запалення, синтезі простагландинів при запаленні.

Слід відмітити, що ЦОГ 2 за нормальних умов відсутня і утворюється під дією деяких тканинних факторів, що індукують запальну реакцію (цитокініни). Протизапальна дія нестероїдних засобів обумовлена блокуванням ЦОГ 2, а небажані реакції - блокуванням ЦОГ 1. Розроблені нові нестероїдні протизапальні засоби, які здатні селективно блокувати ЦОГ 2, мають високу протизапальну і мінімальну ульцерогенну дію (мелоксикам - моваліс; целебрекс, німесулід) - похідні енолікової кислоти. Встановлено, що після прийому всередину вищезгадані засоби повністю всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, біодоступність 90%. Період напіввиведення складає 22 години при прийомі всередину і 20 годин при внутрішньовенному введенні. Застосовують 1 раз на день при коксартрозі, ревматизмі, деформуючому остеоартрозі, тендовагініті, бурситі, а також при болях післяопераційних.

Більш вираженою протизапальною активністю ніж мелоксикам володіють набуметон і целекоксиб. Ці препарати впливають на ЦОГ 2 не самі, а їх метаболіти. Мають менш виражені побічні ефекти.

Механізм жарознижувальної дії нестероїдних протизапальних засобів полягає у порушенні синтезу простагландинів і зменшенні їх пірогенного ефекту на центр теплорегуляції (гіпоталамус). Підвищується тепловіддача (розширюються судини шкіри).

За інтенсивністю жарознижувальної дії нестероїдні протизапальні засоби можна розмістити в такому порядку: ортофен > індометацин > анальгін > мефенамова кислота > парацетамол > ацетилсаліцилова кислота.

Жарознижувальні препарати показані тільки при температурі тіла вище 38,5 С.

При підвищенні температури тіла відбувається мобілізація лейкоцитів із місць депонування, посилюється їх фагоцитарна активність, підвищується лабільність мембран лізосом у фагоцитах, що сприяє вивільненню лізосомальних ферментів і завершенню фагоцитозу, зростає продукція інтерферону.

Анальгетичний ефект . Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують біль, пов'язаний із запаленням, їх використовують при міозитах, невритах, пульпітах.

Особливо важливою ознакою нестероїдних протизапальних засобів є те, що вони не викликають явищ фізичної залежності, і після відміни препарату у хворого не виникає явищ абстиненції.

Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують фазу ексудації і проліферації. Це є наслідком пригнічення ЦОГ. Блокування ферменту знижує утворення циклічних ендоперекисів.

Нестероїдні протизапальні засоби, блокуючи ЦОГ, пригнічують утворення простагландинів у ділянці запалення і цим самим пригнічують викликані ними ефекти, запобігають вивільненню вільних радикалів із циклічних ендоперекисів та утворення перекисів ліпідів у клітинних мембранах.

Зменшуючи ексудацію, нестероїдні протизапальні засоби запобігають потраплянню у тканини факторів плазми крові, що стимулюють гіалуронідазу і накопичення цГМФ, який активує синтез колагену фібробластами. Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують і проліферативний процес.

На ексудативну фазу найбільший вплив мають саліцилати, бутадіон і анальгін. На проліферативну фазу - індометацин, мефенамова кислота.

У механізмі десенсибілізуючої дії нестероїдних протизапальних засобів має значення блокування ЦОГ. Наслідком блокування ЦОГ є зниження утворення ПГЕ 2. Відомо, що ПГЕ бере участь у підготовці лімфоцитів до поділу і блокування його синтезу порушує процес поділу лімфоцитів і їх бласттрансформацію. Таким чином нестероїдні протизапальні засоби впливають на протікання захворювань, в патогенезі яких мають місце сповільнені алергічні реакції (ревматизм, колагенози)

Застосування : Біль різного генезу (при ревматизмі, колагенозах, ревматоїдному поліартриті, гострій подагрі, дистрофічні захворювання сітківки і зорового нерва, у хворих з хронічним алкоголізмом, аденофарингокон'юнктивальна лихоманка.

Побічні ефекти . Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують утворення ПГЕ 2 у слизовій оболонці шлунка. В результаті цього знижується цитозахисна дія на слизову оболонку, підвищується секреція хлористоводневої кислоти, що сприяє утворенню виразок - ульцерогенна дія, кровотечі із шлунково-кишкового тракту (внаслідок ерозій). Такою дією володіють саліцилати, (фенілбутазон) бутадіон, індометацин.

Нестероїдні протизапальні засоби можуть викликати бронхоспазм, який є наслідком переваги синтезу повільно реагуючої субстанції анафілаксії та інших метаболітів арахідонової кислоти.

Хлорохін (делагіл, хінгамін) - основна дія його полягає у стабілізації клітинних і субклітинних мембран. У результаті знижується проникливість клітинних мембран лізосом і вихід їх ферментів у клітину і із неї. Гальмує вивільнення деяких лімфокінів. Обмежує патологічний осередок запалення. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується добре, зв'язується з білками крові. Ефект розвивається через 10 днів і триває 2 місяці.

Застосування хлорохіну: при ревматоїдному артриті, діенцефальному синдромі, нефротичній формі гломерулонефриту.

Побічні ефекти : зниження секреції шлункового соку, ретинопатія, неврит слухового і зорового нервів.

Пеніциламін - продукт метаболізму пеніциліну. У зв'язку з його властивістю утворювати комплексні сполуки з важкими металами (ртуть, золото, мідь та інші) його використовують при лікуванні гепатолентикулярної дегенерації, зв'язаної з порушенням обміну міді і її надлишкове накопичення в різних тканинах. У таких хворих виявляється недостатня кількість церулоплазміну - мідьвмісного білка плазми. Зв'язуючи мідь і збільшуючи виділення її з організму, пеніциламін, який призначають тривалий час, запобігає подальшому розвитку захворювання і покращує стан хворого.

Висновок

Отже, ненаркотичні анальгетики знайшли широке застосування в медицині. Оскільки вони на відміну від наркотичних анальгетиків викликають полегшення болю без снодійного ефекту і впливу на психічну діяльность, не викликають лікарської залежності. Крім того , ненаркотичні анальгетики володіють жарознижувальною, протизапальною дією, а похідні ізонікотинової кислоти ще й противірусною активністю.

Протизапальний ефект зумовлений властивістю стабілізувати клітинні та лізосомальні мембрани, нормалізує енергетичний метаболізм у вогнищі запалення, послаблює судинні запальні реакції.

Жарознижуючі властивості зумовлені нормалізуючим впливом на теплорегулюючі центри проміжного мозку. Проте як і всі інші препарати і вони мають побічні реакції - алергічні реакції, лейкопенія, кровотечі.

Список використаної літератури

1. Державна фармакопея України. - Харків: РІРЕГ, 2001.

2. Державна фармакопея України. Доповнення 1. - Харків: РІРЕГ, 2004.

3. Туркевич М., Владзімірська О., Лесик Р. Фармацевтична хімія. - Вінниця: Нова книга, 2003.

4. Туркевич М. М. Фармацевтична хімія. - Київ: Вища школа, 1973.

5. Фармацевтична хімія / П.О. Безуглий, І.С. Гриценко, І.В. Українець та ін.: за ред.. П.О. Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2006.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - Медицина, 1985.

7. Ковтуненко В.О. Лікарські засоби з дією на центральну нервову систему. - Київ - Ірпінь: Перун, 1997.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15-е. - М.: Новая волна, 2005.

9. Фармакологія / І.С. Чекман, І.О. Горчакова, В.О. Туманова та ін.: за ред. І.С. Чекмана. - Київ: Вища школа, 2001.

10. Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія: Підручник. - Тернопіль: Укрмедкнига,2003.

11. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2004.

12. www. medbooklviv.com.ua.

13. Фармакологія на долонях. - За редакцією проф. С.М. Дроговоз. - Харків, 2009.

Размещено на Allbest.ru