Місцеве трансендоскопічне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці і лікуванні осередкових виразкових уражень слизової оболонки шлунка

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Запорізький державний медичний університет

УДК: 616.33-002.44-07-08

14.01.02 - Внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Місцеве трансендоскопічне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці та лікуванні виразкових уражень слизової оболонки шлунка

(Клініко-експериментальне дослідження)

Бутаєв Олександр Володимирович

Запоріжжя 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі гастроентерології і кафедрі онкології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Решетілов Юрій Іванович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри гастроентерології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Безбородько Борис Миколайович, Запорізький державний медичний університет, професор кафедри факультетської терапії;

- доктор медичних наук, професор, Гріценко Іван Іванович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри гастроентерології і клінічної дієтології факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Інститут терапії, АМН України, відділ гастроентерології, м. Харків.

Захист дисертації відбудеться " 17 "березня 1999 р. о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (330035,м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (330035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського,26)

Автореферат розісланий " 12 " лютого 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

Анотації

Бутаєв О.В. "Місцеве трансендоскопічне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці і лікуванні осередкових виразкових уражень слизової оболонки шлунка" (клініко-експериментальне дослідження) - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02. - внутрішні хвороби. Запорізький державний медичний університет, м. Запоріжжя, 1999 р.

Вивчено концентраційний дозозалежний вплив циклофосфану на репаративні процеси в стінці шлунка при лікуванні експериментальних виразок у дослідних тварин (кроликів). Проведено клінічне вивчення впливу трансендоскопічного субмукозного застосування циклофосфану на запально-проліферативні прояви, а також регенераторні процеси в осередкових виразкових ураженнях слизової оболонки шлунка.

Комплексні, морфологічні, клінічні та експериментальні дослідження дозволили встановити протизапальний, репаративний та імуномоделюючий ефект циклофосфану при субмукозному введенні. Розроблені лікувально-діагностичні критерії та вдосконалена на їх основі лікувальна тактика підвищили ефективність лікування виразкової хвороби шлунка, суттєво скоротили проведення диференційної діагностики. При цьому досягнуто скорочення строків лікування на 48,3%, строків діагностики на - 68,6%, в порівнянні з традиційними методами лікування і діагностики.

Ключові слова: циклофосфан, виразкова хвороба шлунка, субмукозне введення, диференційна діагностика.

Бутаев А.В. Местное трансэндоскопическое использование циклофосфана в дифференциальной диагностике и лечении очаговых язвенных поражений слизистой оболочки желудка (клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02.- внутренние болезни. - Запорожский государственный медицинский университет. Запорожье, 1999.

До настоящего времени результаты диагностики и лечения язвенной болезни остаются неудовлетворительными. Процент диагностических ошибок, рецидивов и осложнений заболевания остается высоким.

Наиболее эффективным методом диагностики является эндоскопический. Хорошие результаты в лечении получены при включении локальных эндоскопических воздействий на язвенные дефекты. Однако, в ряде случаев из-за выраженных воспалительных изменений со стороны слизистой желудка визуализация небольших размеров патологических очагов становится невозможной, а длительность лечения язвенных поражений часто остается значительной. Поэтому усовершенствование методов диагностики и лечения язвенной болезни являются актуальными.

Целью проведенных исследований является повышение эффективности диагностики и лечения язвенной болезни желудка путем местного субмукозного применения низких концентраций циклофосфана. Теоретическим обоснованием для эндоскопического применения циклофосфана являются его фармакологические свойства (воздействие на активно пролиферирующие ткани, противовоспалительное, антигистаминное и иммуномодулирующее действия).

Впервые в эксперименте разработан метод субмукозного введения циклофосфана. Изучено концентрационное, дозозависимое влияние этого препарата на репаративные процессы в стенке желудка при лечении экспериментальных язв у подопытных животных (кролях). В результате исследований установлено, что субмукозное введение циклофосфана в концентрации 5 и 10 мг/мл 0,25% раствора новокаина не вызывает некротических изменений тканевых структур. При этом отмечается выраженный противовоспалительный и ранозаживляющий эффект. Заживление язвы чаще происходило путем эпителизации, а не рубцеванием. Установлено, что небольшие дозы циклофосфана, используемые в импульсном режиме, стимулируют дифференцировку эпителия слизистой желудка.

Полученные в эксперименте данные обосновывают использование циклофосфана при лечении очаговых язвенных поражений слизистой желудка.

Для решения поставленных задач все обследованные больные (199 чел.) разделены на две серии. Первая серия состояла из 88 больных язвенной болезнью желудка, которые получали трансэндоскопическую циклофосфанотерапию. Группу контроля составили 31 пациент, которые получали традиционное лечение, дополненное субмукозным введением 0,25% раствора новокаина. Достигнуто сокращение сроков лечения на 48,3%, по сравнению с контролем.

У больных второй серии (80 чел.) рентгенэндоскопическая диагностика была затруднена из-за выраженных воспалительных процессов в слизистой оболочке, которые делали невозможной визуализацию патологического очага и прицельную биопсию. Эти больные нуждались в проведении дифференциальной диагностики. 60-ти больным с целью ликвидации воспалительных изменений проведена трансэндоскопическая циклофосфанотерапия. Контрольную группу составили 20 пациентов, получавшие традиционное лечение, дополненное субмукозным введением 0,25% раствора новокаина. Достигнуто сокращение сроков диагностики на 68,8%, в сравнении с контролем. Проведено клиническое изучение влияния трансэндоскопического субмукозного использования циклофосфана на воспалительно-пролиферативные проявления и регенераторные процессы в очаговых язвенных поражениях слизистой оболочки желудка.

Комплексные экспериментальные, эндоскопические, морфологические, и клинические исследования позволили установить противовоспалительный и репаративный эффект малых доз и низких концентраций циклофосфана при его субмукозном введении. Разработанные лечебно-диагностические критерии и усовершенствованная на их основании лечебная тактика позволили повысить эффективность лечения пептической язвы, существенно сократить сроки диагностики. При этом достигнуто сокращение сроков лечения на 48,3%, сроков диагностики - на 68,6%.

Ключевые слова: циклофосфан, язвенная болезнь желудка, субмукозное введение, дифференциальная диагностика.

The local transendoscopic usage of cyclophosphane in differential diagnostics and tweatment of the lesional ulcer affections of the mucous membrane of the stomack [Clinic-experimental research]. Manuscript.

The thesis for a candidate degree on speciality 14.01.02. Internal Deseases - Zaporozhsky state Medical University, Zaporozhye, 1999.

The concentrational and dose-dependent influence of cyclophosphane has been studied on the reparative processes in stomack paries during the treatment of the experimental ulcer among the experimental animals. The clinic research of the influence of transendoscopic submucose usage of cyclophosphane on the inflammatory-poliferative facts and regenerative processes in lesional ulcer affection as well has been carried ond. Complex, experimental, endoscopic, morphologic, X-ray and clinic researches made it possible to assure the antiinflammatory reparative, antibacteric and immuno-modulative effect of small doses and low concentration of cyclophosphane durinq its submucose injection.

Testified medical-diagnostic criteria and modernized medical tactics on their basis made it possible to increase the effection of the ulcer treatment and reduced the term of difdiagnostics fulflling, as regards to this the reduction of the treatment terms has been achieved by 48,3%, and the terms of diagnostics by 68,6%.

Key words: cyclophosphane, ulcer of the Stomack, submucose injection, differential diagnostics.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на успіхи, досягнуті в фармакотерапії виразкової хвороби шлунка, проблема діагностики і лікування цих хворих і в наш час залишається актуальною (Галенко З.М., 1995; Дегтярева И.И., Харченко И.В., 1995; Бабак О.Я., 1997; Передерій Г.В.,1997). Виразкова хвороба шлунка посідає чільне місце в структурі захворювань органів травлення. Вона має велику розповсюдженість на всій Земній кулі (Креклін А.Ф. з співавт., 1991; Григор'єв П.Я., Гріценко І.І., Яковенко Э.П., Сиротенко А.С., 1995).

У загальній структурі захворюваності населення України питома вага хвороб органів травлення посідає 4-е місце, що складає 9,2%, і поступається лише хворобам органів дихання, кровообігу, нервової системи (за даними Центру медичної статистики МОЗ України за 1996 рік). За прогнозом до 2010 року вона збільшиться і складатиме 1934,5 на 100000 населення (Галенко З.Н., 1991; Кузнецов В.А., 1995; Галенко З.Н., Филиппов Ю.А., 1997; Бурков С., 1998). Збільшується і показник смертності внаслідок виразкової хвороби.

Застосування великої кількості лікарських препаратів, розширення і впровадження нових методів лікування виразкової хвороби часто не дають бажаного загоюючого ефекту, а результати лікування залишаються незадовільними (Войтчек Т.Г. з співавт. 1995; Галенко З.М. з співавт. 1995; Дегтярьова І.І., Харченко Н.В.,1995; Матвієнко Л.І. Цимбал М.Є., 1997;) Відсоток рецидивів захворювання і діагностичних помилок залишається значним (Козлов С.Н., 1998). Повне співпадання ендоскопічних з рентгенологічними заключеннями в діагностиці відмічено лише у 52,0% (Садчиков В.Д., Галахін К.А., 1997; Короткий В.Н., Колосович І.В., 1998;). Особливі труднощі виникають при рентгенендоскопічній діагностиці початкових форм ендофітного раку і малігнізованих виразок шлунка, процент помилок досягає 41%. (Віннер М.Г., Білодід В.М., 1988; Портной Л.М. з співавт., 1996). При незначних осередкових ураженнях слизової шлунка рентгенологічно діагноз раку встановлюється у 42%, а при гастроскопії - у 58,3% (Сікорська Я.В. з співавт., 1988; Бурков С.В., 1997). Труднощі, що виникають при диференційній діагностиці, відзначає ряд авторів(Горшков А.Н., 1992; Грігор'єв П.Я., Гріценко І.І., Сіротенко А.С., 1995; Горшков А., 1997). Особливо важлива дифдіагностика в зв'язку з великою частотою малігнізації виразок шлунка: від 2 до 25% (Мамчич В.І., 1992; Короткій В.М., Колосович І.В., 1998; Гурін Н.Н., з співавт., 1998). Труднощі, що виникають при диференційній діагностиці виразок шлунка, пов'язуються з наявністю запально-проліферативних змін слизової шлунка (хронічних гастритів), які супутні як виразковій хворобі, так і раку шлунка (Аруін Л.І. з співавт., 1993; Дегтярьова І.І., Харченко І.В., 1995; Віннер М.Г., Білодід В.М., 1998).

Одним із найефективніших методів диференційної діагностики і лікування є ендоскопічний. Проте, в ряді випадків при наявності виразної запальної реакції слизової шлунка, візуалізація патологічного осередку неможлива. Саме тому дослідження, спрямовані на удосконалення методів діагностики та лікування виразкової хвороби, є актуальною проблемою сучасної гастроентерології, онкології та хірургії.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Робота виконана у відповідності до плану НДР кафедри гастроентерології і кафедри онкології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів МОЗ України, держреєстраційний номер: 0195U029076.

Мета та завдання дослідження. Метою проведених досліджень була розробка оптимальних та ефективних методів ендоскопічної веріфікації і лікування виразкової хвороби шлунка, шляхом клінічного та морфологічного обґрунтування підходів до субмукозного введення циклофосфану.

Для досягнення мети були поставлені такі завдання:

1. Розробити метод ендоскопічної візуалізацаї та морфологічної веріфікації виразкових уражень шлунка з застосуванням трансендоскопічного субмукозного введення циклофосфану.

2. Вивчити вплив субмукозного введення різних концентрацій циклофосфану на перебіг репаративних процесів в слизовій оболонці шлунка при експериментальних виразках у дослідних тварин.

3. Розробити методику субмукозного введення циклофосфану, та оцінити ефективність місцевого ендоскопічного його застосування при диференційній діагностиці та лікуванні пептичних виразок.

4. Вивчити характерні реакції слизової оболонки шлунка на субмукозне введення циклофосфану в процесі лікування пептичної виразки.

5. Розробити можливі для широкого практичного застосування методики ендоскопічної диференційної діагностики і лікування виразкової хвороби шлунка з допомогою транс-ендоскопічного субмукозного введення циклофосфану.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в експерименті розроблений метод субмукозного введення циклофосфану з метою усунення запально-проліферативних проявів, прискорення загоєння виразкових дефектів слизової шлунка. Виявлено, що малі дози циклофосфану, які застосовуються в імпульсному режимі при місцевому введенні, стимулюють диференціювання епітелію слизової шлунка, виявляють імуномоделюючу дію. циклофосфан шлунок виразка лікування

Вперше розроблені і впроваджені в клінічну практику засоби місцевого трансендоскопічного субмукозного застосування циклофосфану при лікуванні і диференційній діагностиці виразкової хвороби шлунка.

Доведена ефективність трансендоскопічного введення циклофосфану для диференційної діагностики та лікування виразкової хвороби шлунка. Показані механізми впливу цього препарату.

Вперше обґрунтовані показання для субмукозного використання циклофосфану, розроблені концентрації, сумарні разові і курсові дози, що не викликають пошкоджуючої дії на тканини шлунка.

Практичне значення отриманих результатів. Доведена висока ефективність субмукозного застосування циклофосфану в усуненні основних клінічних синдромів, запально-проліферативних проявів та загоєнні виразкових уражень слизової оболонки, а також пригніченні кислотоутворюючої функції шлунка.

Розроблені методики диференційної діагностики і лікування запально-проліферативних і місцевих деструктивних уражень слизової оболонки шлунка шляхом субмукозного введення циклофосфану. Обґрунтовані показання і протипоказання для ендоскопічного субмукозного застосування цього препарату. Запропоновані концентрації, разові і сумарні дози, а також інтервали введення циклофосфану.

Розроблені методики є безпечними, дають стабільні позитивні безпосередні та віддалені результати, економічно рентабельні. Суттєво скорочують терміни діагностики і загоєння виразкових дефектів.

Отримані результати впроваджені в практичну роботу Запорізького обласного клінічного онкологічного диспансеру, ендоскопічного кабінету МСЧ заводу "Комунар".

Особистий внесок здобувача. Мета і завдання дослідження, основні положення дисертації, аналіз наукової літератури з даної проблеми, написання та оформлення всіх розділів дисертації визначені та зроблені самостійно. Експериментальна частина, яка обґрунтовує місцеве застосування циклофосфану, виконана самостійно. Відбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, розподіл на серії і групи проведено особисто автором.

Всі ендоскопічні маніпуляції (обстеження, біопсії, ендоскопічне лікування і динамічне ендоскопічне спостереження) виконані самостійно автором. Гістологічні дослідження виконані в патогістологічному відділенні Запорізького обласного клінічного онкологічного диспансеру.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідались та обговорювались на підсумкових науково-практичних конференціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (1998р.), а також на засіданнях Запорізького Обласного товариства гастроентерологів.

Апробація дисертації проведена на засіданні проблемної комісії "Внутрішні хвороби", засіданні кафедри гастроентерології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (1998 р.)

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 друкованих праць (5 - у центральних журналах). Одержано 3 свідоцтва на раціоналізаторські пропозиції.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена в традиційному стилі і складається із вступу, огляду літератури, 5-х розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, покажчика використаної літератури, що включає 268 джерел. Із них 65 - іноземних авторів. Робота викладена на 152 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 17 таблицями, 11 малюнками.

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення

В результаті проведених експериментальних досліджень доведено, що субмукозне введення циклофосфану не викликає некротичних змін тканинних структур в концентрації 5 і 10 мг у 1,0 мл 0,25% розчину новокаїну. При цьому відмічається протизапальний і ранозагоюючий ефект. Загоєння рани при введенні циклофосфану частіше відбувалося через епітeлізацію без патологічного рубцювання. Найбільш оптимальною є концентрація 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну. Отримані в експерименті дані послужили обґрунтуванням для застосування циклофосфану в лікуванні виразкових уражень слизової оболонки шлунка.

Хворі переносили субмукозне введення циклофосфану добре. Патологічних змін при об'єктивному і лабораторному обстеженнях не відмічено. Всі хворі отримали курс ендоскопічного лікування до повного загоєння виразкового дефекту слизової оболонки шлунка. Термін загоєння виразок шлунка в залежності від методу лікування, локалізації і розмірів представлені в таблиці 1.

Таблиця 1 - Час загоєння виразок шлунка в залежності від локалізації, розмірів і методу лікування.

Як видно з таблиці 1, найбільш виражений лікувальний ефект при застосуванні циклофосфану був отриманий у хворих з розмірами виразки до 1,0 см. Час загоєння виразок таких розмірів склав 11,9 і 12,2 дня в залежності від локалізації. При розмірах виразки більше 1,0 см термін загоєння від 17,6 до 19,2 днів. В контрольній групі у хворих з виразками до 1,0 см термін загоєння був більш тривалим - від 27,2 до 28,1 дня, а при розмірах більше 1,0 см час загоєння склав 28,3 і 31,5 дня в залежності від локалізації виразки.

При субмукозному введенні циклофосфану середній термін загоєння у 88 хворих був 14,9 0,5 дня, тоді як у контрольній групі (друга група) склав 28,80,6 дня. Скорочення часу лікування було на 48,8% (в 1,9 рази). Суттєвих різниць в часі загоєння в залежності від локалізації виразки (в проксимальному або дистальному відділах) не відмічено. В розглянутій групі вони склали 15,50,7 і 14,40,7 днів.

Слід відзначити, що на відміну від контрольної групи при застосуванні циклофосфану у 87,5% випадків (77 хворих) спостерігалося загоєння шляхом епітелізації виразкового дефекту без формування рубця. Загоєння шляхом рубцювання відмічено у 12,5% (11 хворих). У контролі загоєння через епітелізацію відбувалося у 39,7% (8 хворих), а формування рубця - у 61,3% (12 хворих).

З метою визначення оптимальних доз циклофосфану для лікування виразок шлунка проведені дослідження ефективності різних концентрацій і доз препарату. Час загоєння виразок шлунка в залежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану подані в таблиці 2.

Таблиця 2 - Час загоєння виразок шлунка в залежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану

З таблиці 2 видно, що суттєвої різниці в термінах загоєння виразкових дефектів слизової в залежності від концентрації циклофосфану 5 або 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну не відмічено.

Важливим аспектом застосування циклофосфану було визначення курсової дози, яка залежала від кількості лікувальних ендоскопій. Кількість ендоскопій в залежності від локалізації і розмірів виразки представлено в таблиці 3.

Таблиця 3 - Кількість ендоскопій і тривалість лікування в залежності від локалізації і розмірів виразки шлунка

Як видно з таблиці, найбільш ефективним виявилось субмукозне введення циклофосфану при розмірах виразки до 1 см. При цьому для повного загоєння виразки знадобилося до 5 лікувальних ендоскопій, а сумарна курсова доза склала від 150 до 800 мг. Найбільші труднощі у лікуванні виникли при розмірах виразки більше 1,0 см та її локалізації у пілоричному каналі і субкардіальному відділі шлунка. В цих випадках кількість лікувальних ендоскопій досягала 8. Сумарна курсова доза препарату складала до 1600 мг. При великих розмірах виразки для одержання позитивних результатів була необхідність використання концентрації препарату 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну.

З 88 хворих, що отримували субмукозне введення циклофосфану, у 74 (84,1%) вже протягом перших 2 діб відмічалось зникнення болю і диспептичного синдрому, покращення апетиту і загального стану. У 14 (15,9) хворих ці симптоми не спостерігались після другого введення - на 4-6 добу. Відзначено, що у хворих зі стійкими болями і диспептичним синдромом розміри виразки перевищували 1,0 см.

На 3 добу при контрольному ендоскопічному дослідженні відмічалось зменшення глибини виразкового дефекту разом з деяким збільшенням діаметру виразки, тобто відбувалося її сплощення за рахунок зменшення запалення в слизовій параульцеральній зоні. Вінчик гіперемії зникав на 3,1±0,3 добу, тоді як у контрольній групі - через 10,4±0,7 доби. При розмірах виразки більше 1,0 см терміни загоєння збільшувались в середньому на 6 днів (66,7%), але були значно нижчі, ніж у контролі (р < 0,05).

Для вивчення механізмів дії циклофосфану проводилось гістологічне дослідження біоптатів з країв виразкового дефекту і параульцеральної зони. Вони бралися на протязі всього курсу лікування. До початку лікування в біоптатах слизової відмічалась картина гострого запалення у вигляді набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин поверхневого епітелію, вакуолізації його цитоплазми, змінення ядер в апікальному напрямку. Спостерігалися поглиблення шлуночкових ямок, підвищення слизоутворення, інфільтрація власного шару слизової оболонки сегменто-ядерними лейкоцитами і в меншій мірі - плазматичними клітинами. У більшості хворих переважала картина хронічного запалення у фазі загострення.

При вивченні біоптатів слизової оболонки шлунка протягом ендоскопічного лікування в залежності від термінів загоєння виділені 4 групи хворих: 1 група - загоєння після 1-4 введень (42 чол.), 2 група - загоєння після 5-8 введень (31 чол.), 3 група - рецидиви виразки шлунка після лікування циклофосфаном (27 чол.), 4 група - ускладнені виразки шлунка.

В першій групі хворих одразу після 1-2-х введень циклофосфану спостерігалося значне зменшення набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин поверхневого епітелію. Зменшувалась вакуолізація їх цитоплазми, зникало зміщення ядер в апікальному напрямку. Поглиблення шлуночкових ямок не відмічалося. Спостерігалося зниження слизоутворення і інфільтрації власного шару слизової оболонки сегментоядерними лейкоцитами і макрофагальна реакція. Епітелій параульцеральної зони характеризувався зменшенням вакуолізації цитоплазми, зменшувалось і ослизнення залоз.

Звертало на себе увагу зниження атрофічних проявів з боку залоз з одночасним збільшенням їх кількості. Після 2-4 введень у хворих 1 групи спостерігалась повна нормалізація епітелію і залозистого апарату. Виразковий дефект був відсутнім. На його місці епітелій і строма мали нормальну будову.

У хворих другої групи морфологічна картина суттєво відрізнялася від 1 групи. Як правило, протягом перших 4 введень відзначалося поступове зниження запального процесу в параульцеральних тканинах, тоді як у 1 групі ці зміни відмічалися вже після перших 2 введень. Явища запалення зникали пізніше. Епітелізація виразкового дефекту спостерігалася після 5-8 введення. На відміну від хворих першої групи процес регенерації відбувався менш інтенсивно.

В третій групі хворих при повторному ендоскопічному лікуванні з введенням циклофосфану відзначався швидкий перебіг регенераторного процесу. Після 2-3 введень в параульцеральній зоні зникали запальні явища у вигляді зменшення нейтрофільних лейкоцитів і широкоплазмових лімфоцитів. Епітелій набував нормальної будови. Відмічалася виражена макрофагальна реакція. В ділянці виразкового дефекту поруч зі зникненням явищ запалення і збільшенням кількості фібробластів і фіброцитів спостерігався процес епітелізації. Після 3-5 повторного введення циклофосфану слизова набувала нормальної будови.

В четвертій групі у хворих з кальозними виразками морфологічна картина суттєво відрізнялася від інших груп. Протягом перших 6 введень у них відзначалося поступове зниження запального процесу в тканинах. При подальшому введенні циклофосфану епітелій параульцеральної зони набував нормальної будови. В ділянці виразкового дефекту формувалася рубцева тканина з сильно вираженою судинною мережею. Кількість лікувальних ендоскопій досягала 14. Терміни лікування теж значно збільшувались.

Таким чином, аналіз проведеного морфологічного дослідження показав, що циклофосфан може виявляти протизапальну та імуномоделюючу дію.

Важливим аспектом при лікуванні виразок шлунка є визначення і корекція кислотоутворюючої функції - чинника агресії. В обох групах хворих кислотоутворюючу функцію шлунка і кислото-нейтралізуючу дію препаратів досліджували за допомогою багатофункціонального поліметричного зонда. До початку лікування базальний рН складав 1,0-1,5 од., а в кінці ендоскопічного лікування досягав 2-3,5 од. Після другої лікувальної ендоскопії вже відмічалося зниження кислотоутворюючої функції шлунка. У хворих, що отримували традиційне лікування, зниження кислотоутворюючої функції відмічалося в значно віддаленіші строки, які відповідали термінам загоєння виразкових дефектів.

Відомо, що важкозагоювані виразки, хронічні гастрити, а також рак шлунка є хворобами, асоційованими з Нelicobacter pylori. Тому було проведене дослідження наявності контамінування Нelicobacter pylori наших хворих.

Діагностика Нelicobacter pylori - асоційованої виразкової хвороби, базувалася на результатах ендоскопічної картини і гістологічного вивчення біоптатів (фарбування гематоксілінеозін) до початку лікування. В результаті обстеження виявлено Нelicobacter pylori контамінування у 61 хворого (69,3%), у контрольній групі - у 30 пацієнтів (71%). На протязі лікування циклофосфаном відмічалась ерадікація хелікобактерій, про що свідчили ендоскопічна картина і гістологічне вивчення біоптатів.

Хворим контрольної групи надавалася антихелікобактерна терапія гастростатом, яка доповнювалась трансендоскопічним введенням 0,25% розчину новокаїну. Порівняння ступеня ерадикації при субмукозному введенні циклофосфану з гастростатом показано в таблиці 4.

Таблиця 4 - Ступінь ерадикації Нelicobacter pylori при субмукозному введенні циклофосфану в порівнянні з традиційним лікуванням

Як видно з таблиці, субмукозне введення циклофосфану призводило до ерадикації Нelicobacter pylori в слизовій шлунка, інтенсивність пригнічення росту досить висока - 73,8±0,8%, але нижче, ніж при застосуванні гастростата. При цьому строки загоєння виразки при застосуванні циклофосфану значно скорочуються.

Використання розробленої нами методики дозволило суттєво скоротити термін ліквідації запальних змін слизової шлунка і тим самим у більш ранні строки візуалізувати патологічний осередок, взяти прицільну біопсію, встановити морфологічно верифікований діагноз. Термін візуалізації патологічного осередку при медикаментозному лікуванні склав 18,2±0,9 доби. При цьому кількість ендоскопічних досліджень коливалася від 5 до 7. При застосуванні запропонованої методики час візуалізації патологічного осередку був 5,7±0,2 доби. При цьому кількість ендоскопічних введень не перевищувала 3.

Субмукозне застосування циклофосфану дозволяє скоротити час встановлення діагнозу в порівнянні з традиційною терапією, тобто ефект "демаскування" патологічних змін слизової оболонки шлунка під впливом циклофосфану досягався в 3,5 рази швидше, ніж при традиційних методах лікування.

У хворих другої серії (60 чол.) після проведення ендоскопічної діагностики з використанням субмукозного введення циклофосфану встановлено діагноз хронічний гастрит - у 30, виразкова хвороба шлунка - у 18, рак шлунка - у 12.

Таким чином, запропонований метод ендоскопічної диференційної діагностики з застосуванням субмукозного введення циклофосфану дозволяє скоротити строки встановлення правильного діагнозу в хворих виразковою хворобою, раком шлунка і хронічним гастритом. Його доцільно використовувати у всіх сумнівних випадках диференційної діагностики запальних і пухлинних уражень слизової шлунка, коли можливості інших методів обмежені.

Висновки

1. Діагноз пептична виразка шлунка повинен бути морфологічно підтверджений. Дифузні запальні явища, супроводжені набряком утруднюють візуалізацію осередку і отримання біопсії. Субмукозне введення циклофосфану дозволяє полегшити проведення диференційної діагностики між запальними та неопластичними процесами, оптимізує діагностику, скорочує терміни клінічного, морфологічно верифікованого діагнозу.

2. У хворих на пептичну виразку місцевий трансендоскопічний вплив циклофосфану прискорює інволюцію запалення - зникають набряк, гіперемія, фібрінозно-гнійний наліт, з'являються грануляції; підвищує регенераторну здібність епітеліоцитів, сприяє посиленню слизового бар'єру, репаративних процесів. Відмічені позитивні зміни в динаміці загальноклінічних проявів: прискорюється купірування больового синдрому та диспептичних проявів.

3. Застосування трансендоскопічної циклофосфанової терапії сприяє зниженню кислотоутворюючої функції шлунка - фактору агресії. Проведені дослідження свідчать про кислотонейтралізуючу дію препарату (до початку лікування базальний рН складав 1,0-1,5 од., а в кінці ендоскопічного лікування рН досягав 2-3,5 од.).

4. Субмукозне введення циклофосфану викликало ерадикацію Нelicobacter pylori в слизовій шлунка.

5. При субмукозному введенні дослідним тваринам ранозагоююча, протизапальна дія циклофосфану залежить від його дози та концентрації в розчині. Великі концентрації (40 мг/мл розчину) викликають пошкоджуючу дію на слизову оболонку шлунка, а низькі (5 і 10 мг/мл розчину) - сприяють прискоренню інволюції запалення, підвищують регенераторну здібність епітеліоцитів, прискорюють процеси репарації виразкового пошкодження слизової оболонці.

6. Оптимальною методикою трансендоскопічної циклофосфано-терапії є його субмукозне введення по периферії виразкового ураження в декілька місць сумарною разовою дозою 200 мг. Інтервал введення 48-72 години. Кількість лікувальних ендоскопій та сумарна курсова доза залежать від розмірів виразкового пошкодження. При розмірах до 1 см вона не перевищує 1600 мг.

7. Суттєвою перевагою субмукозного введення циклофосфану у хворих на виразкову хворобу перед традиційною терапією є більш висока ефективність, скорочення в 1,9 рази термінів репарації виразки. Загоєння переважно йде шляхом епітелізації, а не рубцюванням.

8. Морфологічне вивчення структури виразкового дефекту показало, що циклофосфано-терапія сприяє швидкому перебігу запальної реакції, про що свідчать ранні прояви макрофагальної і лімфоцитарної інфільтрацій слизової оболонці з одночасним зникненням лейкоцитарної інфільтрації вже після перших введень препарату. Зменшується слизоутворювання і гіпертрофія залоз, прискорюється епітелізація виразки.

Практичні рекомендації: При виражених запальнопроліферативних змінах слизової оболонки шлунка, що ускладнюють рентгенологічну та ендоскопічну візуалізацію осередкових уражень, доцільно застосувати метод субмукозного введення циклофосфану, який дозволяє купірувати запально-проліферативні процеси в слизовій шлунка і робить можливим візуалізацію невеликих розмірів осередкових уражень слизової оболонки шлунка, взяття прицільної біопсії, що забезпечує морфологічну верифікацію процесу.

Лікування осередкових уражень шлунка, що важко загоюються, рекомендується доповнювати місцевим трансендоскопічним субмукозним застосуванням циклофосфану, що дозволяє швидко ліквідувати больовий і диспептичний синдроми, значно скоротити час загоєння і в результаті прискорення репаративних процесів зменшити ризик виникнення патологічного рубцювання.

Метод трансендоскопічного субмукозного введення циклофосфану при невеликих розмірах осередкових уражень (до 1 см) може бути використаний у вигляді монотерапії, а також амбулаторно.

Субмукозне застосування циклофосфану сприяє ліквідації чинника агресії - викликає кислотонейтралізуючу дію. Сприяє ерадикації Нelicobacter pylori.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Бутаєв О.В. Механізми місцевого трансендоскопічного застосування циклофосфану при лікуванні локальних виразкових уражень слизової оболонки шлунка // Медичні перспективи. - 1998.- №2.- С.62-64.

2. Бутаєв О.В. Трансендоскопічне субмукозне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці та лікуванні локальних виразкових уражень слизової оболонки шлунка // Медичні перспективи. - 1998. - №3.- С.45-46.

3. Бутаев А.В. Эффективность эндоскопического лечения язвенной болезни желудка // Клінічна хірургія.- 1998.- №3.-С.12.

4. Бутаев А.В. Местное применение циклофосфана в дифференциальной диагностике и лечении очагового язвенного поражения слизистой оболочки желудка // Клінічна хірургія. - 1998.- №4.- С.38-39.

5. Бутаев А.В. Эндоскопическая дифференциальная диаг-ностика воспалительных заболеваний и рака желудка // Клінічна хірургія. - 1998.- №5

6. Бутаев А.В. Применение циклофосфана в эндоскопическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Наукові праці ЗДІУЛ, присвячені 70-річному ювілею інституту. - Запоріжжя. - 1997.- С.38.

7. Бутаев А.В. Эндоскопическая дифференциальная диагностика рака и воспалительных заболеваний желудка // Наукові праці ЗДІУЛ, присвячені 70-річному ювілею інституту. - Запоріжжя. - 1997. - С.39.

8. Бутаев А.В. Эндоскопическая реканализация цитостатическими препаратами при кардиоэзофагальном раке у некурабельных больных // Труды 8 съезда онкологов УССР (Донецк, 26 сентября 1990г).- Киев. - 1990.

9. Бутаєв О.В. Ендоскопічна реканалізація стравоходу у хворих на кардіоезофагальний рак // Матеріали науково-практичної конференції ендоскопістів України "Актуальні проблеми діагностичної та лікувальної ендоскопії".- Київ. - 1996. - С.10.

Размещено на Allbest.ru