Значення імунних та ендокринних порушень в патогенезі, клінічному перебігу та оцінці лікування міастенії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України

Жмурко Вероніка Олександрівна

УДК 616.438+616-097-06:616.74-009.17;576.8

Значення імунних та ендокринних порушень в патогенезі, клінічному перебігу та оцінці лікування міастенії

14.01.29 - клінічна імунологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2000



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Лисенко Григорій Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедрою сімейної медицини, клінічної імунології та алергології;

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Чумак Анатолій Андрійович, Інститут клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, завідувач відділом клінічної імунології; доктор медичних наук, професор, Лісяний Микола Іванович, Інститут нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова АМН України, завідувач відділом нейроімунології;

Провідна установа:Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, відділ клінічної і експериментальної імунології Науково-дослідного лабораторного центру;

Захист відбудеться”28” лютого 2000 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26 552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України (03680, м .Київ- 110, узвіз Протасів Яр,7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий “27 ” січня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Міастенія є тяжким прогресуючим захворюванням і характеризується порушеннням імунної, нейроендокринної та м'язової систем організму. Останнім часом відмічається збільшення випадків цього рідкісного захворювання і тому воно привертає велику увагу в першу чергу імунологів, клініцистів, а також фізіологів, фармакологів, патоморфологів, спеціалістів по молекулярній біології та біохімії.

На сучасному етапі, вважають, що клінічні прояви міастенії обумовлені порушенням нервово-м”язевої передачі в результаті блоку та пошкодження ацетилхолінових рецепторів (М.И.Кузин, 1996; Y.Q. Pirskanen, R. Lefvert A.K. 1996).

У багатьох хворих виявлені сироваткові антитіла до рецептору ацетилхоліну, які, зв'язавшись з ділянкою постсинаптичної мембрани, призводять до кількісного зменшення ацетилхолінових рецепторів (Zoda T.E., Krolik K.A., 1991).

Однак, ці антитіла виявляються не у всіх хворих на міастенію і титр їх не завжди коррелює з тяжкістю клінічних проявів захворювання (Berrin-Akhin S., 1995; Li Z., Forester N., Vincent A., 1996).

Крім антитіл до рецептору ацетилхоліну та протим”язевих антитіл у хворих на міастенію знаходять різні антитіла (вовчакові, до парієтальних клітин шлунку та ін.) навіть за відсутності клінічних проявів цих захворювань. Роль цих аутоантитіл не зовсім зрозуміла (Bartoccioni E., Saderi F. 1992)

В розвитку міастенії головну роль відіграє вилочкова залоза - центральний орган імунної системи (А.М. Сазонов, В.А. Одинокова, 1984).

Згідно з сучасними уявленнями, функція вилочкової залози свідчить про тісну взаємодію імунної та ендокринної систем (Ю.А. Гриневич, В.Ф.Чеботарев, 1989; Grenek V., 1989).

Одержано багато суперечливих даних про імунологічні та ендокринні зміни при міастенії та їх вплив на особливості клінічного перебігу захворювання.

Відомо про вплив на функцію тимусу гіпоталамо-гіпофизарно-наднирникового комплексу і гонад, гормони яких в свою чергу регулюють процеси імуногенезу (В. Шрейбер, 1987; Reder A., 1989; Spector N.H.,1990).

І хоча неодноразово здійснювались спроби вивчення ролі імунних та ендокринних факторів в розвитку міастенічних розладів, очевидно, що багато аспектів проблеми залишаються не вивченими і в значній мірі дискусійними.

Лікування хворих на міастенію в даний час також представляє дуже складну проблему.

Тимектомія, як один з найбільш росповсюджених і признаних методів лікування міастенії в деяких випадках приводить до короткочасної ремісії, після чого міастенічні розлади відновлюються.

Тому подальше лікування таких хворих являється вельми актуальною проблемою.

До цього часу плазмаферез застосовували для лікування міастенічного і холінергічного кризів, а також як метод підготовки тяжко хворих до тімектомії. На сьогодні достатньо не вивчена еффективність плазмаферезу (ПФ) у хворих з міастенічними розладами після тимектомії і його вплив на показники імунітету.

Дослідження функціональної активності залоз внутрішньої секреції, стану імунної системи у хворих на міастенію розкриває деякі аспекти патогенезу захворювання і визначає шляхи цілеспрямованого, ефективного лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт кафедри сімейної медицини, клінічної імунології та алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України(номер Державної реєстрації теми №1994000213).

Мета дослідження

Підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на міастенію шляхом визначення особливостей імунних і гормональних механізмів перебігу захворювання та застосування методів екстракорпоральної терапії.

Для досягнення мети роботи вирішувались такі завдання:

1. Дослідити особливості деяких гормональних порушень у хворих на міастенію в залежності від клінічної форми захворювання та морфологічних змін вилочкової залози.

2. Дослідити стан гуморального, клітинного імунітету та аутоімунних реакцій у хворих на міастенію в залежності від клінічної форми захворювання та морфологічних змін вилочкової залози.

3. Дослідити стан імунної системи в залежності від перебігу захворювання після тимектомії і при лікуванні плазмаферезом.

На підставі проведених досліджень розробити рекомендації по вдосконаленню методів діагностики та лікування хворих на міастенію.

Наукова новизна і теоретична цінність роботи

Проведене комплексне дослідження показників імунної та ендокринної системи у хворих міастенією в залежності від клінічної форми захворювання і морфологічних змін вилочкової залози. На підставі узагальнення та аналізу одержаних результатів у хворих на міастенію виявлені закономірності порушень функції залоз внутрішньої секреції (кори наднирників, гонад, гіпофізу) та імунної системи.

Вперше досліджено вміст антитіл до нативної ДНК та “противомозкових” антитіл у хворих на міастенію, встановлена їх роль в процесах генералізації і особливостях клінічного перебігу захворювання.

Запропоновано використання плазмаферезу для лікування хворих на міастенію після тимектомії при неефективності антихолінестеразних препаратів, глюкокортикостероідів, імунодепресантів, як метод корекції клініко-імунологічних порушень.

Практичне значення роботи

Визначена роль і показана доцільність дослідження функції ендокринної та імунної системи у хворих на міастенію з метою удосконалення діагностики .

Запропонований об'єктивний критерій оцінки генералізації патологічного автоімунного процесу при міастенії, шляхом виявлення антитіл до нативної ДНК.

Включення плазмаферезу до комплексної терапії у хворих на міастенію після тимектомії дозволяє покращити перебіг захворювання під впливом традиційних лікувальних заходів.

Впровадження в практику

Результати дослідження впроваджені в практику відділень торакальної хірургії, реанімації, алергології Київської обласної клінічної лікарні МОЗ України.

Особистий внесок здобувача

Автор дисертації є основним розробником усіх викладених в роботі положень. Особисто проводив клінічне обстеження хворих, брав участь в імунологічних дослідженнях. Обробка отриманих результатів, аналіз, інтерпретація даних проведена особисто автором.

Висловлюємо щиру подяку співробітникам лабораторії імунології Київської обласної клінічної лікарні МОЗ України, кафедр радіології та патологічної анатомії Київської медичної академії післядипломної освіти ім П.Л. Шупика МОЗ України за допомогу у виконанні лабораторних фрагментів досліджень.

Апробація результатів дисертації

Дисертаційна робота апробована на розширеному засіданні кафедри сімейної медицини з курсом клінічної імунології та алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (Київ, 1999).

Основні результати дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на республіканській науково-практичній конференції “Клініка, діагностика та лікування захворювань вилочкової залози” (Київ, 1994), на республіканському симпозиумі присвяченому 95-річчю від дня народження видатного ревматолога України М.А. Ясиновського “Актуальні питання ревматології” (Одеса,1995), на науково-практичній конференції ревматологів України “ Сучасне лікування ревматичних захворювань” (Донецьк, 1996), на конференції присвяченій 75-річному ювілею кафедри терапії-1 Київської медичної академії післядипломної освіти ім.. П.Л. Шупика МОЗ України (Київ, 1996), на ХХ ювілейній конференції молодих вчених (Київ, 1997), на конференції присвяченій 75-річчю кафедри хірургії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.. П.Л. Шупика МОЗ України (Київ, 1997).

Публікації по темі дисертації

За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових робіт: 3 статті в фахових журналах, 4 - в збірниках наукових робіт, 7 -в тезах науково-практичних конференцій.

Структура та об'єм роботи

Дисертація складається з вступу, 5 розділів (огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень), обговорення результатів, висновків, списку використаних джерел. Робота викладена на 138 сторінках машинописного тексту, містить 15 малюнків та 15 таблиць. Бібліографічний показник містить 219 джерел літератури, з яких 132 закордонних.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень

Під спостереженням знаходилось 93 хворих, віком від 15 до 56 років, з них жінок 73, чоловіків 20. Залежно від форми та відповідно до класифікації Д.Ф Скрипніченка і М.М Шевнюка (1991), хворі були розподілені наступним чином: 70 чоловік з генералізованою формою міастенії, 15-локальною (2 паціента- очною, 13 - глоточно-обличчевою) формою, 8 хворих - з генералізованою міастенією в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями (2 хворих - з бронхіальною астмою, 1 - розсіяним склерозом, 5 - аутоімунним тиреоїдитом). Контрольну групу становили 15 практично здорових осіб аналогічних за віком .

Діагноз міастенії встановлювали післе комплексного обстеження хворих, яке включало оцінку клінічного статусу м'язового апарату (по п'ятибальній системі), загальноклінічні лабораторні дослідження, спеціальні інструментальні дослідження (електроміографія, електроенцефалографія, рентгенологічне дослідження органів середостіння), прозерінову пробу.

Тимектомію проводили у відділенні торакальної хірургії 70 хворим з генералізованою міастенією, 4 - с локальною формою міастенії та 8 хворим з поєднаною патологією. Видалені залози були досліджені гістологічно. Хворі з генералізованою міастенією були розподілені згідно запропонованої П.С. Ветшевим і співатор.(1991) класифікації на 3 групи: гіперплазія вилочкової залози або нормальні об”єми вилочкової залози (I тип) - 53 хворих, атрофія тимусу з жировим переродженням (II тип) - 6 хворих, тимоми -23 хворих, відповідно даним морфологічних досліджень видалених вилочкових залоз.

Хворим представлених груп були проведені дослідження ендокринних показників (вміст в сироватці крові естріолу, естрадіолу, прогестерону, тестостерону, пролактину, кортизолу) радіоімунним методом за місяць до операції. Лікування гормональними препаратами хворим даних груп не проводилось.

Імунологічні дослідження проводились методом моноклональних антитіл і включали визначення рівня Т-лімфоцитів (Тл), (CD3), їх субпопуляцій - Т-хелперів (Тх), (CD4), Т-супрессорів (Тс), (CD8), коеффіцієнту Тх/Тс, природних кіллерів (NK), (CD16), В-лімфоцитів(Вл), (CD22).

Концентрацію сироваткових імуноглобулінів (A,M,G) визначали методом радіальної імунодиффузії в агарі (G. Mancini et al.,1965). Концентрацію великих, середніх і малих циркулюючих імунних комплексів вимірювали після преципітації в 3%, 4%, 7% розчині полі етиленгліколю (Digeon, 1979 в модифікації П.В Стручкова, 1985).

Рівні аутоантитіл до нативної ДНК, основному білку мієліну (ОБМ), нейронспецифічної енолази (НСЕ) визначали імуноферментним методом (по методиці Г.А Бережного,1978 в модифікації Т.М. Черенько, 1989).

Імунологічні дослідження проводились у хворих після тимектомії через 6-8 місяців після операції з наявністю рецидиву та без нього. В групу з рецидивом ввійшло 19 чоловік, в групу без нього - 12 пацієнтів. Оцінка стану хворих після тимектомії проводилась за запропонованою G.Keanes (1986) схемі з деякою модифікацією О.С.Шкроба (1988): ефект А (відмінний)- повне відновлення функцій, працездатністі; ефект В(добрий) - значне покращення на фоні зниження прийому антихолінестеразних препаратів в два рази або при лікуванні підтримуючими дозами преднізолону; ефект С (задовільний) - незначне покращення на фоні антихолінестеразної терапії, покращення будь-якого ступеня при високих дозах преднізолону; ефект Д (поганий) - операція та будь-яка терапія неефективна. Першу групу становили хворі з ефектами С і Д, другу - з ефектами А і В.

Плазмаферез проводили переривчатим методом в різні строки після тимектомії 26 пацієнтам, з міастенічними розладами, які не піддавались лікуванню антихолінестеразними препаратами, глюкокортикостероїдами, імуносупрессантами. В досліджуваній групі переважали жінки 66%. Середній вік на момент обстеження складав 28,6 років.

Курс плазмаферезу складав 5-10 процедур з інтервалом 2-3 дні. За сеанс видаляли 300-600 мл плазми з подальшим частковим заміщенням одногрупною донорською плазмою та альбуміном. ПФ проводили на фоні терапії ГКС та антихолінестеразними препаратами.

Одержані результати обробляли за методами варіаційної статистики за t-критерієм Стюдента. Розрахунки проводились з використанням пакета прикладних программ “Statgraphics”.

Результати проведених нами досліджень вказують на підвищення активності гіпофізо-гонадної системи та пригнічення функції кори наднирників у хворих генералізованою формою міастенії з гіперпластичним ураженням вилочкової залози.

Наші дослідження підтверджують дані інших авторів (Ю.Э.Журов, 1990, Е.С.Шумилина, 1996), які відмічали гіперпролактинемію і гіперестрогенемію у хворих генералізованою міастенією. Однак, змін з боку кори наднирників у таких хворих ними відмічено не було.

При локальній формі міастенії ендокринні показники суттєво не відрізнялись від контролю. Однак, спостерігалась тенденція до підвищення рівня естрогенів в сироватці крові відносно контрольної групи.

При дослідженні ендокринних показників у хворих на генералізовану міастенію в залежності від пухлинної та непухлинної патології вилочкової залози виявлено, що ендокринні порушення пов'язані з морфологічними змінами тимусу: при пухлинах виявлялось підвищення функції наднирників і статевих залоз і в меньшій мірі гіпофізу, при гіперплазії тимусу відмічалась інша картина змін - підвищення вмісту пролактину, незначне підвищення відносно контрольної групи концентрації естрогенів і зниження нижче контролю вмісту кортизолу і прогестерону (табл.1). Виявлена різниця ендокринних показників у хворих на міастенію, на нашу думку, обумовлена різним впливом на фукнцію ендокринних залоз вилочкової залози. Низький рівень середніх величин кортизолу в сироватці крові у хворих на міастенію з гіперплазією вилочкової залози може вказувати на пригнічення активності кори наднирників при данній патології, обумовленій, можливо, тормозним впливом тимусу . Підвищення рівня пролактину у хворих з гіперпластичним процесом в тимусі, скоріше всього, пов”язано с реакцією на зниження функції кори наднирників, оскільки пролактин являється одним з регуляторів цієї функції. Він здатен модулювати стероїдогенний эффект адренокортикотропних гормонів (АКТГ), а також стимулює кору наднирників (О.І.Ковзун, О.С. Мікоша, 1996). При пухлинній патології вилочкової залози знижується її ендокринна активність (Ю.А. Гриневич, Е.С. Шумилина, 1994) і, таким чином, з”являються умови для гіперфункції кори наднирників, гонад, гіпофізу, що підтверджується підвищенням кортизолу, естрогенів, тестостерону, пролактину у данних хворих. Естрогени можуть, як безпосередньо впливати на кору наднирників, так і опосередковано через активацію секреції аденогіпофізом пролактину. Прямий вплив естрогенів підтверджується знаходженням рецепторів цих гормонів в корі наднирників (Сutar G.B., Bornes K.M., 1978), а також високою концентрацією кортизолу в сироватці крові у хворих з пухлиною вилочкової залози.

міастенія вилочковий залоза імунодиффузія

Таблиця 1 - Система “гіпофіз-кора наднирників-гонади” у хворих на міастенію

Ендокр. залози	Гормони (нмоль\л)	Контроль	Генералі-зована ф-ма (n=32)	Локальна форма (n=8)	Гіперплазія тимусу (n=20)	Тимома (n=12)
Гонади	Естріол	0,07+0,02	1,2+0,51*	0,9+0,45	0,474+0,11*	1,33+0,98
	Естрадіол	0,4 +0,18	0,57+0,06	0,3+0,02	0,44+0,03*	0,89+0,116*
	Тестостерон	1,65+0,35	2,12+0,81	2,1+0,38	2,89+0,52*	2,92+0,66*
	Прогестерон	6,44+3,99	9,11+3,05	5,1+2,5	3,44+0,73*	13,15+4,24*
Гіпофіз	Пролактин	152+34,5	302+41,7*	184,8+38,0	324,96+27,61*	242,96+30,02
Кора наднир-ників	Кортизол	441,4+52,2	356+36,91	468,6+44,7	219,6+13,82*	587+42,43

* вірогідність відмінностей у порівнянні з контрольною групою (р<0,05)

Підвищені рівні гормонів наднирників (кортизолу) супрессивно впливають на організм в цілому. Останнє супроводжується пригніченням клітинного імунітету у хворих генералізованою формою міастенії і особливо з пухлинною патологією тимусу і розладами у формуванні імунних реакцій . Це проявляється зниженням рівня Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій у хворих з генералізованою міастенією, особливо знижені рівні Т-супрессорів, що проявляється підвищенням коефіцієнту Тх/Тс. В більшій мірі такі зміни спостерігаються у хворих з тимомами, що пояснюється як безпосереднім ураженням самої залози неопластичним процесом, так і імуносупрессивною дією кортизолу, рівні якого у таких хворих були підвищеними(табл.2).

У хворих на міастенію з гіперплазією вилочкової залози на фоні пригнічення функції кори наднирників спостерігається зниження показників

клітинного імунітету. Одним з можливих пояснень зменшення відносних величин Т-лімфоцитів у хворих з гіперплазією вилочкової залози - є порушення дифференціації імунокомпетентних клітин в тимусі, що обумовлено генералізованним аутоімунним процесом.

Характерним для всіх хворих на міастенію є підвищення рівнів природних кіллерів. Природні кіллери обумовлюють антитілонезалежний лізис клітин-мішеней і сьогодні розглядаються як головні клітини протипухлинного захисту (Л. Йегер, 1990). Тому значне підвищення їх рівня у хворих на міастенію і тимому можна розглядати як функцію захисту направлену на лізис пухлинних клітин. Кіллерна активність NK-клітин стимулюється інтерфероном, який в свою чергу активується вірусною персистенцією в організмі. Це пояснює підвищення рівня NK-клітин у хворих на міастенію з гіперплазією тимусу. Роботи E. Kott, T. Hahn, H. Moshe (1990) по дослідженню системи інтерферону і природних кіллерів у хворих на міастенію підтверджують таке припущення.

Таблиця 2 - Показники імунітету у хворих на міастенію в залежності від клінічної форми та морфології тимусу

Групи	Локальна	Генералізована	Поєднана з ін.	Тимома	Гіперплазія	Атрофія	Контроль
Показники	форма n=15	n=70	патологіями n=8	n=23	тимусу n=53	тимусу n=6	n=18
Тл(%)	61,81,01*	58,01,7*	56,21,11*	59,11,01*	60,131,73*	62,251,81	68,01,59
Тх(%)	30,01,58*	28,10,76*	27,92 0,69*	28,90,76*	30,11,22*	35,251,25	37,751,68
Тс(%)	24,51,2*	24,13 1,53*	19,11 1,01*	24,21,45*	24,131,53*	29,11,62	31,751,06
Тх/Те	1,330,15	1,380,16	1,630,14	1,380,39	1,480,25	1,30,22	1,110,2
Ек(%)	19,50,82*	21,250,81*	22,20,84*	27,51,44*	20,250.81*	19,00,76*	15,160,79
Вл(%)	18,11,14	28,671,22*	26,01,18*	15,91,07	22,21,4*	16,51,21	17,251,24
IgA(мкмоль/л)	1,430,11*	1,710,14*	1,551,12*	1,590,13	1,620,21	1,890,38	2,310,2
IgM(мкмоль/л)	1,210,07	1,90,25*	1,61,14	1,10,08	1,740,49	1,610,25	1,010,15
IgG(мкмоль/л)	8,230,4	11,50,81	13,50,98*	10,480,2*	11,890,24*	10,120,11*	9,750,61
3%	0,140,01*	0,310,05*	2,270,04*	0,390,05*	0,340,05*	0,540,07*	1,460,19
ЦІК (мг/мл) 4%	1,20,02*	0,960,08	1,230,1*	1,580,08*	0,510,07*	0,640,07	0,890,03
7%	2,210,05*	2,240,04*	3,490,08*	2,710,06*	2,420,04*	1,920,08*	1,390,1

* вірогідність відмінностей у порівнянні з контрольною групою (р<0,05)

При аналізі стану гуморальної ланки імунітету у хворих на міастенію виявлено значне підвищення кількості В-клітин у хворих з генералізованою формою міастенії при гіперплазії тимусу і при поєднанні міастенії з іншими аутоімунними захворюваннями. У хворих на локальну форму міастенії та у пацієнтів на генералізовану форму міастенії з атрофією вилочкової залози кількість В-клітин не відрізнялась від контрольних величин.У хворих на генералізовану форму міастенії з пухлинним ураженням вилочкової залози кількість В-лімфоцитів була зниженою. Можливо, це обумовлено підвищеним рівнем глюкокортикостероїдів в крові пацієнтів з тимомою , оскільки відомо, що В-клітини чутливі в більшій мірі, ніж Т-лімфоцити до дії кортикостероїдів (И.М.Беляков і співатори,1992).

Наші дослідження виявили значну дисімуноглобулінемію у хворих на міастенію. Нами виявлено значне зниження IgA незалежно від форми і морфології вилочкової залози. Це вказує на пригнічення реакції місцевого імунітету, а також розглядається рядом авторів як показник порушення функції вилочкової залози (Н.А Лопаткин, Е.Б Мазо, 1978, Iwata R., 1981). Виявлене нами підвищення концентрації імуноглобулінів М, G у всіх хворих на міастенію може бути обумовлене накопиченям аутоантитіл до ацетилхолінових рецепторів, до епітеліальних і міоідних клітин тимусу(Е.В.Гнездицкая, 1981) до тілець Гассаля, які відносяться в основному до класу IgG і в меньшій мірі М.

В той же час важливо відмітити, що найбільш значними були порушення співвідношення основних класів імуноглобулінів у хворих з генералізованою формою міастенії при гіперплазії вилочкової залози (вірогідне підвищення концентрації IgM, IgG і зниження IgA) і найменші відхилення від норми при локальній формі міастенії.

При дослідженні вмісту циркулюючих імунних комплексів виявлені наступні закономірності. У більшості хворих на міастенію рівні великих імунних комплексів визначались нижче контрольних величин, за винятком групи хворих генералізованою міастенією в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями, де ці показники були підвищені. Середні і, особливо, малі імунні комплекси реєструвались підвищеними у всіх хворих на міастенію. При еквівалентному співвідношенні антигенів і антитіл утворюються великі малорозчинні імунні комплекси, які елімінуються системою макрофагів. В випадку незначного збільшення кількості антигенів утворюються середні розчинні імунні комплекси, при значній антигенній стимуляції з”являються малі імунні комплекси(В.В. Серов, 1990). Переважання у хворих на міастенію середніх і малих імунних комплексів, говорить про високий рівень антигенної стимуляції, що, можливо,і пояснює велику кількість ріноманітних аутоантитіл, які виявляються при міастенії (Р.П. Лайсек, Р.Л.Барчи, 1984, М.И Кузин, Б.М.Гехт, 1996).

Антитіла до нативної ДНК в сироватці крові виявлені у 82,2% випадків, причому у хворих з пухлинами тимусу ці антитіла виявлені практично у всіх

пацієнтів і їх рівень був достовірно вищим (35,18+1,96) у.о., ніж у хворих з непухлинною патологією тимусу (28,13+1,15) у.о., що дозволяє нам припустити значення патології вилочкової залози в генезі появи антитіл до

ДНК при міастенії. Негативні тести на наявність антитіл до ДНК одержані у хворих з локальною формою міастенії(15,55+0,07) у.о., і найвищим реєструвався рівень антитіл до ДНК у хворих у поєднанні з іншою аутоімунною патологією(45,2+1,58) у.о., відносно контролю (12,23+1,67) у.о., р<0,05 (рис.1). Нами виявлена залежність кількості позитивних реакцій на наявність антитіл до ДНК і підвищення їх вмісту відносно ступеня тяжкості міастенії (рис.2). При легкому перебігу міастенії кількість хворих з негативною реакцією на наявність антитіл до ДНК була - 13, при рівні (20,5 +1,08) у.о.; при середній тяжкості перебігу - 4 хворих при рівні антитіл до ДНК (28,35+1,39) у.о.; при тяжкому і дуже тяжкому перебігу всі реакції на наявність антитіл до ДНК були позитивні і рівні визначались значно підвищеними (34,12+1,42 і 33,94+1,56) у.о., відповідно, в порівнянні з контролем (12,23+1,67)у.о.. Хоча антитіла до ДНК не визнані специфічними для міастенії, вони являються одним із загальнопринятих патогенетичних факторів та імунодіагностичних показників системних захворювань аутоімунної природи.

При дослідженні “протимозкових” антитіл виявлена підвищена їх кількість в сироватці крові хворих на міастенію, незалежно від клінічної форми і морфологічних змін вилочкової залози.Однак, на початку захворювання, а також при легкій його формі реєструється підвищений вміст антитіл до ОБМ (30,11+1,1)у.о., р<0,05 і НСЕ(31,6+0,9) у.о., тоді як при більш тяжкому стані хворих вміст цих антитіл знижується (15,36+1,04) у.о., і (16,31+1,82) у.о., р<0,05, нижче контрольних величин(26,05+1,5) у.о., (23,1+0,6) у.о.відповідно. Це говорить про підвищення проникливості гематоенцефалічного бар”єру і ураження його генералізованним аутоімунним процесом , що призводить до виходу білків або продуктів їх деградації з мозку до периферії, а також фіксації цих антитіл в центральній нервовій системі (ЦНС) .

На підставі дослідження імунної та ендокринної систем у хворих на міастенію можна виділити загальні та специфічні зміни, характерні для різних варіантів перебігу захворювання.

Спільними імунними порушеннями, незалежно від клінічної форми, перебігу міастенічного процесу, морфологічних змін вилочкової залози, являються: зниження рівнів Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій (Т-хелперів, Т-супрессорів), рівня IgA, підвищення природних кіллерів (NК), малих імунних комплексів та IgM і IgG.

В ендокринному статусі нами відмічена у всіх хворих на міастенію гіперестрогенемія та гіперпролактинемія. Міра таких порушень залежить від клінічної форми, тяжкості перебігу і морфології вилочкової залози. Найменш виражені ці зміни у хворих локальною формою міастенії та з атрофією вилочкової залози. Більш значні порушення спостерігались у хворих на генералізовану міастенію, особливо в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями та з тимомою.

Поряд з загальними порушеннями імунної та ендокринної системи для кожного варіанту перебігу міастенії властиві свої характерні зміни.

Так, у хворих з локальною формою міастенії реєструються підвищені рівні “протимозкових” аутоантитіл та негативний тест на наявність аутоантитіл до нативної ДНК.

У хворих на генералізовану форму міастенії з гіперплазією вилочкової залози відмічено зниження рівня кортизолу і прогестерону, підвищення вмісту гормону гіпофіза - пролактину і незначне - естрогенів. Імунний статус хворих на міастенію характеризувався підвищенням рівня В-лімфоцитів, середніх і малих імунних комплексів, аутоантитіл до ДНК, “протимозкових” аутоантитіл. Особливо ці зміни виражені у хворих на генералізовану міастенію в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями. Для цієї групи хворих характерно підвищення рівня всіх типів циркулюючих імунних комплексів і значне підвищення (в 2-3 рази) вмісту аутоантитіл до нативної ДНК.

При генералізованій формі міастенії з пухлиною тимусу визначались підвищені рівні кортизолу, пролактину і значне підвищення вмісту статевих гормонів. Імунологічні порушення характеризувались значним зниженням Т- і В-лімфоцитів, крім природних кіллерів, які у хворих цієї групи були підвищені більше, ніж у всіх інших групах.

Таким чином, виявлені нами закономірності імунних та ендокринних порушень у хворих на міастенію свідчать про клініко-патогенетичну гетерогенність цього захворювання.

При дослідженні групи хворих з міастенічними розладами після тимектомії виявлено, що відновлення симптомів захворювання виникало в 19% випадків, в основному через 6-8 місяців після операції, частіше в групі з пухлинами тимусу. Більш тяжкий перебіг захворювання після операції, також властивий групі хворих з тимомами. При вивченні причин, які привели до захворювання звертає на себе увагу те, що частіше хворі з гіперплазією вилочкової залози вказують на попередню вірусну інфекцію, тоді як хворі з тимомою частіше відмічали зв'язок захворювання з моментами ендокринної перебудови організму. Можливо, різні пускові фактори розвитку захворювання впливають на формування патології тимусу, що в свою чергу обумовлює особливості подальшого перебігу хвороби.

Стан периферийної ланки імунітету(табл.3) в момент рецидиву (ефект С+Д) характеризується пригніченням Т-клітинної ланки імунитету (зниження відносних величин Т-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів) та активацією його гуморальної ланки (В-лімфоцитів, ЦІК,. IgG) та виробленням аутоантитіл.

Таблиця 3 - Імунні показники у хворих на міастенію після тимектомії в залежності від ефекту операції.

Показники	Ефект С+Д	Ефект А+В	Контроль
Тл(%)	53+1,41*	60+1,29*	68+1,59
Тх(%)	25,1+0,98*	30,71+1,69*	37,75+1,68
Тс(%)	15,12+0,44*	25,4+1,21*	31,75+1,06
Х/с	1,6+0,2	1,2+0,15	1,11+0,2
Ек(%)	21,36+0,91*	16,3+0,92	15,16+0,79
Вл(%)	25+1,13*	19,52+1,44	17,25+1,24
IgA(мкмоль\л)	1,08+0,6	2,42+0,41	2,31+0,5
IgM(мкмоль\л)	1,41+0,24	1,22+0,99	1,01+0,15
IgG(мкмоль\л)	14,62+0,83*	10,11+1,2	9,75+0,61
ЦІК(мл/мг) 3%	2,06+0,22	1,26+0,21	1,46+0,19
(мл/мг) 4%	1,14+0,81	1,06+0,15	0,89+0,05
(мл/мг) 7%	2,68+0,54*	1,85+0,33	1,39+0,10
ДНК у.о.	28,03+1,58*	18,08+1,11*	12,23+1,67
ОБМ у.о.	29,43+1,26	23,16+1,68	26,45+1,5
NSE у.о.	16,28+0,41*	20,46+0,57*	23,1+0,6

* вірогідність відмінностей у порівнянні з контрольною групою (р<0,05)

Слід також відмітити, що при доброму і відмінному результаті тимектомії (ефекти А+В) спостерігаються деякі імунні порушення, які проявляються Т-імунодефіцитом і підвищенням середніх і малих імунних комплексів. Такий стан трактується деякими авторами(Б.М. Гехт і співатор., 1985) як компенсація існуючого нервово-м”язевого дефекту внаслідок імунних порушень, а не як істинне видужання.

Порушення імунітету у хворих на міастенію, у яких тимектомія, прийом антихолінестеразних препаратів, ГКС, цитостатиків нееффективні, визначають необхідність пошуку методів, нормалізуючих як клінічні так і лабораторні показники(табл.4).

Таблиця 4 - Динаміка імунних показників під впливом плазмаферезу у хворих на генералізовану міастенію

Показники	Контроль	До ПФ(n=26)	Після ПФ(n=26)
Тл (%)	68+1,59	58,1+1,68*	56,31+1,5*
Тх (%)	37,75+1,6	28,1+0,91*	25,11+0,75*
Тс (%)	31,75+1,0	20,44+1,02*	25,66+1,18
Тх/Тс	1,11+0,2	1,4+0,3	1,16+0,33
Ек (%)	15,16+0,7	23,51+1,68*	20,16+1,21*
Вл(%)	17.25+1.24	28.11+1.66*	19.24+1.92
Ig A(мкмоль/л)	2.31+0.5	2.01+0.22	1.68+0.04
Ig M(мкмоль/л)	1.01+0.15	1.65+0.01*	1.12+0.16
Ig G(мкмоль/л)	9.75+0.61	12.69+0.92*	10.42+0.09
ЦІК(мг/мл) 3%	1.46+0.19	0.82+0.13*	0.93+0.24
4%(мг/мл)	0.89+0.05	1.01+0.09	0.44+0.05*
7%(мг/мл)	1.39+0.10	2.68+0.25*	2.41+0.12*
ДНК у.о.	12.23+1.67	29.14+1.92*	14.41+1.23
ОБМ у.о.	26.45+1.5	28.76+1.48	27.11+1.36
NSE у.о.	23.1+0.6	31.01+1.12*	29.46+0.88*

* вірогідність відмінностей у порівнянні з контрольною групою (р<0,05)

Результати проведення ПФ у 26 хворих на міастенію виявили наступні закономірності. У 72,3% хворих стан, що був тяжким, став середньої тяжкості, а у 64% хворих стан середньої тяжкості покращився до легкого. Покращення стану хворих відмічалось після 4-5 сеансу і проявлялось підвищенням сили різних груп м'язів, покращенням синаптичної передачі, що підтверджувалось електроміографією, зниженням добової дози антихолінестеразних препаратів в 67% випадків, зниженнням дози преднізолону на 40-60%. Однак, відмічена резистентність до дії плазмаферезу таких бульбарних симптомів, як дисфагія, дизартрія, гнусавість мови, порушення жування.

Зміни імунітету проявлялись зниженням гуморальних показників (В-лімфоцитів, IgM, IgG, ЦІК, антитіл до ДНК). В той же час показники клітинного імунітету суттєво не змінювались відносно початкового рівня, який був значно зниженим в порівнянні з контролем. Виключення становив коеффіцієнт Тх/Тс, який знижувався в процесі лікування за рахунок підвищення кількості Т-супресорів. Рівні “протимозкових” антитіл суттєво не змінювались під дією плазмаферезу, що, можливо, і обумовлює стійкість бульбарних розладів у хворих на міастенію.



ВИСНОВКИ

1. При міастенії виявляються ендокринні та імунні порушення, ступінь і характер яких залежить від клінічної форми, перебігу захворювання і патології тимусу.

2. Ендокринні порушення при міастенії пов”язані з патоморфологічними змінами вилочкової залози: при пухлинах тимусу відбувається підвищення функції кори наднирників і статевих залоз і в меньшій мірі гіпофізу, тоді як при гіперпластичному ураженні тимусу виявлено достовірне зниження вмісту кортизолу(гормону кори наднирників), значне підвищення пролактину (гормону гіпофізу) і в меньшій мірі естрогенів.

3. Імунні порушення при міастенії характеризуються такими змінами показників імунітету: зниженням рівня Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, IgA, підвищенням вмісту природних кіллерів, В-лімфоцитів, IgM, IgG, антитіл до нативної ДНК, “протимозкових” антитіл, ЦІК. Ступінь цих порушень залежить від клінічної форми міастенії. Найбільш виражені зміни виявлені при генералізованній міастенії в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями і найменш значні - при локальній формі міастенії.

4. Підвищення функції кори наднирників при пухлинному ураженні вилочкової залози впливає на стан імунної системи, що проявляється в зниженні клітинного і гуморального іммунітету. В то й же час при гіперпластичному ураженні тимусу на фоні зниження функції кори наднирників, гіперпролактинемії, відмічається зниження тільки Т-клітинного імунітету і активація гуморальної ланки, що свідчить про різні патогенетичні механізми міастенії при пухлинах і непухлинному ураженні тимусу.

5. Антитіла до нативної ДНК, виявлені у 82,2% хворих на міастенію можуть вказувати на процес переходу локальних змін в генералізовані, що підтверджує їх відсутність у хворих на локальну форму міастенії. Збільшення кількості хворих з позитивною реакцією на антитіла до ДНК і підвищення вмісту цих антитіл при тяжкому перебігу міастенії вказує на залежність ступеня тяжкості міастенічних розладів від активності аутоімунних процесів в організмі.

6. При прогресуванні міастенії після тимектомії рецидиви частіше всього спостерігаються через 6-8 місяців після операції і супроводжуються характерними імунними порушеннями,а саме: зниженням Т-клітинного імунітету, активацією гуморальної ланки імунітету і накопиченням аутоантитіл в крові.

7. Плазмаферез в комплексній терапії міастенічних розладів після тимектомії є патогенетично обгрунтованим методом лікування, про що свідчить нормалізація імунних показників та покращення клінічного стану хворих після його проведення.



ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою удосконалення діагностики міастенії доцільно проводити хворимкомплексне дослідження показників імунної та ендокринної системи, яке дозволяє дати характерстику різним клініко-патогенетичним варіантам перебігу захворювання.

2. Визначення рівня антитіл до нативної ДНК у хворих на міастенію доцільно використовувати як критерій генералізації і активації міастенічного процесу.

3. Підвищення в сироватці крові хворих на міастенію “протимозкових” антитіл може бути використано як ранній критерій і специфічний маркер ураження ЦНС у даної категорії хворих.

4. Для дифференційної діагностики ураження вилочкової залози доцільно проводити дослідження ендокринних показників, зокрема рівня кортизолу, підвищення якого характерне для пухлинної патології тимусу.

5. Виявлення пухлин тимусу у хворих на міастенію на фоні підвищеного рівня кортизолу в сироватці крові і зниження показників Т-і В-лімфоцитів є прогностичною ознакою більш тяжкого перебігу захворювання після тимектомії з можливими рецидивами.

6. При неефективності антихолінестеразних препаратів, глюкокортикостероїдів, цитостатиків після тимектомії, з лікувальною метою, рекомендовано застосовувати переривчастий курс плазмаферезу на фоні прийому антихолінестеразних препаратів і ГКС з наступним поступовим зниженням дози.



СПИСОК ОСНОВНИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Состояние гипофизарно-анреногонадной системы у больных миастений при опухолевой и неопухолевой патологии вилочковой железы / Лысенко Г.И., Шевнюк М.М., Шатрова К.М., Пшеничная В.А. // К.:Врачебное дело.- 1998.- №6. - С.79-82.

2. Лысенко Г.И., Шевнюк М.М., Пшеничная В.А. Основные принципы и методы патогенетического лечения миастении // К.:Український медичний часопис. - 1998.- 6(8) - ХI/XII.- С. 17-19.

3. Жмурко В.А. Содержание антител к ДНК у больных с разными формами миастении // К.: Врачебное дело .- 1999.- №2. - С.70-73.

4. Комплексне лікування міастенії у дітей / Шевнюк М.М., Кобись В.Л., Марунчак І.А., Пшенична В.О.// Матеріали республіканської науково-практичної конференції по проблемі “ Клініка, діагностика та лікування захворювань вилочкової залози”.- К.: 25-26 листопада.- 1994. - С.44-45.

5. Антитела к ДНК как критерий аутоиммуного процесса у больных миастенией / Лысенко Г.И., Шевнюк М.М., Кобись В.Л., Пшеничная В.А. // Материалы республиканского симпозиума, посвященного 95-летию со дня рождения ревматолога Украины академика М.А.Ясиновского “ Актуальные вопросы ревматологии”.- Одесса, 1995.-С.58-59.

6. Про поєднання міастенії з іншими аутоімунними захворюваннями / Лисенко Г.І., Шевнюк М.М., Кобись В.Л., Пшенична В.О.// Матеріали пленуму асоціації та товариства ревматологів України “ Актуальні питання ревматизму, дифузних хвороб сполучної тканини та ревматоїдного артриту”, Український кардіологічний журнал.- Київ, 1995.- С.86-87.

7. Лысенко Г.И., Шевнюк М.М., Пшеничная В.А. Глюкокортикостероиды в лечении рецидивов миастении после тимэктомии // Тези доповідей науково-практичної конференції ревматологів України “ Сучасне лікування ревматичних захворювань”.- Донецьк, 1996. - С.38-39.

8. Пшеничная В.А. Значение антител к ДНК у больных миастенией // Матеріали ювілейної науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю кафедри терапії-1 КМАПО “ Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів”.- Київ, 1996. - С.245-247.

9. Лысенко Г.И., Пшеничная В.А. Клинико-иммунологические особенности миастении, сочетающейся с аутоиммунными заболеваниями // Материали II національного конгресу ревматологів України.- Київ, 1997 .-16-19 вересня .- С.72.

10. О гетерогенности миастении / Шевнюк М.М., Продусевич Л.В., Вернигора А.И., Пшеничная В.А. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 роки.- Київ, 1997. - С.707-708.

11. Вопросы хирургии вилочковой железы / Шевнюк М.М., Кедьо Б.И., Пшеничная В.А., Швейкин И.В., Трещинская Л.И., Донец В.В., Байкалова Т.С., Недуха В.А., Козаччук В.М., Слободяник В.В., Прима В.О. // Сборник научных работ, посвященный 75-летию кафедры хирургии КМАПО “ Новые технологии в хирургии”.- Киев, 1997. - С.45.

12. Пшеничная В.А. К вопросу патогенеза миастении // Збірник наукових праць ХХ ювілейної конференції молодих вчених КМАПО МОЗ України.- Київ, 1997. - С.78-87.

13. Пшеничная В.А. Состояние иммунной и эндокринной системы у больных миастенией // Збірник наукових праць ХХ ювілейної конференції молодих вчених КМАПО МОЗ України.- Київ, 1997. - С.87-92.

14. Особенности течения миастении после тимэктомии в зависимости от морфологии вилочковой железы / Лысенко Г.И., Шевнюк М.М., Шатрова К.М., Пшеничная В.А. // Матеріали ХIV з”їзду терапевтів України.- Київ 1998 - С.548-550.



АНОТАЦІЯ

Жмурко В.О. Значення імунних та ендокринних порушень в патогенезі, клінічному перебігу та оцінці лікування міастенії - Рукопис

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.29 - клінічна імунологія. - Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено дослідженню та визначенню ролі імунних та ендокринних порушень у хворих на міастенію в залежності від клінічної форми захворювання, морфологічних змін тимусу та вивченню ефективності плазмаферезу у хворих після тимектомії при відновленні міастенічних розладів. Обгрунтована доцільність вивчення імунних та ендокринних показників для удосконалення діагностики міастенії та оцінки стану хворих.

На підставі проведених досліджень встановлено, що імунні та ендокринні порушення у хворих на міастенію суттєво відрізняються в залежності від клінічної форми захворювання та пухлинної і непухлинної патології вилочкової залози. Ступінь цих порушень найбільш виражена у хворих генералізованою міастенією з пухлинами тимусу, а найменша у хворих з локальною формою міастенії без пухлинної патології залози. Виявлено, що рівень аутоантитіл до нативної ДНК відображає процес переходу локальних змін в генералізовані і підвищується в залежності від тяжкості перебігу міастенії.

Науково обгрунтована доцільність використання плазмаферезу у комплексоному лікуванні хворих на міастенію після неефективної тимектомії.

Ключові слова: міастения, тимектомія, гіперплазія тимусу, тимома, антитіла до ДНК, “протимозкові” антитіла, плазмаферез.



SUMMARY

Zhmurko V. A. Immune and endocryne disorders influence on myasthenia pathogenesis, its clynical development and its treatment estimation . - Manuscript.

The dissertation is submitted for candidate of medical science degree in specialiy 14.01.29 - clinical immunology. - The Institute of Phthysiatry and Pulmonology n.a. F.G.Yanovsky of National Akademy of Medical Science of Ukraine, Kyiv 2000.

Dissertation is devoted to studies of immunal and endocrinal indexes of patients with myasthenia v.s. clinical form of disease, thymys gland morphology, analysis of plasmapheres efficiency for patients after thymectomy with secondary appearance of myasthenic disorders.

Questions of diagnostics improvement are theated in dissertation on the basis of endocrinic and immunologic indexes analysis. It is stated, that the level of autoantibodies with respect to native DNA reflects the process of local derivations transformation into generalized ones and is increasing in accordance to degree of myasthenic disorders. Increased levels of antibrain antibodies been discovered for myasthenic patients are pointing on pathological processes precence in neural matter and are concemed as specific markers of myasthenic disorders from the side of Central Neural System.

It is stated, that therapeutical treatment with plasmapheres of patients after ineffective themectomy leads to improvement in myasthenical diseases and positively affecte the immunal indexes.

Key words: myastheny, thymektomy, thymys hyperplasy, thymoma, antibodies to DNA, antibrain antibodies, plasmapheresis.



АННОТАЦИЯ

Жмурко В.А. Значение иммунных и эндокринных нарушений в патогенезе, клиническом течении и оценке лечения миастении - Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.-29 - клиническая иммунология. - Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского АМН Украины, Киев,2000.

В диссертации рассмотрены вопросы усовершенствования диагностики и лечения миастении на основании изучения эндокринных и иммунологических показателей.

Эндокринные показатели в основном зависят от патоморфологических изменений вилочковой железы. При опухолях тимуса наблюдается активация функции коры надпочечников и половых желез и в меньшей степени гипофиза, тогда как при гиперплазии вилочковой железы выявлено достоверное снижение уровня кортизола(гормона коры надпочечников), значительное повышение пролактина (гормона гипофиза) и в меньшей мере эстрогенов.

Имунные нарушения при миастении характеризуются определенными изменениями показателей иммунитета: снижением уровня Т-лимфоцитов и их субпопуляций, IgA, повышением содержания естественных киллеров, В-лимфоцитов, IgM, IgG, антител к нативной ДНК, “противомозговых” антител, ЦИК. Наиболее выраженные изменения выявлены при генерализованной форме миастении в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями и наименее значительные - при локальной форме миастении.

Антитела к нативной ДНК выявлены у 82,2% больных миастенией и указывают на процесс перехода локальных изменений в генерализованые, о чем свидетельствуют отрицательные результаты на наличие антител к ДНК у больных с локальной формой миастении. Увеличение количества больных с положительными результатами на наличие антител к ДНК и повышение содержания этих антител указывает на зависимость степени тяжести миастенических расстройств от активности аутоиммунных процессов в организме.

Повышение уровня “противомозговых” аутоантител у больных миастенией свидетельствует о наличии патологических процессов в нервной ткани и является специфическим маркером нарушений со стороны центральной нервной системы.

На основании иммунных и эндокринных исследований у больных миастенией выделены общие и специфические изменения, характерные для различных вариантов течения заболевания.

Общими иммунными нарушениями, независимо от клинической формы, течения миастении, морфологических изменений вилочковой железы, являются: снижение уровня Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т-хелперов, Т-супрессоров), уровня IgA, повышение натуральных киллеров (NК), малых иммунных комплексов и IgM и IgG. Нами отмечена у всех больных миастенией гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия. Степень этих нарушений зависит от клинической формы, тяжести течения и морфологии вилочковой железы. Наименее выражены эти изменения у больных локальной формой миастении и с атрофией вилочковой железы. Более значительные эти нарушения у больных генерализованной миастенией особенно в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями и с тимомой.

Наряду с общими нарушениями для каждого варианта течения миастении присущи свои характерные изменения.

Так, у больных с локальной формой миастении регистрируются повышенные уровни противомозговых аутоантител и отрицательный тест на наличие аутоантител к ДНК.

У больных генерализованной миастенией с гиперплазией вилочковой железы отмечается снижение уровня кортизола и прогестерона и повышение содержания эстрогенов и гормона гипофиза - пролактина. Иммунные показатели характеризуются повышением уровня В-лимфоцитов, средних и малых иммунных комплексов, аутоантител к ДНК, противомозговых аутоантител. Особенно эти изменения выражены у больных генерализованной миастенией в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями. Для этой группы больных характерно повышение уровня всех типов ЦИК и значительное повышение (в 2-3 раза) содержание аутоантител к ДНК.

При генерализованной миастении с опухолевым поражением тимуса определяется повышение уровня кортизола, пролактина и значительное повышение содержания половых гормонов. Иммунологические нарушения характеризуются значительным снижением Т- и В-звена иммунитета, кроме естественных киллеров, которые в этой группе больных повышены значительнее, чем во всех остальных.

Выявленные закономерности иммунных и эндокринных нарушений у больных миастенией свидетельствуют о клинико-патогенетической гетерогенности этого заболевания.

При прогрессировании миастении после тимэктомии рецидивы чаще всего наблюдаются через 6-8 месяцев после операции и сопровождаются характерными иммунными нарушениями, а именно: снижением Т-клеточного иммунитета, активацией гуморального звена иммунитета и накоплением аутоантител в сыворотке крови.

Обоснована целесообразность использования плазмафереза в комплексном лечении больных миастенией после тимэктомии.

Ключевые слова: миастения, тимэктомия, гиперплазия тимуса, тимома, антитела к ДНК, “противомозговые” антитела, плазмаферез.

Размещено на Allbest.ru