Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особливості метаболічної адаптації новонароджених з гіпоксично - ішемічним ураженням центральної нервової системи та методи корекції її порушень

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи (ГІУ ЦНС) у перинатальному періоді відноситься до розповсюдженої патології у новонароджених з недостатньо вивченим патогенезом і високою імовірністю несприятливих наслідків [Шабалов Н.П. і співавт. (1990), Лукьянова Е.М. і співавт. (1991), Williams C.E. et. al. (1993), Schneiber H. (1993), Катоніна Н.Г., Шунько Е.Е. (1997)].

Клінічні прояви асфіксії спостерігаються у 3-9 випадках на 1000 пологів [Thompson D.G. (1994)]. В Україні кожна десята дитина народжується з проявами гіпоксії, яка переважно і формує пошкодження ЦНС, призводячи у частини дітей до глибокої інвалідності [Суліма О.Г. (1995)]. В структурі малечої смертності окремі стани, що виникли у перинатальному періоді, у тому числі і асфіксія, знаходяться на першому місті [Гойда Н.Г., Бережний В.Ю. і співавт. (1996), Гойда Н.Г. (1997)].

Нині п перинатології не має абсолютно точних критеріїв для визначення ступеня ураження ЦНС та його зворотності. Використання нових тестів та порівняльна оцінка їх інформативності дозволяє підвищити точність прогнозу, у тому числі і щодо захворюваності та летального наслідку у новонароджених з ГІУ ЦНС [Pitkanen O.M. et.al. (1990), Castro Conde J.R. et.al (1993), Грищенко В.І. і співавт. (1993), Bose C.K. et.al (1995)].

Досягнуті успіхи у лікуванні ГІУ ЦНС обумовлені адекватною корекцією метаболічних порушень, використанням ноотропних, седативних, протисудомних лікарських засобів. Подальші перспективи лікування пов» язані з урахуванням прогностичної цінностівиявлених метаболічних змін та їх корекції [Катоніна Н.Г., Шунько Е.Е.і співавт. (1995)].

Експериментальними дослідженнями доведено що внаслідок асфіксії у новонароджених щурів порушується пуриновий обмін та виникають ушкодження в ЦНС. Попереднє введення алопурінолу сприяє зменшенню вмісту рідини в мозку та попереджує виникнення тяжкіх морфологічних ушкоджень в ЦНС [Palmer C., Vannucci R.S. et.al. (1990), Palmer C. (1998)]. Клінічними дослідженнями підтверджено наявність пуринового обміну у новонароджених внаслідок хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, але не показано взаємозв» язок цих порушень зі ступенем тяжкості ураження ЦНС та не запропоновано засобів корекції цих змін метаболізму в комплексній терапії ГІУ ЦНС новонароджених дітей [Дещекина М.Ф. і співавт. (1990) Розанова Г.Н. (1990)].

Зв» зок роботи з науковими програмами, темами. Основні фрагменти роботи виконувались у рамках наукової тематики кафедри, яка фінансувалася ДКНТ №01.06.03/93 (1993-1997) і програми партнерства між Одеською обласною клінічною лікарнею та Нью-Йорською лікарнею Коні Айленд при підтримці Американського міжнародного союзу охорони здоров» я (АІНА).

Мета роботи. Поліпшити результати терапії новонароджених з ГІУ ЦНС на підставі оцінки ролі перинатальних факторів ризику, урахування прогностичного значення показників рівня сечової (СК), молочної (МК), піровиноградної кислот (ПВК) і ліпідної пероксидації (ПОЛ) та включення до комплексної терапії метаболічно активного препарату алопуринолу.

Основні задачі дослідження:

Вивчити чутливість, спеціфічність та прогностичну цінність перинатальних факторів ризику щодо ймовірності розвитку ГІУ ЦНС у новонароджених.

Вивчити особливість клінічного перебігу ГІУ ЦНС у взаємозв'язку з обставинами анте - та інтранатального періоду, станом пуринового обміну, анаеробного гліколізу та ліпідної пероксидації.

Визначити діагностичне значення методу дистанційної реєстрації інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла новонароджених, як індикатора клінічного стану новонароджених з ГІУ ЦНС.

Оцінити ефективність використання в комплекстній терапії ГІУ ЦНС новонароджених метаболічно активного препарату алопуринолу.

Наукова новізна. Вперше виявлено клінічне значення порушення пуринового обміну і встановлено взаємозв'язок між ступенем тяжкості ГІУ ЦНС та рівнем сечової кислоти у сироватці крові. Виявлено інтенсифікацію процесів ліпідної пероксидації та анаеробного гліколізу. Вперше оцінено ефективність комплексної терапії ГІУ ЦНС з використанням алопуринолу. Розроблено схеми застосування алопуринолу при ГІУ ЦНС. Вперше визначено діагностичне значення методу дистанційної реєстрації інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла у новонароджених з ГІУ ЦНС. Вперше оцінено прогностичне значення перинатальних факторів ризику та вивчених біохімічних показників щодо ймовірності розвитку ураження ЦНС у новонароджених.

Практична цінність дослідження полягає у розробці прогностичних тестів, котрі визначають імовірність несприятливого перебігу неонатального періоду. Рівень СК у сироватці крові може бути використано як критерій оцінки ступеню тяжкості ГІУ ЦНС у новонароджених. Показники рівня СК, МК і малонового діальдегіду (МДА) можуть бути використані як тести щодо прогнозування ураження ЦНС у доношених та недоношених новонароджених протягом раннього неонатального періоду. Отримані результати обгрунтували можливість використання портативного радіометру для експрес-контролю ступеня порушення периферичної мікроціркуляції у новонароджених з ГІУ ЦНС. Використання алопуринолу дозволяє досягнути поліпшення результатів комплексної терапії і сприяє регресу неврологічної симптоматики, скороченню тривалості реабілітаційної терапії, зниженню летальності та покращанню показників психо-моторного розвитку у катамнезі.

Впровадження результатів роботи. Розроблені методи діагностики та лікування ГІУ ЦНС, викладені у дисертації, використовуються в пологовому будинку Одеської обласної клінічної лікарні, в спеціалізованих пологових будинках №5 та №2 м. Одеси, пологовому будинку ЦРЛ Роздільнянського району Одеської області, обговорені на лікарняних семінарах та конференціях.

Особистий внесок автора в розробку наукових результатів. Автором проведено детальний клінічний аналіз особливостей перебігу анте-, інтра - та раннього неонатального періодів у новонароджених дітей на підставі вивчення акушерського анамнезу матерів. Встановлено взаемозв» язок між факторами ризику та ступенем тяжкості ГІУ ЦНС у новонароджених. Проведено власноручне визначення концентрації СК, МК та ПВК у сироватці та плазмі крові. Обгрунтовано метод дистанціїної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла що оцінює стан периферичної мікроціркуляції у новонароджених дітей. Обгрунтовано спосіб визначення ступеня тяжкості ГІУ ЦНС виходячи з рівня СК у сироватці крові та спосіб лікування ГІУ ЦНС з застосуванням алопуринолу. Здійснена статистична обробка та узагальнення результатів.

Апробація роботи. Результати дисертації викладені та обговорені на міжнародній науково-практичній конференції «Дыхательные расстройства, нарушение кровообращения и другие актуальные вопросы неонатологии» (Харьков, 1993), Українській науково-практичній конференції «Теоретические и клинические вопросы детской кардиологии» (Харьков, 1993), науково-практичній конференції присвяченій 100-літтю Одеської обласної психіатрічної лікарні №1 (Одеса, 1993), ІV національному конгресі «Болезни органов дыхания» (Москва, 1994), міжнародній конференції «Актуальні проблеми невиношування, інтенсивного виходжування та лікування передчасно народжених дітей» (Київ, 1995), VI конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996), засіданнях Одеського товариства дитячих лікарів (1995, 1996, 1997).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з них 5 статей у наукових журналах, 3 патенти на винахід, 2 статті у збірниках наукових праць за фахом, тези семи доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам досліджень, трьх розділів власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел. Повний обсяг роботи: 206 сторінок машинописного тексту, з них 25 сторінок займають малюнки, 3 сторінки - таблиці, 35 сторінок - список використаних джерел, якій містить 163 вітчизняних та 191 публікації іноземних авторів.

Зміст роботи

новонароджений гіпоксичний ішемічний захворювання

Матеріали та методи досліджень. У ході виконання роботи було обстежено 383 вагітні, у 265 з кортих пологи відбулися у термін 39-40 тижнів, у 118 - пологи були передчасними. При 110 пологах народилися здорові діти, 86 з яких були доношеними, 24 - недоношеними (4 - контрольна група). 273 новонароджених народилися з ознаками ГІУ ЦНС, 155 з яких були доношеними, 118 - недоношеними. Усі діти з ГІУ ЦНС були поділені на 3 групи відповідно до характеру неврологічних порушень: 1 - новонароджений з ураженням ЦНС легкого ступеня, у яких клінічно відзначався синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості (87 - доношені і 40 - недоношені); 2 - новонароджений з ураженням ЦНС середнього ступеня тяжкості у вигляді гіпертензійно-гідроцефального синдрому, синдрому пригнічення, судомного синдрому або наявності вогнищевої симптоматики (48 - доношені і 40 - недоношені); 3 - новонароджений з ураженням ЦНС тяжкого ступеня у вигляді коматозного стану або комбінування декількох перелічених синдромів (20 - доношені і 38 - недоношені).

Комплекс клінічного обстеження складався з загальноприйнятих методів: анамнезу, об» єктивних даних, лабораторного обстеження. Визначався неврологічний стан новонародженого. Концентрацію СК визначали у сироватці крові за методом Ейхгорна, котрий є модифікацією карбонатного способу Фоліна-Деніса (Асатиани В.С., 1965, Горячковский А.М., 1994). Визначення МДА в крові здійснювали за допомогою тіобарбітурової кислоти за методом Стальної І.Д. та Гарішвілі Е.Г. (1977).Вміст гідроперекисей ліпідів (ГПЛ) у плазмі крові визначали спектрофотомеричним методом Гаврилова В.Б., Мишкорудної М.І. (1983). Перекисна резистентність еритроцитів (ПРЕ) визначалася за методом Jader F.C. (1968) в модифікації Воскресенського О.Н. і Туманова В.А. (1982). Концентрація МК і ПВК у плазмі крові визначалася ензимним методом (Клоб В.Г., Камышев В.С., 1982). Кров брали у асептичних умовах з периферийної вени, в ранкові години. Дослідження виконували у динаміці: на 1-2 і 5-7 день життя. Як правило, кров досліджувалася кількома спеціальними методиками одночасно. Стан периферичної мікроціркуляції вивчався методом безконтактної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла новонародженого за допомогою портативного радіометру, захищеного А.с. №1261621.

Отримані у процесі спостережень числові дані оброблювалися методами математичної статистики з розрахунком середніх величин, середніх квадратичних відхилень, відповідаючих показникам у групі хворих та здорових дітей. Для оцінки вірогідності відмінності порівнюваних показників використовувався критерій Стю» дента. Отримані відмінності визнавалися невипадковими, якщо імовірність (р) не перевищувала 0,05. При обробці отриманих результатів виконувався кореляційний аналіз, кореляційний аналіз рангів Спірмена, розраховувалися коефіцієнти асоціації та величини генеральної сукупності. Прогностичне значення вивчених факторів ризику і біохімічних показників щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених було вивчено за допомогою чутливості, специфічності та прогностичної цінності тестів Vechio T.J. (1966), Galen R.S. (1980), Figueras Aloy J. et.al (1992), Frey B., Pfenninger J., Bachmann D. (1995).

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених показав провідне значення материнської патології, котра в наших дослідженнях зустрічалася в 92% випадків серед доношених і майже в 100% випадків серед недоношених дітей. Лише 2,6% матерів не мали факторів ризику і у 16,4% було виявлено низький ступінь перинатального ризику. Провідними несприятливими факторами виявилися екстрагенітальні хвороби, котрі спостерігалися у 59% жінок при доношеній вагітності і у 62,7% жінок при недоношеній вагітності. Ускладнений перебіг вагітності діагностовано у 65,4% випадків при доношеній вагітності і у 99,1% - при недоношеній вагітності. Серед матерів вікові для перших пологів склали у групі доношених і недоношених дітей 12,2% та 16,9%, юні - 1,9% та 2,5% відповідно.

Вивчалася чутливість, специфічність та прогностична цінність перинатальних факторів ризику щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених. Серед усіх антенатальних факторів ризику лише наявність загрози переривання вагітності мала середню чутливість (55,0%), високу специфічність (91,3%), та високу прогностичну цінність щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у недоношених новонароджених. Усім інтранатальним факторам ризику властива низька чутливість, достатньо висока специфічність та прогностична цінність щодо ймовірності розвитку ГІУ ЦНС у новонароджених, що обумовлено їх різноманітністю. Однак при комбінуванні антенатальних факторів таких, як наявність у вагітної в анамнезі медичних абортів напередодні вагітності, запалювальних гінекологічних хвороб напередодні або під час вагітності та гестозу протягом вагітності ризик народження дитини зГІУ ЦНС при доношеній вагітності підвищується (чутливість - 77%, специфічність - 89,5%, прогностична цінність - 93,1%). При комбінуванні у вагітної медичних абортів напередодні вагітності, запалювальних гінекологічних хвороб напередодні або під час вагітності, гестозу ІІ половини та загрози переривання протягом недоношеної вагітності зростає ризик народження дитини з ГІУ ЦНС (чутливість - 78,0%, специфічність - 92,0%, прогностична цінність - 96,1%). Поєднання інтранатальних факторів ризику таких як дородове вилиття напколоплідних вод з меконіальними водами та обвиття пуповиною навкруги тулуба та шиї підвищує ризик виникнення ГІУ ЦНС як у доношених так і у недоношених новонароджених (чутливість - 78,7% і 72,0%, специфічність - 89,5% і 88,0%, прогностична цінність - 93,1% і 93,4% відповідно).

Критеріями тяжкості стану та ефективності проведеної терапії серед багатьох клінічних ознак були обрані терміни відновлення рефлексів періоду новонародженості, сухожилкових та періостальних рефлексів, покращання рухової активності та стану периферичної мікроциркуляції, регресу неврологічної симптоматики, прикладання до грудей.

Серед обстежених новонароджених переважали доношені діти з масою 3001-3700 г., недоношені діти з масою 2001-2900 г., дітей з вагою менше 1000 г. не було.;

За ступенем недоношеності новонароджені розподілилися: І ступінь спостерігався у 69 (58,5%), II ступінь-у 34 (28,8%), III ступінь-у 15 (12,7%) дітей.

У новонароджених з легким ступенем ГІУ ЦНС провідним пошкоджуючим фактором виявилася внутрішньоутробна гіпоксія плода, що мала місце у 62,1% випадків у доношених і у 32,5% - у недоношених, на долю гострої інтранатальної асфіксії та сполученої гіпоксії припадало 25,3% та 12,6% у доношених і 40% і 24,5% - відповідно у недоношених. При середньому ступені тяжкості ураження ЦНС також провідним ушкоджуючим фактором була хронічна гіпоксія плода - 53,1%, доля котрої знизилася порівняно з групою з легким ступенем тяжкості, збільшився відсоток гострої асфіксії до 38,8% та сполученої - до 8,1% у доношених. У той час як у недоношених гостру та сполучену гіпоксію виявлено у 73,2% та 17,1% відповідно, внутрішньоутробну гіпоксію плода - у 9,7%. У дітей з ГІУ ЦНС тяжкого ступеня гостру інтранагальну асфіксію діагностовано у 50% випадків, а хронічна та сполучена гіпоксія зустрічалися у 25% випадків кожна у доношених, тоді як у недоношених гостра та сполучена гіпоксія зустрічалися приблизно з однаковою частотою - 48,7% та 43,2% відповідно, а хронічна гіпоксія плода - у 8,1% випадків.

Ранній неонатальний період у новонароджених з легким ступенем ГІУ ЦНС здебільшого мав сприятливий перебіг, летальні випадки були відсутні. У новонароджених з середнім та тяжким ступенем виникали ускладнення: найчастіше зустрічалися пневмонія (9% в групі доношених і 65,3% в групі недоношених) та гіпербілірубінемія різного генезу (6,5% у доношених і 16% у недоношених немовлят). В обох групах в одиничних випадках зустрічалися внутрішньошлуночкові крововиливи, набряково-геморагічний синдром, некротичний ентероколіт. Зі зростанням тяжкості ураження ЦНС збільшувалась кількість летальних випадків, котра серед доношених новонароджених з тяжким ступенем ГІУ ЦНС зустрічалась у 5% випадків. У недоношених летальні випадки мали місце як у групі з тяжким ступенем (7,9%), так і в групі з середнім ступенем тяжкості (12,2%). Причиною легальних випадків були ВШК, набряково-геморагічний синдром та пневмонія. Важливий вплив на несприятливий перебіг мав низький строк гестації.

Вивчено можливість використання портативного радіометру для скринінгової оцінки стану периферичної мікроциркуляції у новонароджених з ГІУ ЦНС.

У здорових доношених та недоношених новонароджених виявлено вірогідну різницю в інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла над областю серця та верхніми і нижніми кінцівками та поміж верхніми та нижніми кінцівками, що обумовлено різною швидкістю кровообігу. У дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС спостерігалося вірогідне зниження інтенсивності теплового потоку над верхніми та нижніми кінцівками внаслідок порушення периферичної мікроциркуляції та корелювало зі ступенем тяжкості як у доношених, так і у недоношених немовлят. Найбільше зниження інфрачервоного випромінювання відзначалося у недоношених дітей з тяжким ступенем ГІУ ЦНС.

Зіставлення показників рівня СК у сироватці крові здорових новонароджених виявило наявність відносно більш високої концентрації СК у сироватці крові в перші 2 дні життя з наступним зниженням її на 5-7 день як у доношених, так і у недоношених дітей (р<0,05). У доношених та недоношених дітей з ГІУ ЦНС відбувалося значне підвищення концентрат СК котре корелювало зі ступенем тяжкості пошкодження ЦНС. Концентрація СК у доношених і недоношених дітей з легким та середнім ступенем ураження ЦНС підвищувалася у 1,5-3 рази і залишалася сталою протягом раннього неонатального періоду. Вміст СК у сироватці крові доношених і недоношених дітей з тяжким ступенем ураження ЦНС був найвищим і дагав 0,995±0,110 ммоль/л в перші дні життя, зростаючи на 5-7 день життя до 1,437±0.130 ммоль/л у доношених (р-Д.02), тоді як у недоношених новонароджених він залишався сталим протята всього раннього неонатального періоду. Статистичної відмінності показників рівня СК в групах доношених і недоношених новонароджених не виявлялося, крім дітей з легким ступенем тяжкості ушкодшня мозку, при якому у недоношених немовлят вміст СК був меншим і статистично відмінним від показників доношених дітей протягом 7 днів життя (р<0,05).

При оцінці рівня МК та ПВК у здорових новонароджених дітей визначено, що у доношених новонароджених вміст МК у плазмі крові у перші 2 дні життя був більш високим (2,74± 0,02 ммоль/л) і вірогідно знижувався наприкінці раннього неонатального періоду (1,99 ±0,18 ммоль/л) та відрізнявся від такого показника у недоношених дітей (2,39±0,04 ммоль/л) на початку раннього неонатального періоду (р<0,05). Концентрація ПВК у здорових доношених та МК і ПВК у здорових недоношених новонароджених залишалася на одному рівні протягом всього раннього неонатального періоду. Вміст ПВК у плазмі крові доношених новонароджених на 5-7 день життя (0,084±0,016 ммоль/л) істотно перевищував цей показник у здорових недоношених новонароджених (0,034 ±0,013 ммоль/л) в ті ж терміни (р<0,05). У доношених та недоношених дітей з ГІУ ЦНС спостерігалося статистично вірогідне підвищення рівня МК в плазмі крові порівняно із здоровими немовлятами протягом всього раннього неонатального періоду. Вірогідної відмінності показників МК поміж групами з різним ступенем ураження мозку не було, крім груп з легким (3,43±0,21 ммоль/л) і середнім ступенем (4,51±0,39 ммоль/л) ураження ЦНС на початку і груп з легким (3,4б±0,030 ммоль/л) та тяжким (4,45±0,032 ммоль/л) ступенем ураження ЦНС наприкінці раннього неонатального періоду у доношених немовлят (р<0,05). Концентрація ПВК у плазмі крові доношених новонароджених залишалася без змін. Тим часом у недоношених новонароджених з ГІУ ЦНС відбувалося вірогідне підвищення концентрації ПВК порівняно з контрольною групою протягом раннього неонатального періоду, але відмінності показників ПВК поміж групами з різним ступенем ураження мозку не спостерігалося.

Аналіз процесу ПОЛ підтвердив більш високу його напруженість внаслідок гіпоксії, про що свідчить підвищення рівня МДА у доношених і недоношених новонароджених з ГІУ ЦНС протягом перших семі днів життя порівняно з контрольною групою. Статистично вірогідної різниці поміж групами дітей з пошкодженням мозку не знайдено, крім груп з легким (3,87±0,24 ммоль/л) та тяжким ступенем (5,78±0,60 ммоль/л) у доношених немовлят на 5-7 день життя і з легким (3,17±0,57 ммоль/л) та тяжким (5,70±0,80 ммоль/л) ступенем ГІУ ЦНС в перші дві доби життя у недоношених дітей (р<0,05). Концентрація МДА протягом раннього неонатального періоду залишалася сталою серед усіх груп. Змін у показниках ПРЕ і ГПЛ не відбувалося.

Інформативність вивчених показників підтверджується розрахованими коефіцієнтами кореляції. Визначено прямий сильний кореляційний зв'язок між ступенем тяжкості ураження ЦНС та концентрацією СК ('=+0,850, р<0,001) у доношених і недоношених ('=+0,968, р<0,001) новонароджених. У недоношених дітей також виявлено прямий високий кореляційний зв'язок між ступенем тяжкості ураження мозку і концентрацією ПВК (г=+0,929, р<0,001). Середньої сили кореляційний зв'язок спостерігався між ступенем тяжкості ураження ЦНС і МДА (г=0,619, р<0,001) та концентрацією МК (г=0,497, р<0,001) у доношених. У недоношених новонароджених теж виявлено середньої сили прямий кореляційний зв'язок поміж ступенем тяжкості ураження ЦНС і рівнем МК (г=0,669, р<0,001) ступенем тяжкості пошкодження ЦНС і концентрацією МДА (г=0,489, р<0,001).

Статистично вірогідна відмінність вивчених біохімічних показників у дітей з ГІУ ЦНС дозволила визначити прогностичне значення рівня СК, МК, ПВК та МДА, щодо ймовірності виникнення ураження ЦНС в ранньому неонатальному періоді.

Висока чутливість підвищеного рівня СК у доношених (97,98% та 97,56%) і у недоношених (93,94% та 96,3%) новонароджених, середня специфічність цього показника у доношених (52,63% і 46,15%) і висока специфічність цього показника у недоношених (87,5% і 71,43%) новонароджених у перші 2 дні і на 5-7 день життя обумовлюють високу прогностичну цінність підвищеного рівня СК у сироватці крові щодо ймовірності розвитку ГІУ ЦНС, як у доношених (91,51% і 85,11%), так і у недоношених (98,41% і 93,86%) новонароджених на початку і наприкінці раннього неонатального періоду відповідно.

Відносно менша чутливість властива рівню МК у крові (76,3% і 88,89%) у доношених і (77,27% і 88,24%) у недоношених новонароджених на початку та наприкінці раннього неонатального періоду відповідно. Середні значення специфічності цих показників у доношених і у недоношених немовлят (46,15% і 57,14%) в перші 2 дні життя та високі - (83,33% і 83,3%) на 5-7 день життя, обумовлюють достатньо високу прогностичну цінність щодо ураження ЦНС як у доношених (77,55% і 96%), так і у недоношених дітей (85% і 93,75%) у ті ж терміни.

Враховуючи виявлене нами підвищення концентрації СК у сироватці крові новонароджених з ГІУ ЦНС, корелююче із ступенем тяжкості у доношених і недоношених новонароджених, у складі комплексної терапії випробовувалися різні схеми застосування алопуринолу. Новонароджені з легким ступенем ураження ЦНС вживали алопуринол в дозі Змг/кг на добу протягом 5 днів. немовлятам із середнім ступенем ураження ЦНС алопуринол призначався у дозі 4 мг/кг на добу протягом 5-7 днів. Новонароджені із тяжким ступенем ураження ЦНС одержували алопуринол в дозі 5 мг/кг на добу протягом 5-7 днів (Булахова Л. А та співавт., 1990). Алопуринол призначався у 3 прийоми усередину, через 20-30 хвилин після їжі.

Клінічна ефективність застосованих схем оцінювалася за результатами порівняльного обліку динаміки кліничних, паракліничних та спеціальних показників у контрольній (181 дитина, 107 з яких були доношеними і 74 - недоношеними) і в основній (87 дітей, 43 з яких були доношеними і 44 - недоношеними) групах. В основній групі проводилося лікування з використанням запропонованих схем, а у контрольній групі - запільноприйнята терапія. Проведені дослідження показали, що використання алопуринолу сприяло кращій динаміці патологічного процесу. Найкращі показники спостерігалися в основній групі доношених та недоношених новонароджених з легким ступенем тяжкості ГІУ ЦНС. У них виявлено раніше відновлення рефлексів періоду новонародженності, покращання рухової активності та периферичної мікроциркуляції, регрес тремору рук та підборіддя. Скоротився термін прикладання до грудей на 2,4 доби у доношених і на 1,8 доби - у недоношених новонароджених. У новонароджених із середнім ступенем тяжкості ГІУ ЦНС відновлення рефлексів періоду новонародженості та сухожилкових рефлексів наприкінці ранього неонатального періоду не відбувалося. Однак скоротилися терміни початку відновлення цих показників як у доношених, так і у недоношених новонароджених дітей. В основній групі раніше регресували очна симптоматика, судомний синдром, скоротилася тривалість зондового годування. Раніше прикладали до грудей, доношених - на 4,30+0,22 день і недоношених новонароджених - на 5,0±1,1 день, тоді як у контрольній групі доношені діти прикладалися до грудей на 6,0±0,26 день (р<0,001), а недоношені діти до грудей не прикладалися протягом періоду перебування у пологовому будинку. У дітей із тяжким ступенем ГІУ ЦНС, які одержували комплексну терапію з використанням алопуринолу виявлено скорочення терміну початку відновлення рефлексів періоду новонародженності на 2 і 1,9 дні відповідно у доношених і недоношених новонароджених, покращання сухожилкових рефлексів - на 2,6 і 2,7 дні відповідно. Спостерігалося більш раннє поліпшення рухової активності, стану периферичної мікроциркуляції, регресування вогнищевої симптоматики та ознак лікворної гіпертензії. У 2 рази скоротилася тривалість зондового годування як у доношених, так і у недоношених дітей. На 4,40+0,43 день прикладалися до грудей доношені діти основної групи, тоді як у контрольній групі діти прикладалися до грудей лише на 7,50+0,88 день (р<0,02). На 9 добу прикладалися до грудей недоношені немовлята, тоді як недоношені новонароджені контрольної групи до грудей не прикладалися протягом усього терміну перебування у пологовому будинку. Про ефективність комплексної терапії з використанням алолуринолу свідчить зниження летальності, захворюваності пневмонією та скорочення терміну перебування у пологовому будинку в основній групі у порівнянні з контрольною як у доношених, так і у недоношених новонароджених. У доношених дітей із легким ступенем тяжкості ГІУ ЦНС захворюваність пневмонією була однаковий. Кількість дітей, яка була виписана до дому в основній групі склала 86,4%, у контрольній - 78,9%. У стаціонар на другий етап виходжування у основній групі переведено 13,6% дітей, у контрольній -21,6%. У недоношених новонароджених з легким ступенем тяжкості ураження ГІУ ЦНС захворюваність пневмонією у контрольній групі склала 46,4%, тоді як в основній лише у 33,3% дітей. 50% недоношених дітей контрольної групи були переведені на другий етап виходжування, тоді як в основній - 66%; причиною переводу була низька маса при народженні. Серед доношених новонароджених із середнім ступенем тяжкості ураження ГІУ ЦНС у контрольній групі захворюваність пневмонією склала 26,3% і мали місце такі тяжкі ускладнення, як ВШК (1 дитина) і виразково-некротичний ентероколіт (1 дитина). В основній групі захворюваність пневмонією склала 5,3% і не зустрічалися тяжкі ускладнення гіпоксії, На другий етап стаціонарного лікування переведена однакова кількість дітей (63%). Летальних випадків не спостерігалося в обох групах. У недоношених новонароджених з середнім ступенем ГІУ ЦНС у контрольній групі захворюваність пневмонією була вищою - 76,7% та мав місце один випадок ВШК, на другий етап переведено 93,4% дітей; летальність склала 13,3%. В основній групі захворюваність пневмонією була нижчою - у 63,6% недоношених новонароджених, тяжкі ускладнення не спостерігалися. У доношених новонароджених з ГІУ ЦНС тяжкого ступеня в контрольній групі пневмонія зустрічалася у 66,7% дітей та мав місце один випадок набряково-геморагічного синдрому. На другий етап стаціонарного лікування переведено 77,8% дітей, летальність склала 10%. В основній групі цієї категорії новонароджених захворюваність пневмонією була значно нижчою і спостерігалася у 18,2% дітей. Не зустрічалися тяжкі ускладнення, у відділення патології новонароджених переведено 63,6% дітей, летальних випадків не було. Серед недоношених новонароджених з тяжким ступенем ураження ГІУ ЦНС в контрольній групі спостерігалася майже 100% захворюваність пневмонією, мали місце два випадки ВШК та один випадок набряково-геморагічного синдрому. У відділення патології недоношених переводилися усі діти, летальність склала 18,75%. В основній групі цієї категорії недоношених новонароджених захворюваність пневмонією була нижчою і склала 66,7%, не спостерігалися тяжкі ускладнення, не було летальних випадків і на другий етап переведено 95,8% дітей.

Використання розроблених схем із застосуванням алопуринолу у комплексній терапії новонароджених з ГІУ ЦНС сприятливо впливало на пуриновий обмін та процеси анаеробного гліколізу.

У доношених новонароджених з легким та середнім ступенем ГІУ ЦНС під впливом комплексної терапії з використанням алопуринолу наприкінці раннього неонатального періоду спостерігалося відновлення рівня СК та МК до норми. В контрольній групі ці показники залишалися без змін. У групі доношених новонароджених із тяжким ступенем ГІУ ЦНС спостерігалося значне зниження концентрації СК (0,283±0,016 ммоль/л) у сироватці крові, але нормального рівня не досягало (р<0,01). Вміст СК у сироватці крові новонароджених контрольної групи був залишався високим (0,630±0,030 ммоль/л; р<0,001). Рівень МК знижувався до норми (2,50±0,38 ммоль/л), тоді як в контрольній групі він залишався високим (4,45±0,32 ммоль/л, р<0,01). Вміст ПВК в усіх групах не змінювався.

Серед недоношених новонароджених з легким ступенем тяжкості ГІУ ЦНС, які отримували комплексну терапію з використанням алопуринолу, спостерігалося зниження рівня СК в основній групі до 0,225±0,030 ммоль/л, але концентрація СК не досягала рівня, характерного для здорових дітей (р<0,05), концентраціє МК знижувалася до норми. У недоношених дітей із середнім ступенем тяжкості пошкодження ЦНС на фоні комплексної терапії з використанням алопуринолу виявлено вірогідне зниження концентрації СК (0,306 ± 0,030 ммоль/л) і МК (2,65±0,45 ммоль/л) у порівнянні з контрольною групою (0,578±0,058 ммоль/л; р<0,001) та (4,57±0,02 ммоль/л, р<0,001) відповідно. Однак концентрація СКу дітей основної групи нормального рівня не досягала (р<0,05), а знизилася до показника, властивого дітям з ураженням нервової системи легкого ступеня. В той же час рівень МК досяг норми. Серед недоношених із тяжким ступенем ГІУ ЦНС під впливом комплексної терапії з використанням алопуринолу спостерігалося значне зниження концентрації СК (0,290±0,030 ммоль/л), але її показник дорівнював вмісту СК притаманному для недоношених дітей із легким ступенем тяжкості ураження ЦНС. Рівень СК у дітей контрольної групи у 5,6 рази перевищував цей показник у здорових дітей і дорівнював 0,948±0,045 ммоль/л та відрізнявся від показника основної групи (р<0,001). Відзначена нормалізація концентрації МК (3.41 ± 0,42 ммоль/л), котра була відмінною від рівня МК контрольної групи (5,80±0,90 ммоль/л, р<0,05). Вміст ПВК залишався сталим в усіх групах.

У доношених і недоношених новонароджених з ГІУ ЦНС різного ступня тяжкості на фоні комплексної терапії з використанням алопуринолу не відбувалося суттєвих змін у показниках ПОЛ.

У доношених і недоношених немовлят з легким ступенем та доношених з середнім ступенем ГІУ ЦНС, вживавших комплексну терапію з використанням алопуринолу, спостерігалася нормалізація показників інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла на 5-7 день життя на відміну від дітей контрольної групи, де таких змін не відбувалося. У недоношених дітей із середнім ступенем ГІУ ЦНС ці показники відповідали показникам притаманним для недоношених новонароджених із легким ступенем тяжкості ураження ЦНС. У доношених новонароджених із ГІУ ЦНС тяжкого ступеню показники інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла досягли рівня властивого дітям із легким ступенем ураження ЦНС, у той час як у недоношених ці показники досягли лише рівня що мав місце у недоношених дітей із середнім ступенем тяжкості ураження ЦНС.

Катамнестичне спостереження проводилося у 24 дітей з основної групи та у 36 дітей з контрольної групи. В основній групі як у доношених, так і у недоношених спостерігалася краща динаміка статомоторного та психічного розвитку порівняно з контрольною групою. Раніше формувалися випрямні реакції, вибіркове відношення до оточуючих, передмовний розвиток і емоції, розвиток мови. Прояви неврологічних симптомів протягом першого року життя мали місце у контрольній групі серед доношених дітей і 68,2% випадків і майже і 100% випадків серед недоношених дітей. Ці діти неодноразово отримували реабілітаційну терапію в умовах стаціонара і поліклініки. В основній групі повернення неврологічної симптоматики мало місце лише в 18,7% випадків серед доношених дітей і в 37,5% - серед недоношених дітей. Реабілітаційна терапія проводилася переважно в умовах поліклініки. Резидуальні неврологічні синдроми, у тому числі й ДЦП, зустрічалися в контрольній групі у 9,08% доношених дітей і у 33,3% недоношених дітей у той час, як в основній групі лише у 6,25% серед доношених дітей і у 25% серед недоношених дітей. Виявлено високий зворотний кореляційний зв'язок між тяжкістю неврологічних ускладнень і вживанням комплексної терапії з використанням алопуринолу в гострому преріоді. Коефіцієнт асоціації у групі доношених дітей склав г=-0,940, в групі недоношених дітей г=-0,7б5.

Висновки

1. Комбінування у вагітних антенатальних факторів ризику, таких як запальні гінекологічні хвороби, попередні медичні аборти і гестоз протягом доношеної вагітності в поєднанні з загрозою переривання при недоношеній вагітності дозволяють прогнозувати імовірність виникнення ГІУ ЦНС у доношених і недоношених новонароджених на підставі їх середньої чутливості, високої специфічності та високої прогностичної цінності.

2. Наявність у вагітних інтранатальних факторів таких як дородове вилиття вод, меконіальні води і обвиття пуповиною навкруги шиї та тулуба дозволяють очікувати виникнення ГІУ ЦНС у доношених і недоношених новонароджених на підставі к середньої чутливості, високої специфічності та високої прогностичної цінності.

3. Клінічні прояви гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС визначаються перебігом анте - і інтранатального періоду, наявністю ускладнень, гестаційним віком, а також станом пуринового обміну, анаеробного гліколізу і процесів вільно-радикального окислення ліпідів.

4. ГІУ ЦНС у доношених і недоношених новонароджених супроводжується підвищенням рівня сечової кислоти у сироватці крові, корелюючим зі ступенем тяжкості неврологічних порушень протягом перших 7 днів життя.

5. Показник підвищеного рівня сечової кислоти у сироватці крові може бути використаний як маркер ГІУ ЦНС протягом всього раннього неонатального періоду у доношених і недоношених новонароджених, що підтверджується визначенням його високої чутливості та прогностичної цінності.

6. Гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС у доношених і недоношених дітей у перший тиждень життя супроводжується посиленням процесів анаеробного гліколізу і активацією вільно- радикального окислення ліпідів.

7. Гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС призводить до порушення периферичної мікроциркуляци, яке виявляється зніженням інтенсивності теплового потоку над верхніми та нижніми кінцівками і співпадає зі ступенем тяжкості ураження мозку, як у доношених так і у недоношених новонароджених.

8. Удосконалення комплексної терапії ГІУ ЦНС у новонароджених з використанням алопуринолу, метаболічно активного препарату що впливає на пуриновий обмін, стрияє кращому перебігу раннього неонатального періоду, швидкій зворотній динаміці неврологічних симптомів, скорочує терміни лікування, летальність та наступну інвалідизацію, зменшує урікацидоз, опосереднено - лактатацідоз, але суттево не впливає на стан вільно-радикального окислення ліпідів.

Практичні рекомендації

1. При ГІУ ЦНС відбувається підвищення рівня сечової кислоти у сироватці крові новонароджених протягом раннього неонатального періоду, що корелює зі ступенем тяжкості. Підвищення концентрації сечової кислоти у сироватці крові до 0,405-0,441 ммоль/л у доношених і 0,320-0,396 ммоль/л у недоношених у перші 2 дні після народження і до 0,404-0,484 ммоль/л у доношених і 0,256-0,376 ммоль/л у недоношених на 5-7 добу життя спостерігається при легкому ступені ГІУ ЦНС. Рівень сечової кислоти у сироватці крові 0,551-0,631 ммоль/л у доношених і 0,541-0,621 ммоль/л у недоношених дітей у перші 2 дні після народження і 0,571-0,691 ммоль/л у доношених, та 0,462-0,694 ммоль/л у недоношених немовлят на 5-7 добу життя співпадає з середнім ступенем ГІУ ЦНС. Концентрація сечової кислоти у сироватці крові 0,775-1,215 ммоль/л у доношених і 0,867-1,091 ммоль/л у недоношених дітей напочатку раннього неонатального періоду, а також 1,177-1,697 ммоль/л у доношених і 0,859-1,038 ммоль/л у недоношених новонароджених наприкінці раннього неонатального періоду відповідає тяжкому ступеню ГІУ ЦНС. 2. Для скринінгової оцінки стану периферичної мікроциркуляції може бути використаний портативний радіометр.

3. Розрахунок довірчих кордонів генеральної сукупності показників інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла свідчить, що їх показники з області правої кісті 788-708 Вт/см² у доношених і 782 - 670 Вт/см² у недоношених, з поверхні лівої кісті - 818-718 Вт/см² у доношених та 661 -515 Вт/см² у недоношених, з правої стопи - 655-575 Вт/см² у доношених і 627-515 Вт/см² у недоношених, з лівої стопи -647-575 Вт/см² у доношених та 643-519 Вт/см² у недоношених, відповідають легкому ступеню ураження ЦНС внаслідок порушення периферичної мікроциркуляції. Інтенсивність теплового потоку з області правої кісті 697-625 Вт/см² у доношених і 646-534 Вт/см² недоношених, з області лівої кісті - 695-595 Вт/см² у доношених та 650-554 Вт/см² у недоношених, з області правої стопи 558-474 Вт/см² у доношених і 531 - 415Вт/см² у недоношених, з області лівої стопи 561-465 Вт/см² у доношених і 523-431 Вт/см² у недоношених притаманна середньому ступеню пошкодження ЦНС і обумовлена порушенням периферичної мікроциркуляції. Інтенсивність теплового потоку з області правої кісті - 644 - 528Вт/см² у доношених і 523-463 Вт/см² у недоношених, з області лівої кісті - 604-524 Вт/см² у доношених і 554-462 Вт/см² у недоношених, з області правої стопи - 448 - 472Вт/см² у доношених і 339-263 Вт/см² у недоношених, з області лівої стопи - 471-375 Вт/см² у доношених і 342-254 Вт/см² у недоношених властива тяжкому ступеню ГІУ ЦНС і спричинена порушенням периферичної мікроциркуляції.

4. У комплексній терапії ГІУ ЦНС у новонароджених доцільно використовувати алопуринол в дозі 3 мг/кг на добу в 3 прийоми при легкому ступені ураження, 4 мг/кг на добу в 3 прийоми при середньому ступені ураження, 5 мг/кг на добу в 3 прийоми при тяжкому ступені ураження ЦНС, перорально через 20-30 хвилин після їжі.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Аряев Н.Л., Каплина Л.Е., Гоженко А.И. Влияние комплексной реабилитационной терапии на состояние периферической микроциркуляции у новорожденны с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС // Медицинская реабилитация, физиотерапия й курортология. -1997. - 3 (11). - С. 14-17. 0 десса.

2. Аряєв М.Л., Капліна Г.Б. Перекисне окислення ліпідів як показник вільно-радикального окислення у новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи // Одеський медичний журнал. -1998. - №1 (45). - С. 11-12.

3. Капліна Л.Є. Психомоторний розвиток дітей з перинатальним гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи // Одеський медичний журнал. - 1997. - №2 (43). - С. 21-22.

4. Аряев Н.Л., Каплина Л.Е. Прогностическое значение некоторых биохимических показателей в отношении гипоксически-ишемического пораження ЦНС у новорожденных // Укр. вісник психоневрології. -1997, - Том.5. - Вип.3 (15). - С. 39-40.

5. Каплина Л.Е. Пуриновый обмен й процессы анаэробного гликолиза у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС // Укр. вісник психоневрології. -1997. - Том. 5. - Вип.З (15).-С. 60-62.

6. Пат. №21138 А Україна, МПК 6А61К31/505. Спосіб лікування перинатального ураження центральної нервової системи /Аряєв М.Л., Капліна Л. Є. №97020584: Заявлено 11.02.97: Опубл., 04.11.97. Зареєстровано №3769-ХІІ.

7. Пат. №22504 А Україна, МПК 6А61В5/028. Спосіб діагностики порушення періферічної мікроциркуляції у новонародженого/Аряєв М.Л., Капліна Л.Є., ГріжановаЛ. 0., ВасильченкоЛ. В. №97021096: Заявлено 10.02.97: Опубл. 17.03.98. Зареєстровано №3769-ХІІ.

8. Пат. №22531 А Україна, МПК 6А61В5/14. Спосіб діагностики ступеню тяжкості перинатальної гіпоксично-ішемічної енцефалопатії. / Аряєв М.Л., Капліна Л. Є. №97020582: Заявлено 11.02.97: Опубл.1 7.03.98. Зареєстровано №3769-XII.

9. Аряев Н.Л., Каплина Л Е., Гоженко А.И., Мерикова Н.Л., Березовская Н.К., Маслакова 3.А., Бределева Н.К., Десятская Ю.В., Кистол М.В. Контроль состояния периферической микроциркуляции и водно-электролитного баланса у новорожденных методом дистанционной термодиагностики и импедансометрии // Тез. доклад. Укр. научн-практич. конф. «Теоретаческие и клинические вопросы детской кардиологии». - Харьков. -1993. - С. 15-16.

10. Аряев Н.Л., Мерикова Н.Л., Семененко И.В., Каплина Л.Е., Маслакова 3. А., Солтанова 3. Ю., Лахмоткина Л.Т. Применение сурфактанта, антиоксидантов и аллопуринола при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных // Сборник-резюме «Пульмонология», Приложение, IV национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва. -1994. - С, 773.

11. Аряев Н.Л., Каплина Л.Е., Гоголин И.М., Гросул Е.В., Фисун Л.Л. Коррекция метаболических изменений при гипоксически-ишемическом поражений центральной нервной системы у новорожденных // Материалы междунар. конф. «Актуальные аспекты органической патологии нервной системи. - Одесса. -1995. - С. 67-68.

12. Аряев Н. Л, Каплина Л.Е., Авратинский С, И., Семененко И.В., Фесун В.Г. Ведение недоношених детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной стстемы // Матеріали Міжнарод. конф. «Актуальні проблеми невиношування, інтенсивного виходжування та лікування передчасно народжених дітей». - Киів. -1995. - С. 127.

13. Капліна Л. Є., Аряєв М.Л., ГріжановаЛ. 0. Клінічне значення сечової, молочної кислот та ліпідної пероксидації при гіпоксично-ішемічних ураженнях центральної нервової системи у новонароджених // VI Конгрес Світової федерації Українських лікарняних товариств. - Одеса. - 1996.-С. - 112.

14. Капліна Л. Є. Порушення пуринового обміну у новонароджених з різними варіантами ураження ЦНС у перинатальному періоді // Підсумкова студентська науков. конф. - Одеса. -1994.-С. 85.

15. Аряев Н.Л., Мерикова Н.Л., Маслакова 3. А., Каплина Л.Е., Дорощенко В.Н., Десятская Ю.В., Кистал М.В., Луценко 0.С., Подвышецкая 0.А., Лахмоткина Л.Т., СоптановаЗ. Ю. Социально-психологические проблемы профилактики и лечения заболеваний периода новорожденности // Матеріали міжнародної науково-методичної конференції «Жіночий рух в Україні: історія і сучасність». - Київ. -1994.-С. 12.

16. Аряев Н, Л., Мерикова Н.Л., Маслакова 3. А., Каппина Л.Е., Бределева Н.К., Дорощенко В.Н., Луценко О.С., Десятская Ю.В., Кистол М.В. Новьіе методьі диагностики, профилактики и лечения гемолитической болезни новорожденных, пренатальной гипотрофии и перинатальных поражений центральной нервной систему гипоксического генеза // Матеріали наукових розробок «Питання перинатології». - Одеса, -1995. - С. 9-10.

17. Аряев Н.Л., Каплина Л.Е., Мерикова Н.Л., Десятская Ю.В., Кистол М.В., Подвышецкая 0.А., Луценко 0. С., Ковалева О.Р. Новые методы диагностики и терапии гемолитической болезни и гипоксически-ишемического пораження центральной нервной системи у новорожденных // Матеріали наукових розробок «Питання перинатології». - Одеса. -1995, - С. 4-7.

Размещено на Allbest.ru